化疗所致恶心呕吐的防治 复旦大学附属华山医院肿瘤科 梁晓华
目录 化疗所致恶心 / 呕吐 止吐药物的作用机理和分类 NCCN 推荐的预防性止吐方案 预防化疗所致恶心 / 呕吐的基石 - 5-HT3 受体拮抗剂 提高 5-HT3 受体拮抗剂的疗效 - NK1 受体拮抗剂 - 皮质类固醇激素
恶心和呕吐是化疗常见副反应 化疗患者的恶心 / 呕吐发生率高达 70-80% 预期性恶心 / 呕吐发生率为 10-40% NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
化疗所致恶心 / 呕吐的危害 对化疗的不依从性 水 电解质失衡 营养丢失 厌食 自理能力受损 体力与精神状态下降 伤口开裂 食管撕裂 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
引起恶心 / 呕吐的危险因素 化疗药物的种类 化疗药物的剂量 化疗方案和给药途径 患者的个人因素 性别 ( 女性患者更易呕吐 ) 年龄 ( 年轻患者更易呕吐 ) 既往化疗致吐史 饮酒史 ( 饮酒史患者不易呕吐 ) NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
化疗药物的致吐性 (1/2) 按不预防时呕吐发生的频率分 : 高致吐性 : >90% AC 联合 ( 阿霉素或表阿霉素 + 环磷酰胺 ), 六甲密胺, 顺铂 50mg/m 2, 环磷酰胺 (>1500mg/m 2 ), 卡氮芥 >250mg/ m 2, 氮烯咪胺,Mechlorethamine, 链氮霉素, 甲基苄肼 ( 口服 ) 中致吐性 : 30%- 90% 阿地白介素 >12-15 百万单位 /m 2, 氨磷汀 >300mg/m 2, 三氧化砷, 氮杂胞苷, 苯达莫司汀, 白消安 >4mg/ 天, 卡铂, 卡氮芥 250mg/ m 2, 顺铂 <50mg/ m 2, 环磷酰胺 <1500mg/m 2, 环磷酰胺 ( 口服 ), 阿糖胞苷 >1g/m 2, 更生霉素, 柔红霉素, 阿霉素, 表阿霉素, 依托泊苷 ( 口服 ), 去甲氧柔红霉素, 异环磷酰胺, 伊马替尼 ( 口服 )*, 伊立替康, 洛莫司汀, 苯丙酸氮芥 >50mg/m 2, 甲氨喋呤 >250mg/m 2, 奥沙利铂 >75mg/m 2, 替莫唑胺 ( 口服 ), 长春瑞滨 ( 口服 ) * 不推荐每日应用止吐药 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
化疗药物的致吐性 (2/2) 低致吐性 : 10%-30% 氨磷汀 300mg/m 2, 贝沙罗汀, 卡培他滨, 阿糖胞苷 ( 低剂量 )100-200mg/m 2, 多西紫杉醇, 紫杉醇, 脂质体紫杉醇, 阿霉素, 依托泊苷, 氟达拉滨 ( 口服 ),5- 氟尿嘧啶, 吉西他滨, 伊沙匹隆, 甲氨喋呤 >50mg/m 2 <250mg/m 2, 丝裂霉素, 米托蒽醌, 尼罗替尼, 培美曲塞, 托泊替康, 伏立诺他 极低致吐性 : <10%-30% 阿仑单抗,α- 干扰素, 门冬酰胺酶, 贝伐单抗, 博来霉素, 硼替佐米, 白消安, 西妥昔单抗, 苯丁酸氮芥 ( 口服 ), 克拉屈滨, 地西他滨, 尼白介素, 达沙替尼, 右丙亚胺, 厄洛替, 氟达拉滨, 吉非替尼, 吉妥单抗, 羟基脲 ( 口服 ), 拉帕替尼, 来那度胺, 苯丙酸氮芥 ( 美法仑, 口服低剂量 ), 甲氨喋呤 50mg/m 2, 奈拉滨, 帕尼单抗, 喷司他丁, 利妥昔单抗 ( 美罗华 ), 索拉非尼, 舒尼替尼, 坦西莫司, 沙利度胺, 硫鸟嘌呤 ( 口服 ), 曲妥单抗, 戊柔比星, 长春花碱, 长春新碱, 长春瑞滨 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
化疗所致恶心 / 呕吐的分类 急性 : 用药后数分钟到数小时内出现, 一般 24 小 时内缓解, 一般用药后 5-6 小时最高峰 迟发性 : 用药 24 小时后出现, 常见于顺铂, 卡铂, 环磷酰胺, 和阿霉素 顺铂引起的迟发性呕吐常 于给药后 48-72 小时达最高峰, 可持续 6-7 天 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
化疗所致恶心 / 呕吐的分类 预期性 : 在前一次化疗中出现恶心 / 呕吐的病人, 在下一次化疗开始前就出现恶心 / 呕吐 属条件反射, 发生率 18%-57%, 常以恶心为主, 年轻人发生率高于老年人 突破性 : 指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需 解救治疗的恶心 / 呕吐 难治性 : 指预防性或解救性止吐治疗均失败者
化疗诱发呕吐可能机制 大脑皮层 延髓 化学诱导区呕吐中枢 化疗 小肠 神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢 细胞破坏 激活迷走神经和内脏神经 释放神经递质 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
参与呕吐的神经递质 5-HT 多巴胺 组胺 P 物质 呕吐中枢 内啡肽 GABA 乙酰胆碱 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
目录 化疗所致恶心 / 呕吐 止吐药物的作用机理和分类 NCCN 推荐的预防性止吐方案 预防化疗所致恶心 / 呕吐的基石 5-HT3 受体拮抗剂 提高 5-HT3 受体拮抗剂的疗效 NK1 受体拮抗剂 皮质类固醇激素
止吐药物的机理和分类 止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用, 可分为 多巴胺受体拮抗剂 5-HT3 受体拮抗剂 多巴 -5-HT3 受 体拮抗剂 NK1 受体拮抗剂 吩噻嗪类丁酰苯类 昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼第一代雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼 第二代 甲氧氯普胺 阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦 呕吐机制最终的共同途径尚不明确, 所以尚没有一种止吐药可 以对所有种类化疗呕吐提供全面保护 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
止吐药根据作用部位的分类 大脑皮质苯二氮卓类大麻素 化疗诱发区 5-HT3 受体拮抗剂 NK1- 受体拮抗剂吩噻嗪类丁酰苯类甲氧氯普胺 呕吐中枢抗组胺类抗胆碱类 内脏传入神经 5-HT3 受体拮抗剂 甲氧氯普胺 ( 大剂量 ) Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.
目录 化疗所致恶心 / 呕吐 止吐药物的作用机理和分类 NCCN 推荐的预防性止吐方案 预防化疗所致恶心 / 呕吐的基石 5-HT3 受体拮抗剂 提高 5-HT3 受体拮抗剂的疗效 NK1 受体拮抗剂 皮质类固醇激素
NCCN 止吐指南 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
化疗患者止吐治疗的原则 目标是预防恶心 / 呕吐 - 高致吐性化疗药物引起的恶心 / 呕吐风险至少为治疗后 4 天内, 中致吐性化疗药物风险为至少 3 天, 这一时期内均给予止吐关注 口服与静脉给药同样有效 考虑止吐药的毒副作用 根据药物的致吐性强弱 止吐药应用史 同时结合病人的特点来选择制定方案 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
化疗患者止吐治疗的原则 要考虑到有无其它引起恶心 / 呕吐的情况 : - 部分性或完全性肠梗阻 - 前庭功能障碍 - 脑转移 - 电解质紊乱 : 高钙血症 高血糖 低钠血症 - 尿毒症 - 同时应用阿片类药物 - 肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹 - 心理生理因素如焦虑和预期性恶心 / 呕吐 考虑 H2 受体阻断药或质子泵抑制剂以预防消化不良引起的类似恶心症状
止吐药物应用方法和给药途径 止吐药物应在化疗前开始, 以取得最大的止吐疗效 化疗期间, 只要化疗药物引起呕吐风险还存在, 就应该持续应用止吐疗法 止吐药物的给药方式 口服 : 疗效与其它方式相当, 安全方便, 费用较低 静脉滴注 : 适于因呕吐不能吞咽与消化的患者 经皮给药 : 适于吞咽困难的患者 肌内注射 经肛门给药 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
高致吐性化疗的呕吐预防方案 (1/2) 化疗前开始 5-HT3 受体拮抗剂 : 昂丹司琼 16-24mg PO / 8-12mg( 最大 32mg)IV d1 或格拉司琼 2mg PO / 1mg PO bid / 0.01mg/kg( 最大 1mg) IV d1 / 透皮贴剂于化疗前 24-48 小时使用 或多拉司琼 100mg PO / 1.8mg/kg IV / 100mg IV d1 或帕洛诺司琼 0.5mg PO / 0.25mg IV d1 和地塞米松 12 mg PO / IV d1-4 和阿瑞吡坦 125mg PO d1/ 福沙吡坦 115mg IVd1,80mg PO d2-3 ± 劳拉西泮 0.5-2 mg PO / IV / 舌下 q4h/ q6h prn d1-4 ± H2 受体阻断药或质子泵抑制剂 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
高致吐性化疗的呕吐预防方案 (2/2) 高致吐性化疗的急性呕吐预防 : 当天化疗前, 给予 3 药联合方案 一种 5-HT3 受体拮抗剂 + 地塞米松 + 阿瑞吡坦 ( 或福沙吡坦 ) 高致吐性化疗的延迟性呕吐预防 : 化疗结束后, 继 续给予阿瑞吡坦第 2-3 天 + 地塞米松第 2-4 天 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
中致吐性化疗的呕吐预防方案 (1/2) 第 1 天 化疗前开始 5-HT3 受体拮抗剂 : 昂丹司琼 16-24mg PO/8-12mg( 最大 32mg)IV 格拉司琼 1-2mg PO / 1mg PO bid / 0.01mg/kg( 最大 1mg)IV 或透皮贴剂于化疗前 24-48 小时使用 多拉司琼 100mg PO /1.8mg/kg IV /100mg IV 帕洛诺司琼 0.5mg PO / 0.25mg IV 和地塞米松 12 mg PO 或 IV 和选择性病人添加 : 阿瑞吡坦 125mg PO 或福沙吡坦 115mg IV * ± 劳拉西泮 0.5-2 mg PO 或 IV 或舌下 q4h 或 q6h prn ± H2 受体阻断药或质子泵抑制剂 第 2-3 天 5-HT3 受体拮抗剂 : 昂丹司琼 8mg PO bid/16mg PO qd/ 8mg ( 最大 32mg)IV 格拉司琼 1-2mg PO qd/ 1mg PO bid 或 0.01mg/kg( 最大 1mg)IV 多拉司琼 100mg PO qd / 1.8mg/kg IV 或地塞米松 12 mg PO 或 IV qd 或阿瑞吡坦 80mg PO d2-3 若 d1 应用 ± 地塞米松 12 mg PO 或 IV qd ± 劳拉西泮 0.5-2 mg PO /IV / 舌下 q4h /q6h prn ± H2 受体阻断药或质子泵抑制剂 * NK-1 受体阻滞剂作为 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松的添加药物, 用于接受其他更强中致吐化疗药 ( 如卡铂 顺铂 阿霉素 表阿霉素 异环磷酰胺 伊立替康 甲氨喋啶 ) 的选择性患者 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
中致吐性化疗的呕吐预防方案 (2/2) 中致吐性化疗的急性呕吐预防 : - 当天化疗前给予一种 5-HT3 受体拮抗剂 + 地塞米松 - 对于接受其他更强中致吐化疗药 ( 如卡铂 顺铂 阿霉素 表阿霉素 异环磷酰胺 伊立替康 甲氨喋啶 ) 的选择性患者, 添加阿瑞吡坦 中致吐性化疗的迟发性呕吐预防 : 化疗结束后给予 5-HT3 受体拮抗剂 或地塞米松 或阿瑞吡坦 - 化疗结束后是否继续止吐治疗取决于化疗前应用的止吐药 例如 : 帕洛诺司琼只在第 1 天应用 ; 阿瑞吡坦若在第 1 天应用, 则需要在第 2,3 天继续应用 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
低致吐性化疗的呕吐预防方案 化疗前开始 地塞米松 12 mg PO / IV qd 或普鲁氯哌嗪 10 mg PO / IV q4h / q6h 或胃复安 10-40 mg PO / IV q4h / q6h ± 劳拉西泮 0.5-2 mg PO / IV / 舌下 q4h / q6h prn ± H2 受体阻断药或质子泵抑制剂 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
极低致吐性化疗的呕吐预防方案 一般不推荐预防止吐药物 如化疗后 0-24 小时出现恶心 / 呕吐, 推荐地塞米松 胃复安 或普鲁氯哌嗪等药物治疗 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
突破性恶心 / 呕吐的管理原则 预防比治疗更重要 总的治疗原则 : 添加一个其他种类的止吐药 一般经静脉 肌注或经肛门给药, 口服不适合 多种止吐药同时应用时, 可能需要更换方案或给药途径 确保补充适当水分及体液, 监测并及时纠正可能的电解质异常 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
突破性恶心 / 呕吐的管理原则 下一周期化疗前应进行再评估, 注意可能引起呕吐的非化疗因素 : 脑转移 电解质失衡 肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常 其他并发症 下一周期化疗前, 应重新调整止吐方案 如患者出现消化不良症状, 考虑抗酸治疗 (H2 受体阻断药或质子泵抑制剂 )
突破性恶心 / 呕吐的止吐方案 治疗原则 : 添加一个其他种类的止吐药 普鲁氯哌嗪 25 mg supp pr( 栓剂, 经肛 ) q12h, 或 10mg PO 或 IV q4h 或 q6h 或胃复安 10-40 mg PO 或 IV q4h 或 q6h 或劳拉西泮 0.5-2mg PO q4h 或 q6h 或昂丹司琼 16mg PO 或 8mg IV qd 或格拉司琼 1-2mg PO qd 或 1mg PO bid 或 0.01mg/kg( 最大剂量 1mg)IV 或透皮贴剂 ( 含 34.3mg 格拉司琼 ) 于化疗前 24-48 小时使用 或多拉司琼 100mg PO qd 或 1.8mg/kg IV 或 100mg IV 或氟呱啶醇 1-2mg PO q4h 或 q6h prn 或屈大麻酚 5-10mg PO q3h 或 q6h 或大麻隆 1-2mg PO bid 或地塞米松 12 mg PO 或 IV qd 或奥氮平 2.5-5mg PO bid 或异丙嗪 12.5-25mg PO 或 IV q4h 恶心 / 呕吐得到控制 恶心 / 呕吐控制不佳 维持该治疗方案, 而不是按需给药 考虑更换更强的止吐疗法 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.
预期性呕吐的预防 关键在于预防 : 每次化疗均采用最佳的止吐治疗 行为干预疗法 : 放松 / 系统脱敏疗法 催眠 / 诱导联想 音乐疗法 针灸 / 针压 抗焦虑和镇静 : - 阿普唑仑 :0.5-2 mg PO tid, 从治疗前一天晚开始 劳拉西泮 :0.5-2 mg PO, 治疗前一天晚上和治疗当天早上 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
连续多天化疗的管理原则 急性和迟发性呕吐有可能重叠发生, 故制定每日止吐方案较为困难 中 高致吐性化疗,5-HT3 受体拮抗剂应该在每天化疗开始前给药, 应联合地塞米松每日一次, 并在化疗结束后持续 2-3 天, 以预防可能的迟发性恶心 / 呕吐 阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗, 以预防 延迟性恶心 / 呕吐 阿瑞吡坦应该在化疗前 1 小时给药, 需同时给予 5-HT3 受体拮抗剂与地塞米松 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
MASCC 推荐多日顺铂化疗止吐方案 预防急性恶心 / 呕吐 :5HT 3 受体拮抗剂 + 地 塞米松 预防迟发性恶心 / 呕吐 : 地塞米松 Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.
化疗所致恶心 / 呕吐 目录 止吐药物的作用机理和分类 NCCN 推荐的预防性止吐方案 预防化疗所致恶心 / 呕吐的基石 5-HT3 受体拮抗剂 提高 5-HT3 受体拮抗剂的疗效 NK1 受体拮抗剂 皮质类固醇激素
5-HT3 受体拮抗剂高选择性的作用机制 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
临床常用的 5-HT3 受体拮抗剂 第一代 5-HT3 受体拮抗剂 : 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 多拉司琼 第二代 5-HT3 受体拮抗剂 : 帕洛诺司琼
高选择性 5-HT3 受体拮抗剂 英文名通用中文名 ( 商品名 ) 上市时间生产公司 Ondansetron 昂丹司琼 ( 枢复宁 ) 1990 年葛兰素史克 Granisetron 格拉司琼 ( 凯特瑞 ) 1994 年罗氏 Tropisetron 托烷司琼 ( 呕必停 ) 1992 年诺华公司 Ramosetron 雷莫司琼 ( 奈西雅 ) 1996 年日本山之内公司 Azasetron 阿扎司琼 ( 苏罗同 ) 1994 年日本烟草 Dolasetron 多拉司琼 1997 年安万特公司 Palonosetron 帕洛诺司琼 2003 年 Helsinn Healthcare
5-HT3 受体拮抗剂的止吐疗效 5-HT3 受体拮抗剂的出现是止吐治疗的重大进步 预防化疗引发的急性呕吐疗效佳, 对于迟发性呕吐也有效 不同 5-HT3 受体拮抗剂止吐疗效相似, 副作用均轻微 罕见 第二代 5-HT3 受体拮抗剂帕洛诺司琼对于预防化疗所致急性和迟发性呕吐均有效 联合地塞米松能够显著增加止吐疗效 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
5-HT3 受体拮抗剂常用剂量 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼 托烷司琼 药物给药途径常用剂量 IV PO IV PO IV PO IV PO 8 mg or 0.15 mg / Kg 16 mg* 1 mg or 0.01 mg / Kg 2 mg (or 1 mg**) 100 mg or 1.8 mg / Kg 100 mg 5 mg 5 mg 帕洛诺司琼 IV 0.25 mg * 多项随机临床研究测试了 8mg bid 的给药方案 ** 部分专家推荐 1 mg 剂量 :MEC 的小规模随机研究,HEC 的 II 期临床研究 Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.
5-HT3 受体拮抗剂预防迟发性 呕吐 昂丹司琼在化疗后第 2~ 4 天应用, 可以预防迟发性呕吐 NCCN 推荐 :5-HT3 受体拮抗剂用于中致吐化疗迟发性呕吐的预防治疗 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010.
5-HT3 受体拮抗剂预防化疗 引发恶心与呕吐的研究 Watters, J et al. Clinical Oncology. 2001; 13:422 426
试验设计 研究旨在比较 3 种不同 5-HT3 受体拮抗剂的止吐疗效, 以进一步确立抗吐治疗规范 274 例高致吐风险的化疗患者 止吐方案 ( 化疗前给药 ): 昂丹司琼 8mg + 地塞米松 8mg IV 格拉司琼 3mg + 地塞米松 8mg IV 托烷司琼 5mg + 地塞米松 8mg IV 评估标准 : 急性呕吐有效预防 : 化疗 24 小时内最多发生 1 次呕吐 迟发性呕吐有效预防 : 化疗后第 2-7 天, 每天最多发生 1 次呕吐 急性恶心有效预防 : 化疗 24 小时内无或仅轻度恶心 迟发性恶心有效预防 : 化疗后第 2-7 天, 每天无或轻度恶心 Watters, J et al. Clinical Oncology. 2001; 13:422 426
研究结果 (1/2) 结果显示, 昂丹司琼 格拉司琼和托烷司琼均有效预防恶心 / 呕吐, 疗效相当 Watters, J et al. Clinical Oncology. 2001; 13:422 426
研究结果 (2/2) 结果显示, 昂丹司琼和格拉司琼 托烷司琼安全性相当 Watters, J et al. Clinical Oncology. 2001; 13:422 426
比较格拉司琼 昂丹司琼和托烷司琼预防 顺铂化疗头颈部肿瘤引起的急性恶心 / 呕吐 : 一项随机对照临床试验 Mantovani G, et al. Cancer. 1996;77(5):941-948.
试验设计 一项单中心 前瞻性 随机 开放 对照研究 117 例头颈部肿瘤患者 ( 平均年龄 =58), 接受 463 次顺铂化疗. 化疗方案 : 顺铂 100mg/m 2 + 5-FU1000mg/m 2 或顺铂 80mg/m 2 + 5-FU600mg/m 2 + 长春瑞滨 20mg/m 2 止吐方案 ( 化疗前给药 ): 格拉司琼 :3mg IV 昂丹司琼 :24mg IV 托烷司琼 :5mg IV 评估标准 : 完全控制 : 化疗后 24 小时内无呕吐或轻度恶心 主要控制 : 化疗后 24 小时内 1 次呕吐或中度恶心 总控制率 : 完全控制 + 主要控制 Mantovani G, et al. Cancer. 1996;77(5):941-948.
研究结果 昂丹司琼预防顺铂引起的急性恶心呕吐疗效与格拉司琼相当 ( 总控制率 94% vs 91.5%, P>0.05), 优于托烷司琼 ( 总控制率 94% vs 85.2%, P=0.021) Mantovani G, et al. Cancer. 1996;77(5):941-948.
一项随机 双盲 Ⅲ 期临床试验 : 比较帕洛诺司琼与昂丹司琼预防 高致吐性化疗所致呕吐疗效 Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.
试验设计 III 期临床研究, 双盲随机对照 667 例可评价病例 高致吐性化疗方案 : 顺铂 60mg/m 2, 或环磷酰胺 >1500mg/m 2, 或达卡巴嗪等 止吐方案 ( 化疗前给药 ): 帕洛诺司琼 : 0.25 mg, IV, 帕洛诺司琼 : 0.75 mg, IV, 昂丹司琼 : 32mg, IV 67% 的患者预防性应用皮质类固醇 评估标准 : - 主要终点 : 急性呕吐全面控制率 (CR) - 次要终点 : 迟发性呕吐全面控制率等 Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.
研究结果 (1/2) P=NS 结论 : 帕洛诺司琼对高剂量顺铂所致急性恶心 / 呕吐的完全控制率与昂丹司琼相当 (59.2% vs 57%, P=NS), 对迟发性恶心 / 呕吐的完全控制率似乎梢好于昂丹司琼 ( 45.3% vs 38.9%, P=NS ) Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.
不良事件发生率 (%) 研究结果 (2/2) 不良事件发生率 100 80 帕洛诺司琼 (n=223) 昂丹司琼 (n=221) 60 40 20 0 8 10.8 4.4 2.2 1.3 2.2 头痛便秘腹泻 研究期间, 不良事件发生率低, 各组相似, 且严重不良事件均与研究药物无关 Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.
小结 NCCN 指南推荐,5-HT3 受体拮抗剂用于预防化疗引发的急性与迟发性呕吐 昂丹司琼与其他 5-HT3 受体拮抗剂止吐疗效与副作用相等 5-HT3 受体拮抗剂无较大毒副作用, 常见不良事件包括轻度头痛 便秘和轻度腹泻 第二代 5-HT3 受体拮抗剂帕洛诺司琼对于预防化疗所致急性和迟发性呕吐均有效 帕洛诺司琼对于预防高致吐化疗后急性 迟发性呕吐疗效与昂丹司琼相似 Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449. Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
化疗所致恶心 / 呕吐 目录 止吐药物的作用机理和分类 NCCN 推荐的预防性止吐方案 预防化疗所致恶心 / 呕吐的基石 5-HT3 受体拮抗剂 提高 5-HT3 受体拮抗剂的疗效 NK1 受体拮抗剂 皮质类固醇激素
NK1(P 物质 ) 受体拮抗剂 P 物质 : P 物质存在于中枢神经系统的孤束核和极后区里 P 物质还存在于胃肠道内的神经元里, 少部分与 5-HT 共同存在于嗜铬细胞 P 物质参与了致吐过程 P 物质通过 NK1 受体发挥作用 NK1(P 物质 ) 受体拮抗剂 : 阻断 P 物质的结合位点 与 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急 性和迟发性呕吐的疗效 常用药物包括阿瑞吡坦, 福沙吡坦, 卡索匹坦 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010. Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
MASCC 推荐 :NK1 受体拮抗剂剂量 阿瑞吡坦和福沙吡坦 * 剂量和用法 - 急性呕吐 阿瑞吡坦 :125mg PO 化疗前 d1 - 或 - 福沙吡坦 : 115 mg IV 化疗前 d1 - 迟发性呕吐阿瑞吡坦 :80 mg PO qd d2-3 * 如果化疗同一天应用阿瑞吡坦与福沙吡坦, 应该在之后 2 天给予阿瑞吡坦 80mg qd po. Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.
NK1 受体拮抗剂阿瑞吡坦联合 5-HT3 受体拮抗剂与激素对大剂量顺铂联合环磷酰胺和蒽环类化疗的止吐疗效 2 项 Ⅲ 期随机临床试验数据联合分析 Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8
研究设计 2 个随机试验证实常规的止吐方案联合阿瑞吡坦增加对高剂量顺 铂所致急性和迟发性呕吐的控制 高剂量顺铂 >70mg/m2,90% 以上的患者同时联合 ADM 和 CTX 为主的 其它化疗药物 随机接受以下的止吐方案 : A 组 (n=516): 昂丹司琼 32mg, d1, ( 对照组 ) 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B 组 (n=522): 阿瑞吡坦 125mg, po,d1 ( 阿瑞吡坦组 ) 80mg,d2-4 昂丹司琼 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4 Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8
研究结果 加用阿瑞吡坦后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐全面控制率 ( 分别提高 22% 和 35%) Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8
小结 NK1 受体拮抗剂作用机制与其他止吐药物互补 在联合预防顺铂引起的急性和迟发性呕吐时, 阿瑞吡坦能够增加 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米 松的止吐疗效
止吐机理不明 地塞米松最常用 皮质类固醇激素 NCCN 止吐指南 :5-HT3 受体拮抗剂基础上添加地塞米松能够显著增加止吐疗效 MASCC 止吐指南 : 对于中高致吐性化疗, 总是在化疗前同时给予地塞米松和 5-HT3 受体拮抗剂 预防化疗所致急性呕吐, 足量地塞米松 + 5-HT3 受体拮抗剂 - 预防顺铂所致急性呕吐 : 地塞米松 20mg IV + 昂丹司琼 8mg IV 副作用 : 体液潴留, 情绪改变, 失眠, 胃溃疡, 血糖升高 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010. Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008. Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol 2004;22:725-730.
MASCC 推荐 : 地塞米松剂量用法 高致吐化疗 地塞米松 - 急性呕吐 - 迟发性呕吐 剂量用法 20 mg 1 剂 (12 mg 当与阿瑞吡坦或福沙吡坦联用 )* 8 mg bid 3-4 天 (8 mg qd 当与阿瑞吡坦或福沙吡坦联用 ) 中致吐化疗 - 急性呕吐 - 迟发性呕吐 8 mg once (12 mg 当与阿瑞吡坦或福沙吡坦联用 )** 8 mg qd 2 3 天 ( 部分专家推荐剂量 4 mg bid) 低致吐化疗 - 急性呕吐 4-8 mg 1 剂 * 地塞米松与阿瑞吡坦联用剂量 12mg, 是目前唯一经多项大型临床随机试验测试过的剂量 Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.
地塞米松 4 种不同静脉给药剂量 预防顺铂引起的急性呕吐的双盲 剂量探索研究 Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.
试验设计 多中心 随机 双盲 剂量探索研究 N=531,1996 年 3 月 1997 年 7 月 化疗方案 : 顺铂 呕吐预防方案 ( 化疗前给药 ): 地塞米松 4mg + 昂丹司琼 8mg IV 地塞米松 8mg + 昂丹司琼 8mg IV 地塞米松 12mg + 昂丹司琼 8mg IV 地塞米松 20mg + 昂丹司琼 8mg IV Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.
研究结果 * 预防顺铂引起的急性呕吐, 地塞米松的给药剂量应该达到 20mg IV 以取得最佳疗效 Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.
小结 5-HT3 受体拮抗剂应该联合地塞米松以增加止吐疗效 预防顺铂所致急性呕吐, 地塞米松应给予足剂量 (20mg), 同时联合昂丹司琼 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.
临床止吐药物的选择 5-HT3 受体拮抗剂预防中 高致吐化疗药物所致急性呕吐的主要药物 5-HT3 受体拮抗剂亦有效预防中致吐化疗药物所致迟发性呕吐 地塞米松 +NK1 受体拮抗剂用于预防高致吐化疗药物所致迟发性呕吐 5-HT3 受体拮抗剂基础上, 添加地塞米松与 NK-1 受体拮抗剂, 显著增加止吐疗效 不同 5-HT3 受体拮抗剂疗效相等, 没有一种优于其他, 竞争只基于经济因素 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.1.2010: Antiemesis. NCCN, 2010. Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.
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