!"#$%&%'% 贝伐单抗在卵巢癌中的应用进展 张庆松综述 李燕华审校 蚌埠医学院第一附属医院 安徽蚌埠 摘要 卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤 由于其临床症状不典型 易复发等特点 患者的 年生存率较低 且生活质量不甚理想 靶向治疗是继传统方法以外一种有效的新型治疗方法 贝伐单抗是以抑制血管内皮生长因子为作用机制的分子靶向治疗药物的单克隆抗体 本文综述了有关贝伐单抗在卵巢癌中的临床应用及研究进展 主题词 卵巢肿瘤 靶向治疗 贝伐单抗 血管内皮生长因子中图分类号 (( 文献标识码 ) 文章编号 (*&(+&,, -(./ (,(+0 1# )" 0"! " 23)4 5# #67 8! "# $! $%! "" " # 0" $" "" $ - $ ""$ 9- :$ $ - ;# $ - - - " 9 0" " - #9 " " " #- $ -# " - ; 9 " "" " - " # "" #- $" " - #9 " 卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一 居女性妇科肿瘤相关死亡病因的首位 对妇女生命造成严重威胁 仅在美国 每年约有 名妇女被诊断患卵巢癌 并导致约 & 人死亡 是妇科 & 恶性肿瘤中最致命的 因其临床症状不典型 常常首次就诊时已处于中晚期 这对卵巢癌患者的预后产生极大影响 早期诊断 肿瘤细胞减灭术及化疗等综合手段的应用 虽有一定疗效 但对卵巢癌常见的复发转移无显著作用 且大部分复发患者存在化疗药物耐药 后续治疗会更加困难 患者的生活质量及生存率严重下降 因此 目前临床肿瘤工作者需要面对的首要任务 是针对卵巢癌的患者进行新模式的恰当的临床干预 分子靶向治疗是除了手术 放疗和化疗三大传统治疗手段之外 治疗肿瘤的一种全新的生物治疗 通讯作者 李燕华 主任医师 副教授 硕士 蚌埠医学院第一附属医院肿瘤妇科 安徽省蚌埠市长淮路 ( 号 $&" 收稿日期 &,,& & 模式 针对可能致细胞癌变的靶点 通过特异性干扰而参与肿瘤发生 发展的分子功能 从分子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为 从而阻碍肿瘤的生长和播散 贝伐单抗是以抑制血管内皮生长因子为作用机制的分子靶向治疗药物的单克隆抗体 在国外多数国家已被批准用于临床治疗卵巢癌 本文就贝伐单抗在卵巢癌中的研究应用进展进行综述 希望对卵巢癌患者的临床治疗提供更多的帮助 & 贝伐单抗治疗卵巢癌的作用机制 贝伐单抗与血管内皮生长因子 '4 贝伐单抗是一种重组人源化单克隆 7#4& 抗体 以血管内皮生长因子 <'4= 为靶点结合 阻断 '4 的生物活性 抑制新生血管的形成 减少肿瘤的营养 供给 从而抑制肿瘤的生长和转移 于 年 月获得 >) 的批准 是美国第一个获得 >) 批准 上市的抑制肿瘤血管生成的靶向药物
贝伐单抗的药物作用原理 取决于其分子结构属性 它属于重组的人源化抗血管内皮生长因子的单克隆抗体 相对分子质量为 半衰期 包含了 的人源片段 人源抗体的结构区 和 的鼠源结构 可结合 的鼠源单抗的互补决定区 其中人源化的部分延长了半衰期 降低免疫源性 在体外血管生成模型上 与其相应 的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成 贝伐单抗的作用机制是 通过竞争性结合 受体 阻断其与内皮细胞表面受体相结合 使微血管生成减少 抑制病灶发展恶化当前抑制肿瘤血管的生长 并已被证明是有针对性的癌症治疗的最重要途 径之一 亦有研究表明 贝伐单抗等这类抗血管新生的药物还通过影响肿瘤血管正常化 增强肿瘤细胞的氧化作用和药物输送 从而提高了化疗药物的 疗效 卵巢癌中血管内皮生长因子 的表达卵巢癌是一种复杂的异质性疾病 形成原因众说纷纭 而 在卵巢癌中扮演一个重要的角色 有研究表明用!"# 法测量卵巢肿瘤中 表达水平 其中卵巢恶性肿瘤的 水平明显高于其他类型卵巢肿瘤 在随访恶性和交界性肿瘤患者时 发现 水平与肿瘤复发也存在相关性 $%& '' 基于分析 项相关研究的回顾性文献指出血清 在大多数卵巢癌中过度表达 且与其预后相关 高水平表达意味着高复发率和死亡率 是一个独立的预后因素 将可能成为最好的预后标记操作系统 确定生存和死亡的风险 患者可 经贝伐单抗治疗而受益改善 赵娟等收集了 例正常卵巢 例良性 例交界性 例卵巢上皮癌的病例 并通过应用免疫组化 "% 法检测其中 的表达 结果显示卵巢上皮癌中的 蛋白表达率最高 达 差异有统计学意义 %('' 试验中还监测出卵巢上皮癌组中 的表达与卵巢癌的临床分期有关 差异有统计学意义 %('' 但与病理类型和组织分化程度差异无统计学意义 %)'' 与卵巢恶性肿瘤的血管生成 肿瘤进展密切相关 且在卵巢恶性肿瘤的发生 发展中起重要作用 正是这带来了抗血管生成靶向疗法 基于这些特点 贝伐单抗治疗卵巢癌可能比 其他癌症类型更有效 贝伐单抗治疗卵巢癌的临床应用 关于贝伐单抗的临床试验目前在世界范围内已有 期临床试验结果显示贝伐单抗作为晚期及复发性卵巢癌的治疗是有效的 其中有 个随机 期试验是评估贝伐单抗结合标准化疗 *+ 紫杉醇, 卡铂 治疗晚期卵巢癌 另 个 期临床试验是评估贝伐单抗结合标准化疗 *+ 治疗铂类药物敏感和铂类耐药的复发性卵巢癌 所有这些试验报告显示贝伐单抗显著改善无进展生存期 此外还能够有效地改善复发性卵巢癌患者的腹部症状 -' 试验是随机 双盲 安慰剂对照的 期临床试验 意在探讨贝伐单抗结合标准化疗方案 *% 紫杉醇, 卡铂 的疗效 此试验对象为 例 手术后仍不能完全切除病灶的 期!- 分期 卵巢癌患者 试验分成三个组 *% 方案 每 周为 个疗程 共 个疗程 后使用安慰剂维持治疗.& *% 方案, 贝伐单抗 每 周为 个疗程 共 个疗程 后使用安慰剂维持治疗.& *% 方案, 贝伐单抗同上方法治疗 个疗程后 继续贝伐单抗维持治疗 个疗程.& 试验结果显示 第 组的中位无进展生存期 /0100 0234%" 为 ' 个月和第 组中位 %" 为 个月 差异无统计学意义 56''%&' 但第 组中位 %" 为 个月 时间明显长于第 组 且有统计学差异 56'%(''' 如果仅以耐药和有症状复发为进展标志 第 组的中位 %" 值为 ' 个月和第 组中位 %" 为 ' 个月 差异有统计学意义 56'%(''' 但第 组的总生存期 10344 0234-" 为 个月 第 组 -" 为 个月 差异不显著 56'%&' 第 组 -" 为 个月与第 组也无统计学差异 该试验认为 标准化疗方案, 贝伐单抗长期维持治疗 可延长无进展生存期 提高中晚期卵巢癌疗效 '!+-7 试验是另一项 期临床试验 研究对象为 例 期已手术治疗后的卵巢癌患者 随机分配至两组 *% 方案 每 周为 个疗程 共 个疗程.&*% 方案, 贝伐单抗 每 周为
!"#$%&%'% 个疗程 共 个疗程 后继续贝伐单抗维持治疗 个疗程 此试验没有使用安慰剂 贝伐单抗的剂量为 #()# 也不是 *!*+&, 试验中的 &#()# 结果显示 第一组的中位 -./ 为 0 个月和第二组的中位 -./ 为 1+ 个月 有显著差异 +,&-+++& 且对于 期减瘤术不满意的卵巢癌患者差异更明显 该试验可说明贝伐单抗可延长卵巢癌患者无进展生存期 且在晚期减瘤不满意的高危卵巢癌患者中效果更明显 &&!2/ 试验是以, 例铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者为研究对象的 期临床试验 患者被随机分配到两组 第 组采用吉西他滨 3 卡铂治疗 个疗程后加安慰剂维持 直至出现病情进展或明显毒性 第 组采用吉西他滨 3 卡铂治疗 个疗程后加贝伐单抗维持 直至出现病情进展或明显毒性 试验显示 第 组的中位 -./ 是, 个月 第 组中位 -./ 是 & 个月 两者有显著差异 4+, -5+++6 第 组的无进展生存期明显延长 而且第 组的客观缓解率 78"9: ; 9! 为 第 组的! 为, 两者有显著差异 4-5+++ 但是第 组的!/00 个月 与第 组的!/ 00 个月 在此试验中仍无显著差异 4 +1+-+0 该试验认为化疗联合贝伐单抗治疗复发性卵巢癌 有效缓解病情并延长无进展生存期 22 是以 0 例铂类耐药的复发性卵巢癌患者为研究对象的另一项 期试验 这些患者在接受了至少 个疗程的以铂类药物为基础的化疗后 末次化疗 个月内出现病情进展 患者被随机分配到单药化疗组和化疗 3 贝伐单抗联合治疗组 单药化疗又分为 0 种药物 脂质体阿霉素 4 例 拓扑替康 4+ 例 和紫杉醇每周用药 4 例 试验显示 单药组的中位 -./ 是 0 个月与联合治疗组的 个月有显著差异 +,-5+++ 且三种单药化疗在联合贝伐单抗治疗的情况下中位 -./ 均有明显延长 单药组的! 为 较联合治疗组! 为 0+1 也有显著差异 4-5+++ 但单药组的!/ 为 00 个月和联合治疗组的 个月 无显著差异 4+,-+ 该试验推断贝伐单抗联合化疗是治疗铂耐药复发性卵巢癌的有效方案 国内也有学者做临床试验探索贝伐单抗联合脂质体多柔比星和卡铂治疗复发性卵巢上皮性癌的临 0 床效果和安全性 将收集的 + 例复发性卵巢癌患者病例 随机分成研究组, 例 和对照组 例 其中给予研究组的治疗是化疗 方案 脂质体多柔比星和卡铂 联合贝伐单抗靶向治疗 予对照组的治疗是与研究组一致的化疗方案 结果显示研究组中位 -./ 为 1 个月 对照组中位 -./ 为 个月 研究组疾病无进展生存时间及有效率均高于对照组 有显著性差异 所以该试验认为贝伐单抗联合化疗 脂质体多柔比星和卡铂 针对复发性卵巢上皮性癌有较好的疗效 贝伐单抗改善卵巢癌的腹部症状复发性卵巢癌患者常出现腹部症状 包括腹水 腹痛 腹胀 便秘等 严重影响生活质量 通过研究血管内皮生长因子 4'*. 在卵巢癌中的表达 高水平的 '*. 不仅会增加腹水的风险 也与不良预后密 切相关 有研究者利用此点 联合贝伐单抗治疗 卵巢癌的恶性腹水 等使用静脉滴注贝伐珠单抗 治疗 例卵巢癌伴有大量腹水的患者 每 0 周 个疗程, 个疗程后腹水明显减少 腹部症 状得到改善 提高了患者生活质量 9 等将贝伐单抗腹腔注射入腹水患者体内 腹水也同样减少 可见贝伐单抗治疗腹水的有效性 在 22 试验中还发现 化疗联合贝伐单抗治疗的研究组患, 者中 的腹部症状得到明显改善 基于此试验结果 贝伐单抗不仅显著延长铂耐药患者的中位无进展生存时间和客观缓解率 还改善腹部症状 提高生命质量.2 批准贝伐单抗可用于联合治疗铂耐药的复发性卵巢癌患者 这是第一个获.2 认证用于治疗卵巢癌的靶向药物 0 贝伐单抗治疗卵巢癌的不良反应 贝伐单抗治疗卵巢癌的不良事件与治疗其他恶性肿瘤的报道数据是一致的 大多数毒性与贝伐单抗的抑制血管内皮生长因子这一作用机制有关 主要包括高血压 蛋白尿 出血症状 延迟伤口愈合和 &1 胃肠道穿孔等 根据所纳入的 项研究中的 &, 例患者病例 进行 9 分析结果显示 联合贝伐单抗治疗组的高血压!001,-5& 蛋白尿!11&&0-0 出血 0&
症状!"#$ 及伤口愈合并发症 % $$$$!$& 等不良反应发生率较高 差异有显著意义 两组肠穿孔 肠脓肿及瘘 充血性心力衰竭 中性粒细胞减少 动脉和静脉血栓形成及可逆性后部白质脑病综合征 %!'& 不良反应的发生率无统计学差异 高血压 在采用贝伐单抗治疗的患者中 高血压的发病率有所升高 是所有不良反应中最为常见的 据所公布的临床试验证实 高血压的发病率随着药 $ 物使用剂量增加而增加 可能具有剂量依赖性 但是通常情况下 针对患者的个人具体情况 通过口服治疗高血压的药物 例如利尿剂 血管紧张素转化酶抑制剂 钙离子通道阻滞剂等 就可以对高血压充分控制 临床上在使用贝伐单抗治疗的过程中注意监测血压并对症处理 可有效避免因这一不良反应影响药物的正常治疗 蛋白尿 临床试验结果显示在化疗联合贝伐单抗靶向治疗的患者中 蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者 蛋白尿的严重性从临床上无症状 一过性 微量蛋白尿到肾病综合征 但在试验中发生的蛋白尿多数与肾脏损伤无关 具有高血压病史的 患者发生蛋白尿的风险可能加大 在多数临床试验中当蛋白尿水平大于 时需推迟贝伐单抗的使用 蛋白尿恢复至小于 再开始治疗 出血症状 在临床试验中 观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血 所以有中枢系统转移者 先天性出血素质或获得性凝血病的患者治疗之前需慎重考虑 其次还有黏膜与皮肤表面出血 其中最常见是鼻出血 持续少于 分钟 不需要医疗干预即可缓 解 也不需要调整治疗方案 延迟伤口愈合 贝伐单抗对伤口愈合有不良影响 因为贝伐单抗主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解方式来分解代谢 并不是主要通过肾脏 肝脏清除 所以具有较长的终末半衰期 创伤或重大手术后至少 天之内不应该开始贝伐单抗治疗 若在治疗过程中发生伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐单 抗治疗直到伤口完全愈合 胃肠道穿孔 $ 试验中第 组胃肠道穿孔发生率为 $ 第 组为 第 组为 在 试验中 单化疗组发生率为 结合贝伐单抗组为 $ $ 但是 () 试验中没有胃 肠道事件 在 )*(') 试验中 只有化疗 + 贝伐单抗联合治疗组是 的低发病率 所以 化疗结合贝伐单抗确实会增加胃肠道穿孔的发生率 期临床试验 ),- 的研究数据表明 在使用贝伐单抗前 预处理 化疗 个或以上疗程 会增加患者发生 胃肠道穿孔事件的风险 有研究发现 () 试验中排除了伴有肠梗阻等高风险的患者 所以在用药之前做好患者并发疾病的筛查工作 减少预治疗 可能将减少胃肠道穿孔的风险 贝伐单抗治疗卵巢癌的生物标志物 贝伐单抗作为分子靶向药物 是通过针对特定分子发挥它们的疗效 因此 肿瘤细胞表达的目标分子可以预测治疗的效果 贝伐单抗通过抑制,(- 通路而起到抑制血管生成的作用 所以,(- 家族及其受体的表达与贝伐单抗疗效可能有关,(- 有 个等型,(-),(-.,(-,(-/,(-( 及胎盘生长因子!0- 分子量不等 每个等型特异性地与三个 血管内皮生长因子受体,(-$,(- 和,(-& 特定组合的相 结合 杜丰等在综述中通过总结学者对 ),-$# 研究回顾性分析和对 1) 研究检测,(- 家族及其受体表达情况的分析 描述到,(-,(-/,(- 水平低表达的患者使用贝伐单抗治疗后生存期更有延长趋势 而,(-) 的表达水平与贝 $ 伐单抗治疗疗效无关 012345647 等通过免疫组化分析了,(- 和,(- 水平在人类卵巢肿瘤组织中的表达 检测出,(- 在癌症发展的早期阶段处于相对最高的水平,(- 在晚期癌症阶段和 2358952 肿瘤中处于相对最高的水平 低表达,(- 患者比高表达患者的无进展生存期 %!-& 显著延长 %!##$&,(- 在卵巢癌的早期阶段的高表达可能表明血管生成在这些阶段的重要性,(- 的高表达反映了卵巢癌扩散的侵略性 具有识别高危患者不良预后的预测价值 神经菌毛素 %52:;4048$2;$!$;8$& 是一种在内皮细胞表达的细胞表面蛋白 主要功能是与,(- 形成共同受体 增强其与,(-) 的结合能力 从而促进肿瘤血管生成 所以 52:;4048$ 的低表达意味着,(-) 与,(- 的结合力下 $
!"#$%&%'% ) 降 抗血管生成治疗效果可能更好 "( 等通过对随机 期临床试验有效性的评估结果结合生物标志物分析 发现 *& 是预测生物标志物的潜在候选者 目前关于预测贝伐单抗疗效生物标志物的研究正在进行中 尚无明确的预测因子 有些因子可能与疗效及预后有关联 但未必可以预测疗效 仍需要大量前瞻性研究进一步论证它们的意义 + 结语 贝伐单抗是第一个针对妇科癌症的分子靶向剂 由于卵巢癌特定的肿瘤特征 贝伐单抗可能比其他类型癌症更有效 基于上述 个临床试验 在原发性和复发的卵巢癌症中 贝伐单抗被认为是一个延, 长卵巢癌疾病控制期非常有前途的药物 虽然 -' 会随之带来许多不良反应 但可以通过充分管理药物的使用方法 谨慎预防并及时处理 可避免发生胃肠道穿孔等严重不良事件 此外还有一个非常重要的临床发现 贝伐单抗可改善各种难治性复发性卵巢癌患者的腹部症状 有效地提高患者的生命质量 尽管贝伐单抗治疗卵巢癌是有效的 但鉴于较高的医疗成本 推广范围及受益的患者有限 因此 找到预测贝伐单抗有效性的生物标志物 挑选最适宜的患者 将在贝伐单抗应用于卵巢癌的未来之路上起重要作用 参考文献.&/ 0-$ 1( ( "" (( ("./ 0 " &&&))./ 2 3"4 5 '21(#(6 (*$" (( "(7($./ ( 87 "9: +;)+)&.,/ # 58( '5-1( ' " *" ($ "( '1'21: ( #$./ " ( ( 87&)),&,:,,,./ # 8# (" 3( 2<* $ *<6" "( &* # "( ( (" *(( ( 7 ""./ ( $" " &))++.+/ 8 =( ( 7 "( ## ""*( (##" (*$./ "" 9 >4 >:+,;9+;:+./ 3=( 5" 81" ' ' " 6( #( "( 7 7 "$ ( 6 "( ( #"$./ " 8 &)))+9:,).;/ -6 21" " 8*"" # (" # "" 7 " 6( #( "( 6 (( ( 7 ""./ 8! (( $"&&+;+./?? ( 2<* 6 "" #"" '21+, 6 - *( *( 7 (./ 3 6" &+,;9:& &,. 赵娟 陈隈陟 马唯 等 '21+, 及 - 蛋白在卵巢上皮性肿瘤中的表达及临床意义./ 河北医药 &+,;9:&&,/.)/ -# 80-6$ 1-4 0( $"#"!"#$ * "*( 7"= ( * $ ((( 7 ""./ 2# 6&&,+9:;,,.&/ @( 0 ( (!; 7 (# ( 0 *, ( 7"= 7 ""./ 2# 6&&,+9:).&&/ 0#A -4 ' -0(!20 6=666*""(6 * ( "(*$ ( (( 7"= *(( ( *( (7 "( *( 7* $ *( * ( ""./!" &,9&;:,)+.&/ A6 23*( 1 -( -7"= "6 ( "(*$ *( (( " ( 7 ""( 0B820 * 6=6 * (./!",9,:,,.,/ > CC -7"= "6 ( *#$(6 * 6<" 6 "*( ((( "( *( 7 ""./ " 6" "("9,:++;. 顾扬 贾青青 贝伐单抗联合脂质体多柔比星和卡铂治疗复发性卵巢上皮性癌的临床研究./ 实用临床医药杂志 9,:++;/./ -$ 0@8 3 ( ' " 6( #( "((* 6" ( 6( "( 6 " 6(" 7 " 6# 7 "" 6./ " 8,) 9+: +;+;.+/ =4"= 5= "=4 @( " #"" '218 6 '218, <* 7 "" *((./ (,,
!"# $%&$# '$ # ( ) $ * $ +*$$ $ *$ $ % $# &,&$&+ (& & ' -+./0 1 2 3 $ 456% -74#&,8+ $ 9 $&*& $ ( ),& $# * $, :$ $ &,&$&+ (& & ' -+. 00;/ $8& 3 *&$ & & $!$ $& *&$ $ &$,& $# * *# 5 795 $& ($ : ( )$ : $#&*+,& *$ & $$ (& &' ' 4. 0;0< < =!* 4>&? >( ) $ % $# #$#&*+ *$ $ ( (& &'. &:$ #&0200 0 4# @AB#: == "$ 5(& ($ & 8 $ % $# ( ),& (& & +$$ &( %'!&:&.$$& -+:+0 ;20 陈小芸 张栋栋 范维 等 贝伐单抗治疗卵巢癌疗效及不良反应的系统评价 ' 现代妇产科进展 0;20 58& $ - & 5$ >( ),& $# $&$$, &&&$ (& & &$&*$ ( #&$ $+' -+. 0 ;2< 7 74 C)) : : *$ $ % $# $$$ &$ & ( )' >& ' & 002;<<< & D= 00 *# $&, * $6 (& 2 < 0 * $6E( ),& $$$ &$ & ' 4 >&$ 4&00; **$ 5#&#& 74&$%& :#$ $ & : % # : * $ $$$ &$ &*$ $ $&$ % $# ( )' ' &:. 00<;20 4 $& 5$ 5! $!# $+, ( ) *$ $ % $# *$ & $$ (& & & *& $ & & ' ' 4. 002;0 A# 3A 5? %& D $ 4& $ **&, ( ) $# $&$$, (& &' =&: = =( #&0< = A # 4# ": '" &# *&:&, $# *& $ (,$&, ( ) ' 4# '&, 4.:+0<;<0 杜丰 依荷芭丽 迟 王金万 贝伐单抗疗效预测因素的研究进展 ' 中国肿瘤临床 0<;<0! 4#$#&+ A7 : "4$ >8 : &*,$ # $ (,,$ % $# $ C- $ # $ $& :&%$#' 4& 4002;2 7&#$ =7) 3' 3 $ &8&, & *,& $# $ : : :$ ( )' ' 4.0;<<0 A 4# 37 >( ) $# $&$$, (& & $+,&,& *# & ) $& $& ' 5&# -+.$$0 ; 启 事 每期杂志出版后 本刊都将给作者 通讯作者通过邮局 以印刷品挂号形式寄赠当期杂志 册 如未能及时收到杂志 请登录 #$$*%%%# :+ 再点击 查找 0 年第 @ 期 肿瘤学杂 志 杂志作者邮寄名单 按 挂刷号 可在当地邮局查询