腦康平 持續性藥效膠囊 Aggrenox Modified Release Capsules 衛署藥輸字第 023919 號成分每顆持續性藥效膠囊含 2,6-bis(diethanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d)-pyrimidine (= dipyridamole) 200 公絲 Acetylsalicylic acid 25 公絲 性質 Acetylsalicylic acid 及 dipyridamole 經由不同的生化機轉而達到抗血栓作用 Thromboxane A 2 是一種強力的血小板凝集和血管收縮的誘導劑,acetylsalicylic acid 藉由抑制血小板環氧合酶 (cyclo-oxygenase) 之活性, 而阻止產生 thromboxane A 2 Dipyridamole 在體內及體外的研究, 能抑制紅血球 血小板及內皮細胞對腺核苷 (adenosine) 的攝取 ; 在治療濃度 (0.5-2 mcg/ml) 時, 最大的抑制效果可達 80%, 其作用程度與劑量相關 (0.5-2 mcg/ml) 此種作用使得局部作用於血小板 A 2 接受器 (platelet A 2 -receptor) 之腺核苷 (adenosine) 的濃度增加, 刺激血小板之腺核苷環狀酶 (platelet adenylate cyclase), 導致血小板環狀腺核苷單磷酸 (platelet camp) 的濃度增加 因此, 血小板致活因子 (PAF) 膠原 (collagen) 腺嘌呤核苷二磷酸 (ADP) 等所引起的血小板凝集作用 (platelet aggregation) 便受到抑制 血小板凝集之減少能降低血小板的消耗, 使之回復到正常的濃度 此外, 腺核苷 (adenosine) 具有血管擴張作用, 此亦為 dipyridamole 產生血管擴張作用的機制之一 Dipyridamole 能抑制不同組織的磷酸雙酯酶 (phosphodiesterase, 簡稱 PDE) 雖然 dipyridamole 對 camp-pde 的抑制作用弱, 但在治療濃度時仍能抑制 cgmp-pde, 因此強化增加 EDRF [endothelium-derived relaxing factor, 目前確認是一氧化碳 (NO) ] 所產生之 cgmp Dipyridamole 也會刺激內皮之前列腺環素 (prostacyclin) 的生合成及釋出 Dipyridamole 會增加保護性介質 13-HODE (13-hydroxyoctadecadienic acid) 之濃度, 因此能減少內皮下層構造之致血栓性 Acetylsalicylic acid 僅會抑制血小板凝集,dipyridamole 可加強抑制血小板活化及附著, 所以預期二者合併使用會有加成效果 藥物動力學 AGGRENOX 膠囊中之 dipyridamole 持續釋放性小顆粒及 acetylsalicylic acid 無顯著的交互作用, 所以 AGGRENOX 之藥物動力學與個別成分之藥物動力學相似 Dipyridamole ( 大部分的藥物動力學資料是來自健康的志願者 ) Dipyridamole 在治療劑量內, 藥物動力學呈線性關係 為供長期治療使用, 發展出持續藥效膠囊內含 dipyridamole 小顆粒 本藥之配方特別加入酒石酸 (tartaric acids), 藉以克服 Dipyridamole 與 ph 值有關的溶解度, 避免在下胃腸道溶離, 但仍持續性釋出主成分, 藉由在小顆粒上噴灑一種擴散膜 (diffusion membrane) 而達成延遲吸收 1/7
(retardation) 之效果 許多有關本藥在穩定狀態下藥物動力學研究指出, 每天口服兩次 dipyridamole 持續性藥效膠囊所有適用於其持續藥效膠囊藥物動力學特性的藥動學參數比每天口服三次或四次 dipyridamole 錠劑所得的參數相等或略改善 Dipyridamole 持續性藥效膠囊之生體可用率比錠劑略高, 最高血中濃度相似, 最低血中濃度高出較多, 且最高及最低血中濃度之波動較小 吸收 Dipyridamole 之絕對生體可用率約 70% 由於給與 AGGRENOX 持續性藥效膠囊後, 會經由肝臟的 首渡效應 (first-pass-effect) 排除三分之一的給藥劑量, 所以服用 AGGRENOX 持續性藥效膠囊後, 所含之 dipyridamole 可認為是幾乎完全被吸收 投與每日劑量 400mg AGGRENOX( 每顆 200 公絲, 一日二次 ) 後 2-3 小時,dipyridamole 可到達最高血中濃度 在穩定狀態下平均最高血中濃度為 1.98μg/ml( 範圍為 1.01-3.99μg/ml), 最低血中濃度為 0.53μg/ml( 範圍為 0.18-1.01μg/ml) 食物不會影響 AGGRENOX 持續性藥效膠囊中 dipyridamole 之藥物動力學 分佈由於 dipyridamole 具很高的親脂性,log P 值為 3.92 (n-octanol/0.1n, NaOH), 因此會分佈到許多器官 在動物,dipyridamole 主要分佈到肝臟, 其次為肺 腎 脾和心臟 靜脈注射本藥後所觀察到的快速分佈期 (rapid distribution phase), 在口服投與時無法辨識 本藥在中央室之 擬似分佈體積 [apparent volume of distribution (V c )] 約 5 公升 ( 此與血漿的容積近似 ) 穩定狀態之擬似分佈體積約 100 公升, 顯示藥物可分佈至不同室 本藥通過血腦屏障的量不具意義 Dipyridamole 通過胎盤的量很少 曾有一位婦女被測得其乳汁的藥物濃度約為血漿濃度的十七分之一 Dipyridamole 與血清蛋白的結合率約 97% 至 99%, 主要是與 alpha 1-acid glycoprotein 及白蛋白結合 代謝 Dipyridamole 主要在肝臟代謝 Dipyridamole 的代謝主要是與尿苷酸 (glucuronic acid) 結合, 形成單尿苷酸化合物及極小部分的雙尿苷酸化合物 血漿中 80% 是以原型的化合物存在,20% 是以單尿苷酸化合物存在 Dipyridamole 單尿苷酸之藥動學活性遠比 dipyridamole 低 排除以口服投與後其半衰期為 40 分鐘, 與靜脈注射相同 本藥從腎臟以原型排出的量少到可忽略 (< 0.5%) 從尿液排出的尿苷酸化合物代謝物量很少 (5%) 代謝物 ( 大約有 95%) 主要經由膽汁從糞便排出, 有些證據顯示有肝腸再循環的情形 總清除率為 250mL/min, 平均滯留時間約為 11 小時 ( 因為內在平均滯留時間為 6.4 小時, 及平均吸收時間為 4.6 小時 ) 口服與靜脈注射後皆可觀察到末期排除半衰期延長, 約為 13 小時 持續性藥效膠囊每天口服 2 次之給藥方式在兩天內即達到穩定狀態, 可證明此藥末期排除期不太重 2/7
要, 因其僅代表小部分之 AUC( 血漿濃度時間曲線面積 ) 重複投與本藥不會出現顯著蓄積現象 在老年人的藥物動力學資料老年人 ( 大於 65 歲 ) 服用 dipyridamole 錠劑, 其血漿濃度 ( 以 AUC 決定 ) 比年輕人 ( 小於 55 歲 ) 高出 50%; 服用 AGGRENOX 持續性藥效膠囊, 則 dipyridamole 血漿濃度比年輕人高出 30% 此差異主要是由於老年人的清除率較低, 但吸收相似 在 ESPS2 的研究中, 亦觀察到老年人使用 PERSANTIN 持續性藥效膠囊與 AGGRENOX 有類似的血漿濃度較高之狀況 腎功能受損病患的藥物動力學資料由於本藥從腎臟排泄的比率很低 (5%), 因此腎功能不全患者的藥物動力學並不預期會產生變化 在 ESPS2 的研究中, 肌肝酸的清除率在 15mL/min 到大於 100mL/min 之間, 若依年齡校正後,dipyridamole 及其單尿苷酸代謝物之藥動學沒有變化 肝功能受損病患的藥物動力學資料在肝功能不全的病人,dipyridamole 之血漿濃度沒有變化, 但 glucuronides 代謝物 ( 低藥理活性 ) 會增加 建議只要這些病人沒有肝衰竭的臨床證據, 就不需調整 dipyridamole 之劑量 Acetylsalicylic acid 吸收 Acetylsalicylic acid 吸收快速且完全 給與 acetylsalicylic acid 每日劑量 50mg( 服用 AGGRENOX, 一天兩次, 每顆含 25mg Acetylsalicylic acid),30 分鐘後可達最高血中濃度, 穩定狀態之最高血中濃度為 319ng/ml( 範圍為 175-463ng/ml) 在 60-90 分鐘後,salicylic acid 可達最高血中濃度 30-40% 之 acetylsalicylic acid 劑量會經由肝臟的 首渡效應 (first-pass-effect) 代謝途徑, 主要分解成 salicylic acid 食物不會影響 AGGRENOX 中 acetylsalicylic acid 之藥效學 分佈 Aspirin 與血漿蛋白結合率低, 其擬似分佈體積 (apparent volume of distribution) 亦很低 ( 約 10 公升 ) 其代謝物 salicylic acid, 與血漿蛋白結合率很高, 其結合率與濃度相關 ( 屬於非線性 ) 在低濃度時 (< 100μg/ml), 約有 90% 的 salicylic acid 與白蛋白結合 Salicylic acid 可廣泛分佈到全身的組織及體液中, 包括中樞神經系統 乳汁及胎兒 代謝 Acetylsalicylic acid 在肝臟中經非特異性酯酶 (esterase) 快速代謝, 少部份會在胃中轉變成 salicylic acid, 隨後與甘胺酸 (glycine) 結合形成羥馬尿酸 (hydroxyhippuric acid) 排除 Acetylsalicylic acid 的排除半衰期為 15-20 分鐘, 主要代謝物 salicylic acid 排除半衰期為 2-3 小時, 在高劑量 (> 3g) 排除半衰期會因為酵素飽和而延長至 5-18 小時 約 90% 之 acetylsalicylic acid 以代謝物形式從腎臟排除 腎功能受損病患的藥物動力學資料 Acetylsalicylic acid 避免用於嚴重腎功能不全之患者 ( 腎絲球過濾速率小於 10ml/min) 曾報導腎疾患者使用後半衰期延長 2-3 倍 肝功能受損病患的藥物動力學資料 Acetylsalicylic acid 避免用於嚴重肝功能不全之患者 3/7
適應症用於曾因血栓引起腦部短暫缺血或完全缺血中風病人, 減少中風之再復發 用法用量本藥須由醫師處方使用 建議劑量為每日二次, 每次一顆膠囊, 早晚各服用一顆 可與或不與食物併用 整顆膠囊配一杯水吞服, 不可咀嚼 AGGRENOX 不建議使用於兒童 頭痛是初始服用 AGGRENOX 已知的副作用, 所以建議敏感之病人可從每日一顆開始服用, 最好在睡前服用, 在服用數天後 (7-10 天 ), 劑量需增為每日二次, 每次一顆以減少頭痛發生率及增加病患對藥物的順從性, 而減少病患中風之再復發 若病人發生頭痛, 可服用止痛劑如 acetaminophen(paracetamol), 也可於初始服用 AGGRENOX 治療的第一個星期, 在每次服用 AGGRENOX 前 30 60 分鐘, 先服用 acetaminophen 禁忌對製劑中任一成分或 salicylates 過敏者病患有胃及十二指腸潰瘍或出血性疾病懷孕第三期 特別注意 Dipyridamole 具血管擴張劑之作用, 所以對有嚴重之冠狀動脈疾病患者應小心使用, 包括不穩定性心絞痛 最近曾發生心肌梗塞 左心室流出閉塞 (left ventricular outflow obstruction) 或血液動力學的情況不穩定 ( 如去代償性心臟衰竭 ) 臨床經驗建議正在使用口服 dipyridamole 治療之病患, 若需靜脈注射 dipyridamole 作藥理壓力測試 (pharmacological stress testing), 測試前必須停用口服 dipyridamole 藥物 24 小時, 否則會影響藥理壓力測試的敏感度 重症肌無力患者在 dipyridamole 劑量調整後, 有必要調整其治療藥物 曾報告在少數病例發現膽結石內含有不同程度之未結合 (unconjugated) 的 dipyridamole( 最高佔結石乾燥重量的 70%) 這些都是老年患者, 有上行性細膽管炎 (ascending cholangitis), 且接受口服 dipyridamole 治療多年 無證據顯示 dipyridamole 是引發這些病人結石的因素 ; 有可能是細菌將膽汁內 dipyridamole 代謝後之尿苷酸化含物 (conjugated dipyridamole), 進行去尿苷酸作用 (deglucuronidation), 而使得膽結石內出現原型之 dipyridamole 由於 AGGRENOX 中含 acetylsalicylic acid 之成分, 所以下列症狀患者須小心使用 :: 氣喘 過敏性鼻炎 鼻息肉 慢性或再發性胃或十二指腸不適, 腎臟或肝臟功能受損, 及葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶 (glucose-6-phosphate dehydrogenase) 缺乏 此外, 對非類固醇抗發炎藥物過敏的病人亦須小心使用 AGGRENOX 所含 acetylsalicylic acid 之劑量, 尚未用於預防心肌梗塞再發作之研究 藥物交互作用 4/7
Dipyridamole 與 acetylsalicylic acid 或 warfarin 併用時, 應留意產品說明書之注意事項 警語及耐受性 Acetylsalicylic acid 可能會增強抗凝血藥物之作用 ( 如 :coumarin 衍生物及 heparin) 與非類固醇抗發炎藥物或類固醇類藥物併用, 會增加胃腸道的副作用 Acetylsalicylic acid 加入 dipyridamole 後, 不會增加出血發生率 Dipyridamole 會增加血漿中腺核苷 (adenosine) 的濃度及 adenosine 對心臟的作用, 併用時應考慮調整 adenosine 的劑量 Dipyridamole 與 warfarin 併用時, 出血之頻率或嚴重性不會比單獨使用 warfarin 高 Dipyridamole 可能會增強藥物的低血壓作用, 因為 dipyridamole 會降低血壓並可能會拮抗膽鹼酶抑制劑 (cholinesterase inhibitors) 的抗膽鹼酶作用 (anticholinesterase effect), 而有可能惡化重症肌無力症 併用 Acetylsalicylic acid 可能會增加降血糖藥物之作用及增加 methotrexate 之毒性 Acetylsalicylic acid 可能會降低 spironolactone 之排鈉利尿劑 (natriuretic) 作用及抑制尿酸排除藥物 ( 如 :probenecid sulphinpyrazone) 之作用 與 ibuprofen 併用, 對患有心臟血管高危險群之病人會影響 aspirin 對心臟血管之益處 但與其他 NSAID 或 paracetamol 併用則無此問題 副作用 Dipyridamole 及 acetylsalicylic acid 均有產生過敏反應如 : 紅腫 蕁麻疹 嚴重支氣管痙攣及血管水腫之報告 使用 acetylsalicylic acid 曾有極少數病列的報告有血小板減少症 (thrombocytopenia) 僅有少數個案之血小板減少症曾被報告與 dipyridamole 合用 在治療劑量下,dipyridamole 之副作用通常是暫時且輕微 曾觀察到的副作用包括嘔吐 腹瀉及下列症狀, 如 : 眩暈 噁心 頭痛 肌痛 長期以 dipyridamole 治療時, 這些副作用通常會消失 由於 dipyridamole 之血管擴張作用, 可能會造成低血壓 熱潮紅及心搏加速 在極少數病例曾觀察到冠狀動脈心臟病的症狀惡化 曾觀察到 dipyridamole 出現於膽結石中 ( 見 注意事項 ) Acetylsalicylic acid 會使出血時間延長, 在很少的案例中, 給與 dipyridamole 會使手術期間或手術後出血增加 Acetylsalicylic acid 會產生胃不舒服 噁心 嘔吐 胃或十二指腸潰瘍 糜爛性胃炎, 可能導致嚴重的胃腸道出血 尤其是長期使用 acetylsalicylic acid, 有可能導致胃腸道潛血, 而造成缺鐵性貧血 針對 AGGRENOX 引發頭痛副作用之台灣銜接性試驗結果在台灣進行的 AGGRENOX 銜接性試驗, 為一雙盲 隨機具對照組採平行進行之臨床試驗, 試驗期間為四星期, 將曾發生中風之病人隨機分成三組 第一組 : 安慰劑組,46 人早晚各服用安慰劑一顆, 服用 28 天 第二組 : 初始劑量為一顆組,45 人服用安慰劑 4 天後, 睡前服用 AGGRENOX 一顆, 服用 10 天, 然後再早晚各服用 AGGRENOX 一顆, 服用 14 天 第三組 : 全劑量組,49 人服用安慰劑 4 天後, 再早晚各服用 AGGRENOX 一顆, 服用 28 天 結果 : 5/7
第一組安慰劑組 : 頭痛發生比率為 7 人 (15.2%), 因頭痛退出實驗者 3 人 (6.5%) 第二組初始劑量為一顆組 : 頭痛發生比率為 7 人 (15. 6%), 因頭痛退出實驗者 2 人 (4.4%) 第三組全劑量組 : 頭痛發生比率為 19 人 (38.8%), 因頭痛退出實驗者 6 人 (12.2%) 結論 : 初始劑量為全劑量時, 頭痛發生率較高 初始劑量為睡前一顆, 服藥 10 天後, 再早晚各服用 AGGRENOX 一顆時, 頭痛發生比率明顯減少且與安慰劑組相當 懷孕與授乳低劑量之 dipyridamole 及 acetylsalicylic acid 用於孕婦尚無足夠之安全資料, 但臨床前試驗顯示無害 Dipyridamole 及 acetylsalicylic acid 會分泌到乳汁中 AGGRENOX 只能用於懷孕或授乳初期, 應就其使用上之危險與效益加以考慮 AGGRENOX 禁用於懷孕第三期 過量症狀由於製劑中 dipyridamole 與 acetylsalicylic acid 之比例, 產生過量比較可能以 dipyridamole 之症狀為主 所觀察到的例子很少, 所以 dipyridamole 過量的經驗有限 可能出現的症狀如溫熱感 潮紅 出汗 躁動 虛弱感 眩暈 抱怨心絞痛等 亦觀察到血壓下降及心搏過速的情形 輕微急性 acetylsalicylic acid 中毒之症狀包括 : 過度換氣 耳鳴 噁心 嘔吐 視力及聽力損傷 暈眩以及混亂 老年人使用過量時易發生暈眩及耳鳴之症狀 治療過量時, 建議採症狀療法 應考慮洗胃 給與黃嘌呤類藥物 (xanthine derivatives 如 aminophylline) 能逆轉因 dipyridamole 過量所造成的血液動力學效應 由於 dipyridamole 廣泛分布於組織及主要經由肝臟排泄, 積極的排除方式並不能幫助清除 dipyridamole 毒物學 : 在單一劑量毒性的研究中,dipyridamole 及 acetylsalicylic acid 複方製劑口服給予產生急性毒性之劑量, 在齧齒動物為每公斤數克, 狗每公斤 900 毫克 這與 acetylsalicylic acid 在混合製劑中之量有關,dipyridamole 在製劑中實際比例並不具有加成作用 (dipyridamole:acetylsalicylic acid = 1:0.125 或 1:4 或 1:6) 致死原因考慮為心臟血管衰竭, 而無特定目標器官 在重複劑量投與之研究中, 大鼠及狗投與 dipyridamole:acetylsalicylic acid = 1:4 到 1:5 之比例, 達 6 個月, 劑量高達 400mg/kg, 大鼠可忍受這些劑量, 且無明顯中毒的症狀 對狗投與 200mg/kg 或更高之劑量會引起毒性 胃腸道的變化主要是由 320mg/kg 的 acetylsalicylic acid 所引起, 心肌 心內膜疾病及腎炎則主要是由 40mg/Kg 的 dipyridamole 所導致 ; 但此二種成分併用並未產生毒性加成作用 個別成分在相同的 6/7
劑量下亦有類似的毒性 由大鼠及兔子之畸胎學研究中, 給予懷孕母鼠中毒劑量 (dipyridamole:acetylsalicylic acid 比例為 1:4.4); 另一組平行試驗組, 給予實驗組複方劑量中 aspirin 所使用之最高含量 在複方製劑對親代產生毒性的劑量下 ( 大鼠為 405mg/kg, 兔子為 135mg/kg), 大鼠的胚胎再吸收率達 100%, 且所產下胎兒之體重有減輕之情形 畸胎只有在單獨含 acetylsalicylic acid 組中觀察到, 在使用 dipyridamole/acetylsalicylic acid 組無此情形 目前只有評估單獨各成分對生育毒性 出生前後及出生後期之影響 結果顯示不會影響生育 由於已知 acetylsalicylic acid 對懷孕末期之影響, 所以合併製劑 dipyridamole/acetylsalicylic acid 只有在可獲得真正好處時才建議給與 尤其是在懷孕最後三個月, 此複方製劑為禁忌 二個主成分皆可分泌至乳汁中, 儘管濃度很低, 但在治療期間仍不建議哺乳 廣泛的體內及體外研究顯示無致突變性 以最大合併劑量 450mg/kg 在大鼠及小白鼠研究致腫瘤性, 其中含 dipyridamole 75mg/kg 以及 acetylsalicylic acid 375mg/kg, 結果顯示無致腫瘤性 包裝持續性效藥效膠囊 200/25 公絲 :4-1000 顆塑膠瓶裝 架貯期於 30 C/70% 濕度以下, 有效期限為 2 年請存放於兒童伸手不及之處! 製造廠 / 廠址 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der Riss, Germany for Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Germany 藥商台灣百靈佳殷格翰股份有限公司台北市民生東路三段 49/51 號 12 樓 20020725 7/7