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钜熹足夏
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1 疾病名复发性卵巢恶性肿瘤英文名 palindromia malignant tumor of ovaries 缩写别名复发性卵巢恶性瘤 ICD 号 C56 概述卵巢癌的发病率位居妇科肿瘤第三, 但其死亡率却居第一由于卵巢上皮性癌诊断时已为晚期, 予以规范性治疗即行理想的肿瘤细胞减灭术并辅以铂类或紫杉醇的联合化疗, 使部分卵巢癌患者的预后有了极大的改善流行病学卵巢癌总的治疗有效率为 70%~80% 然而经病理学证实完全有效者, 复发率仍为 40%~60% 病因复发性卵巢恶性肿瘤的复发病因与遗传内外环境治疗方式等相关影响卵巢癌复发的危险因素 : 1. 临床分期早期癌五年生存率明显高于中晚期癌, 中晚期患者 1~2 年内大部分复发 2. 病理类型浆液性癌透明细胞癌较黏液性癌更易复发 3. 细胞分级细胞分级 Ⅱ~Ⅲ 级易复发, 这可能与肿瘤细胞的分化程度决定细胞分裂速度转移能力等有关 4. 残留病灶大小缩瘤术后残留病灶超过 2cm 直径易复发, 且直接影响化疗的敏感性 5. 术后化疗方案选择以非铂类为基础的化疗者复发明显高于铂类化疗者 6. 身体一般状况较差年龄偏大或有其他合并症者 7. 化疗耐药近年来许多研究发现, 卵巢组织中某些基因或抑癌基因的改变与复发有关, 如 p53 基因突变多药耐药基因蛋白 P-gp 的表达及 C-erbB-2 研究表明, 它的高水平表达预示着更早更多的复发发病机制

2 卵巢恶性肿瘤的复发机制目前尚不明了, 复发率仍较高卵巢癌的复发是所有妇科肿瘤专家面临的严峻挑战临床表现 1. 复发的部位绝大多数是在腹盆腔及阴道残端, 少数转移到肝肺脑骨等 2. 自觉症状消瘦食欲减少腹胀腹痛排便异常等消化道症状, 部分患者阴道出血 3. 腹膨胀, 肠胀气, 可扪及肿块, 或有胸腹腔积液, 个别患者因肠道受侵, 以便血就诊, 盆腔检查最为重要尤其是肛诊不能忽视, 要仔细认真地检查盆腔情况, 有增厚结节或肿块要详细描述, 特别是缩瘤术病灶残存部位的重点检查 4. 复发卵巢癌的分型卵巢癌复发人群的定义 : 为了临床研究设计的方便, 以及客观评价不同单位的治疗疗效, 建议将复发卵巢癌患者进行分类 (1) 复发性卵巢癌 ( 可能对铂类敏感 ): 初次采用以铂类为基础的化疗并已获得经临床证实的缓解, 停药超过 6 个月才出现复发病灶, 认为属于化疗敏感型患者 (2) 耐药性卵巢癌 : 初次化疗有效, 但在完成化疗后, 相对较短的时间即 6 个月之内出现复发, 应考虑为铂类耐药 (3) 持续性卵巢癌 : 是指已经完成初次化疗并且明显缓解, 但存在残余病灶的患者, 譬如,CA125 升高二探病理检查有镜下病灶 CT 检查异常体格检查有阳性体征的病人 (4) 难治性卵巢癌 : 初次治疗达不到部分缓解, 包括治疗中疾病稳定甚至不断进展的患者, 约占 20% 这类病人对二线治疗的缓解率可能是最低的在众多研究和临床实践中, 常常把耐药性持续性难治性病人归为一组, 与铂类敏感的患者分开并发症多数并发肠梗阻及在腹腔盆腔脏器表面广泛种植浸润实验室检查 1. 肿瘤标志物检查 CA125 是卵巢上皮性肿瘤比较敏感的肿瘤标记物, 特别强调动态观察有助于判断, 复发初期 CA125 升高不太显著, 有的有些波动

3 2. 影像学检查超声检查的价值不是很高, 其准确性仅为 60% 左右,CT MRI 检查可以明确病灶位置脏器受累情况及推测手术的可行性正电子发射断层显像技术 (PET) 提示盆腹腔内异常高代谢病灶, 经病理证实全部为卵巢癌复发, 其阳性预测值为 100%, 而同期 CA125 的阳性预测值为 88.9%, 盆腹腔 B 超和 CT 检查阳性预测值分别为 11.1% 和 14.3% 因此 PET 作为一种无创伤检查手段, 成像清晰定位准确, 敏感性特异性高, 可能成为早期诊断和定位卵巢上皮性癌复发的重要方法, 为再次治疗提供可靠的依据其他辅助检查腹腔镜检查组织病理学检查诊断对卵巢癌复发的诊断应该做到定性定位和分型, 以根据不同的情况进行个体化治疗可根据临床表现症状及以上检查予以诊断鉴别诊断注意与其他病因所致的消化道泌尿道及妇科症状相鉴别治疗对卵巢癌复发的诊断应该做到定性定位和分型, 根据不同的情况进行个体化治疗为了正确合理地治疗复发卵巢癌及客观评价不同单位的治疗疗效, 将复发卵巢癌患者进行如下分类 :1 化疗敏感型卵巢癌 ;2 耐药性卵巢癌 ;3 持续性卵巢癌 ;4 难治性卵巢癌在制定二线治疗方案时, 常把耐药性顽固性和难治性卵巢癌考虑为一组, 而对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑手术对复发性卵巢上皮癌的治疗价值尚未确定, 应掌握好手术的指征和时机可用于卵巢癌二线化疗的药物有了很大的发展, 但是分析目前的资料, 总的有效率也就徘徊于 10%~20%, 疗效有限而且维持时间短因此, 对卵巢癌复发治疗总的原则是姑息而不是为了治愈, 生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素随着手术技术的提高和新的有效化疗药物的问世, 卵巢癌的近期疗效有了较大改善, 只要患者接受了满意的肿瘤细胞减灭术和正规的以铂类药物和紫杉醇为基础的化疗,80% 上的患者都有可能产生有效反应然而, 绝大多数晚期卵巢癌患者容易复发, 并可能发展为耐药, 对复发性卵巢癌的处理是临床上较为棘手的问题如何正确处理复发性卵巢上皮癌, 是当前妇科肿瘤临床最为常见

4 和急需解决的问题但在治疗方法处理策略等方面还存在着一些分歧, 至今国内外尚无统一意见 1. 治疗目的总的原则是姑息而不是为了治愈尽管二次治疗铂类敏感的患者, 可能观察到无疾病进展期与总的生存时间延长, 耐药性卵巢癌患者对某些二线药物也能够产生暂时有意义的主观或客观缓解 ; 但是, 再次治疗并不具有真正的治愈价值生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素 2. 治疗方案的选择和制定应根据患者既往治疗的反应性完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的人选标准等因素, 制定个体化治疗方案首先必须了解初次手术情况有无先期化疗术后化疗包括方案途径疗效与不良反应等, 其中以停药与复发之间的时间间隔最为重要间隔越长, 再次治疗出现缓解的机会越大时间间隔有助于制定二线的治疗方案, 其时间长短可能就起到判定化疗敏感与否的替代性肿瘤标志物的作用, 不容忽视可以这样认为, 有比较好的二线化疗方案的选择余地, 才考虑能否再次手术相当一部分晚期复发病例化疗敏感, 停药超过 6 个月尤其是 2 年以上才复发的患者, 半数以上对化疗有反应尽管在以铂类为基础的化疗中, 观察到药物耐药与敏感两者之间的差异, 但是一般而言这些结果可外推到其他疗法对大多数药物而言, 耐药模式与药物作用的机制是有差别的, 而且联合化疗的耐药并不意味着对方案中所有的药物均耐药因此, 相当比例的铂类耐药病人, 有可能对单独使用紫杉醇或已证实对卵巢癌二线治疗有一定作用的药物起反应 3. 根据复发的类型制定治疗策略 (1) 化疗敏感型卵巢癌 : 对铂类及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性一般认为, 停铂类化疗的时间越长, 再治疗缓解的可能性越大 ; 初次治疗后无病生存超过 2 年, 重新治疗缓解的可能性最大可选择与一线化疗相似的方案, 包括顺铂卡铂紫杉醇等 ; 也可选择目前明确有效的二线化疗药物 ; 单药或多药联合应用但是, 尚无前瞻随机临床试验表明, 对生存率与生存质量而言, 联合化疗优于单药的序贯疗法也有学者认为, 过早使用铂类再次治疗, 有导致血液与非血液系统毒性累积之虞, 限制其他二线药物的应用此外, 重新治疗之初这类患者一般能够耐受多疗程的治疗, 较有可能对特定的方案产生疗效, 因而可参与临床二期试验, 用于评估新的化疗措施铂类敏感的患者,

5 单独采用铂类化疗抑或先二次手术后实施辅助的铂类化疗, 其中位生存时间似乎无明显差异, 但是, 这种一致性需要前瞻性随机试验研究加以证实 (2) 持续性卵巢癌 : 晚期卵巢上皮癌不理想的肿瘤细胞减灭术后残余灶较大, 治疗缓解的可能性也大, 可认为是对化疗有潜在性反应的持续性卵巢癌 ; 治疗的重点在于最大限度地延长无进展的时间间隔, 可以继续使用已经产生疗效的药物, 包括增加几个疗程的铂类单用紫杉醇紫杉醇联合用药或者选择已经证实为卵巢癌二线治疗中显效的药物, 理想的疗程数尚未明了, 能否改善长期的临床疗效也不清楚理想的肿瘤细胞减灭术后残余灶较小, 经系统化疗依然存在小病灶或者镜下病变, 药物耐药的可能性大, 重点应该在于发掘无交叉耐药性的治疗方案 ; 可以考虑增加药物剂量强度, 譬如, 腹腔化疗与骨髓或者自身干细胞移植支持的大剂量静脉化疗, 最大限度地延长缓解和无进展的时间间隔 (3) 耐药性 / 难治性卵巢癌 : 治疗相当棘手, 预后很差有限的资料提示, 再次手术不能改善其生存率总的原则是, 应该接受可以耐受的单药治疗 ; 或者鼓励参与临床试验, 以期发掘并评价新的有效抗癌药物以及生物治疗方法 ; 姑息放疗或支持疗法, 尤其是对活动状态差的患者铂类治疗中, 疾病有进展或停药后较短的时间内复发, 可考虑用紫杉醇等非铂类药物复发性卵巢癌采用以铂类为基础的药物重新治疗也往往最终耐药, 而且由于血液与非血液系统毒性累积以及每况愈下的一般状况, 导致治疗更加困难但是, 对某些病例延长无铂类使用的时间, 获得性耐药有可能部分逆转, 为最终使用铂类治疗创造机会在未出现剂量限制的毒性或临床证实的疾病进展之前, 权衡患者总的生命质量和活动状态之后, 继续原来方案的治疗也许是合理的应该强调的是, 选择作用机制不同和副作用较小的药物, 在 2~3 个疗程以后评价其缓解率在可以接受的毒性反应层面上获得疾病稳定不变的疗效, 应认为已经达到较为满意的临床目的了 4. 复发性卵巢癌的手术治疗手术对复发性卵巢癌的治疗价值尚未确定, 手术的指征和时机还存在一些争论复发性卵巢癌的手术治疗主要用于三个方面 :1 解除肠梗阻 ;2>12 个月复发灶的减灭 ;3 切除孤立的复发灶对晚期复发卵巢癌, 是先手术还是先化疗仍有争议

6 肿瘤细胞减灭术主要包括以下几种情况 :1 间歇性肿瘤细胞减灭术, 是指在首次肿瘤细胞减灭术后, 腹腔内仍存有大块的肿瘤, 经 1~2 疗程化疗后, 再次进行肿瘤大块切除 2 临床上复发迹象不明显, 但在二探中发现有可以切除的病灶 3 在首次肿瘤细胞减灭术和完成化疗后, 临床出现明显的复发 4 在首次肿瘤细胞减灭术后一线化疗期间肿瘤进展 1 2 情况的患者是进行再次肿瘤细胞减灭术的合适对象, 而对 4 情况的患者再次肿瘤细胞减灭术没有任何意义应该注意的是, 在手术中若发现下列情况, 不应该再继续再次肿瘤细胞减灭术 :1 肝实质内多发大块转移灶 ;2 肝门部位的大块病灶 ;3 腹主动脉旁大淋巴结紧包肾静脉 ;4 小肠系膜根部和周围的多发转移, 使整个小肠挛缩成麻花状 ;5 大块的横膈转移灶 (>5cm) 在上述情况下进行再次肿瘤细胞减灭术的并发症很多, 对患者没有任何好处下列情况是进行再次肿瘤细胞减灭术的合理选择 :1 完成一线化疗后,> 12 个月以上的复发 ;2 残余瘤或复发灶有完整切除的可能 ;3 对先前的化疗有很好的反应 ;4 很好的生活状态评分 ;5 患者年龄较轻, 在上述情况下进行再次肿瘤细胞减灭术的并发症少, 可达到预期的治疗目的, 对患者有益 5. 放疗部分患者的复发病灶位于盆腔或阴道残端, 可考虑进行盆腔外照射和腔内照射, 但腺癌对放射线的敏感性较差, 仅能达到姑息的效果 6. 复发卵巢癌的二线化疗药物对顺铂敏感的复发性卵巢癌给予以顺铂为基础的补救治疗方案作为二线治疗, 取得了成功经验 Thigpen(1999) 报道在 72 例复发性卵巢癌患者的前瞻性研究中, 分别给予顺铂或卡铂, 总有效率为 43%( 缓解期限 5~12 个月的有效率为 27%, 缓解期超过 24 个月者有效率达 59%), 说明疗效与无病缓解期的长短呈正相关常用的补救方案为顺铂联合表柔比星 ( 表阿霉素 ) 或依托泊苷 (VP-16), 有效率可达 60%, 卡铂联合环磷酰胺 (CTX) 的客观有效率为 32%~46% 对耐铂类复发癌推荐的药物很多, 紫杉醇 ( 泰素 ) 自 20 世纪 80 年代末成为铂类耐药患者的二线治疗药物, 其单药治疗的有效率为 24%~33%, 因其独特的抗癌机制现已将紫杉醇 ( 泰素 ) 联合卡铂 ( 铂尔定 ) 作为一线治疗的金标准方案, 使晚期卵巢癌患者降低了近 30% 的复发和死亡危险性其他可推荐的药物如下 :

7 (1) 拓扑替康 ( 和美新 ): 是继铂类和紫杉醇之后, 研究最为广泛的治疗复发卵巢癌的药物一项随机的三期临床试验表明, 接受过以铂类为基础的一线化疗的患者拓扑替康 ( 和美新 ) 的缓解率为 20.5%, 紫杉醇为 14% 另一项非随机的二期研究认为, 铂类和紫杉醇治疗失败后, 采用拓扑替康 ( 和美新 ) 其主观缓解率为 13.7%, 而在铂类敏感的复发性卵巢癌中为 19% 标准的 5 天疗法在既往治疗过的患者中骨髓抑制相当严重,80% 出现 Ⅳ 度中性粒细胞减少,25% 出现 Ⅳ 度血小板减少血液系统毒性常在第 1 个疗程出现, 减少用药剂量以及使用细胞生长因子可以缓解, 尚无证据表明毒性为累积性的口服制剂也在研究当中, 初步显示有较好的生物学利用度和相似的抗肿瘤效应 (2) 阿霉素脂质体 : 将多柔比星 ( 阿霉素 ) 包裹在聚乙二醇脂质体中, 其药效动力学发生显著改变, 表现为循环时间延长分布容积减少理论上, 脂质体可以通过肿瘤中常常见到的异常渗透血管外渗现象, 向肿瘤局部输送高剂量的多柔比星 ( 阿霉素 ) 患者可能出现与剂量有关的手足综合征, 特点是痛性红肿掉皮间断性水疱延长治疗的时间间隔至 4 周和 ( 或 ) 减少剂量加以处理与游离的多柔比星 ( 阿霉素 ) 相比, 心肌病变的风险降低 (3) 口服依托泊苷 ( 足叶乙甙 ): 口服低剂量依托泊苷 ( 足叶乙甙 )21 天, 可获得 25% 的客观缓解率主要毒性为骨髓抑制, 可以相当严重, 患者应每周监测血象 ; 胃肠道反应包括恶心和黏膜炎有继发性骨髓发育不良和急性白血病的风险, 这种情况与剂量累积和治疗的持续时间有关但是, 在复发性卵巢癌的姑息治疗中, 其意义可能不大口服依托泊苷 ( 足叶乙甙 ) 具有明显的使用方便的优点, 仅仅需在开始每疗程的治疗之前, 进行临床评估 (4) 六甲蜜胺 ( 六甲嘧胺 ): 在严格界定的难治性或耐药性卵巢癌中, 缓解率为 10% 口服方便, 但恶心呕吐的发生率高每月需服药 14 天, 患者往往难以坚持, 止吐药可以减少胃肠道毒性 (5) 吉西他滨 : 缓解率为 15%~20% 连续用药 3 周,800~ 1100mg/(m 周 ), 点滴 30min, 休息 1 周主要的副作用为粒细胞减少症血小板减少症疲乏肌肉酸痛皮疹和发热目前, 单药疗法或者与顺铂的联合化疗是复发性卵巢癌的适宜选择 (6) 异磷酰胺 : 在复发性卵巢癌中客观缓解率为 10%~20%, 可出现严重的毒性, 包括中性粒细胞减少症肾功能不全出血性膀胱炎以及可逆性中枢神

8 经系统功能障碍老年患者毒性反应的风险增加另外, 需要多日给药或 24h 静脉点滴, 不是很方便 (7) 长春瑞滨 : 对难治性或耐药性卵巢癌, 客观缓解率为 15%~30% 用药方案为 25~30mg/(m 周 ) 和 20mg/(m d), 连用 3 天, 每 3 周重复 1 次主要毒性为中性粒细胞减少症, 可加重已由铂类 / 紫杉醇引起的外周神经病变 (8) 紫杉醇 : 紫杉醇与铂类的获得性耐药机制是不同的, 即使紫杉醇也包括在一线治疗方案中, 并不是所有铂类耐药的病例均对紫杉醇耐药三期随机临床试验显示, 剂量为 175mg/m 点滴 3h 的用药方法, 可以很好地用于复发性卵巢癌的治疗还有资料表明, 每周使用 1 次低剂量的紫杉醇 (60~80mg/m, 点滴 1h), 对治疗紫杉醇耐药性卵巢癌有较好的反应非累积性血液系统毒性和非血液系统毒性均较少见, 包括脱发周疗方法使用方便, 毒性小, 目前很受青睐 (9) 多西紫杉醇 ( 泰索帝 ): 客观的缓解率为 20%~35%, 单药剂量为 100mg/m, 每 3 周给药 1 次主要毒性反应为中性粒细胞减少症与伴有液体潴留的毛细血管渗漏综合征, 与剂量累积及疗程数有关初步的资料提示, 某些紫杉醇耐药的患者有可能对多西紫杉醇 ( 泰索帝 ) 有反应 (10) 他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ): 对铂类耐药的卵巢癌中, 他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 有一定作用, 客观缓解率为 15% 优点是毒性小, 易接受单纯 CA125 升高而无其他复发征象者, 使用他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 可以让医生很好地去评价疾病进展的趋势 ; 等待有较为明确的复发迹象时再重新开始抗癌治疗此外, 二线治疗失败或一般状态不允许使用抗癌药物者, 他莫昔芬 ( 三苯氧胺 ) 可以作为一种灵活的治疗策略应该指出的是, 随着种类繁多花样翻新的卵巢癌二线化疗药物的不断问世, 似乎使人们觉得二线治疗的选择有了很大空间但是, 分析目前资料, 总的有效率也就徘徊于 10%~20%, 疗效有限而且维持时间短所以, 综合相关的因素选择某二线方案化疗, 两个疗程后就应该认真评价疗效, 如果连续两次治疗失败, 就不必再盲目尝试, 应考虑支持疗法不主张在临床试验之外采用超大剂量化疗治疗复发卵巢癌, 也无证据表明有效的二线化疗药物经过腹腔给药优于静脉途径

9 7. 什么时候开始治疗复发性卵巢癌何时治疗较为恰当, 尚未定论有学者指出, 单凭 CA125 升高就干预, 可能太早 ; 而等到出现广泛复发灶再治疗, 又可能太晚为了选择适宜的治疗时机, 提出了三个适应证 :1 无论 CA125 是否上升, 出现症状和临床或影像学检查有复发证据 ;2 无症状,CA125 升高, 临床或影像学检查提示复发灶大于 2~3cm;3 出现症状,CA125 升高, 但临床或影像学检查无复发证据不管如何, 姑息性治疗的原则是要时刻牢记的, 否则就会因为过于迷信新药迷信手术, 而严重影响患者的生存质量卵巢癌二线治疗的二期试验中极少去正式评价生存质量, 经常是想当然地认为肿瘤的客观缩小与症状的改善有关在未来的临床试验中, 重视复发卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的总之, 在复发性卵巢上皮癌的诊治中还存在一些有争论的问题, 目前的治疗策略也并不十分完善, 随着研究的不断深入和新的治疗方法的出现, 治疗策略也会不断更新预后有学者曾报道 31 例复发癌中 18 例切除复发灶, 术后给予联合化疗,5 年生存率为 27.3% Eisenkop 等 2000 年研究二次肿瘤细胞减灭术对复发性上皮性卵巢癌患者的应用, 对首次治疗后二次肿瘤细胞减灭术前无瘤生存时间 >6 个月的 106 例进行分析其中 87 例 (82.1%) 在二次肿瘤细胞减灭术时清除了所有可见病灶在第 2 次手术前应用挽救性化疗中 64.3% 的患者能达到完全肿瘤细胞减灭术, 而 93.8% 的未行挽救性化疗的患者不能进行完全的肿瘤细胞减灭术确诊复发后的中位生存时间为 35.9 个月,5 年生存率为 28%, 影响生存率的因素 : 二次术前是否应用挽救性化疗 ; 无瘤生存时间的长短 ; 最大复发病灶的大小, 以及是否进行了完全的肿瘤细胞减灭术结论 : 对于大多数复发的上皮性卵巢癌患者可进行完全的肿瘤细胞减灭术, 并在挽救化疗前行二次肿瘤细胞减灭术, 可最大限度地改善生存率预防定期筛查早发现早治疗做好随访应缩短 CA125 的复测时间, 提高警惕性, 如有 CA125 进行性升高, 尽管不太显著, 临床应予干预, 做进一步检查多数患者因病程时间长对疾病变化有

10 所了解, 因此对肿瘤标记物尤其敏感, 严重影响情绪, 但 CA125 既有假阳性可能 ( 如炎症 ), 也有假阴性, 因此临床医师的解释显得极为重要

幻灯片 1

幻灯片 1 小细胞肺癌综合治疗从指南到实践第三军医大学新桥医院吴国明小细胞肺癌概述 (1) 全球每年新诊断肺癌患者约 140 万小细胞肺癌 (SCLC( SCLC) ) 占 13% 近 30 年来 SCLC 的发病率逐年降低 >90% 的 SCLC 患者是曾经或正在吸烟的患者发病风险与吸烟的持续时间和吸烟强度有关发达国家中,SCLC, 患者的中位确诊年龄 68 岁 31% 为 70 岁或以上的高龄患者