抗精神病药物引起的代谢综合征与 TCF7L2 和 SLC30A8 基因李然然 1 黎犁 2 吴仁容 1 摘要 抗精神病药物可以引起明显的体重增加 糖脂代谢异常及胰岛素抵抗等代谢综合征的症状代谢综合征 (metabolic syndrome,ms) 又名胰岛素抵抗综合征, 是由一些可以引起心血管疾病的风险因子组成的集合, 包括高血压 高血糖 肥胖 高血脂等 MS 是心血管疾病及糖尿病的危险因素 [1] 关键词 抗精神病药物; 代谢综合征 ;TCF7L2; SLC30A8 中图分类号 文献标识码 A 文章编号 一 抗精神病药物引起 MS 的现状流行病学研究发现精神分裂症中有 22%-66% 患者会合并 MS, 而糖尿病发生率至少是普通人群的 3 倍 [2] 精神分裂症患者 MS 的发生率相对于普通人群高出至少两倍 [3], 其中主要与服用的抗精神病药物有关几乎所有的抗精神病药物均可引起 MS 尤其是二十世纪九十年代之后随着第二代抗精神病药物 (second generation antipsychotics,sga) 的广泛使用, 精神分裂症患者 MS 发生率增高尤为显现, 大多数 SGA 都可以引起体重增加 糖脂代谢异常等 [4] 不同的抗精神病药物引起的代谢指标的变化不同,SGA 对 MS 的影响相比于第一代抗精神病药物更多见联合应用 SGA 引起的 MS 最为常见 SGA 引发 MS 的发生率从高到低依次是氯氮平 奥氮平 利培酮, 发生率较低的为喹硫平 阿立哌唑 齐拉西酮, 齐拉西酮甚至可以减轻体重, 降低血甘油三酯 胆固醇水平, 而氯氮平和奥氮平对体重增加的影响最大 [5-7] 近来, 有学者统计精神分裂症 MS 发生率, 横断面研究数据显示, 使用抗精神病药物的精神分裂症患者有 11%-69% 存在 MS, 而未用药的精神分裂症为 4%-26% 队列研究数据显示, 精神分裂症基线未用药时 MS 发生率为 0-14%, 使用三个月的抗精神病药物后可高达 52.4% [8] 同样,Mitchell AJ 等 [9] 对首发未用药 首发精神分裂症患者及使用抗精神病药物的精神分裂症患者的代谢指标 ( 血糖 体重 血脂 血压 腰围 臀围 ) 进行 meta 分析, 结果发现首发未用药精神分裂 首发精神分裂症患者各代谢组分及心血管危险因素显著低 作者工作单位 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所 ( 长沙,410011) 第一作者简介 李然然 (1990-), 女, 山东济宁人, 硕士研究生研究方向 : 临床精神病学和临床精神药理学研究 通讯作者 吴仁容 (Email:wurenrong2013@163.com)
于已使用抗精神病药物的精神分裂症患者抗精神病药物在精神分裂症患者发生 MS 中起着很大作用国内同样有学者证实非典型抗精神病药物对体重增加 血糖升高 胰岛素抵抗 血脂异常有显著影响 [10, 11] 二 抗精神病药物引起 MS 的机制目前对精神分裂症患者高 MS 发生率的原因仍不明确, 既没有确切机制阐述精神分裂症和代谢异常之间的关系, 也没有明确抗精神病药物在精神分裂症代谢异常中引起的作用机制最近有研究指出抗精神病药物引起代谢异常的分子病理生理机制可能与以下几个方面有关 [12] :(1) 能量摄入 : 抗精神病药物引起的体重增加与过多的能量摄入及身体水重量的增加有关 (2) 中枢神经系统 : 研究较多的仍然为抗精神病药物拮抗下丘脑组胺受体 (H1R) 5- 羟色胺受体 (5-HT2a/5-HT2c) 引起食欲增加而增加体重 (3) 基因表达改变 : 黑皮质素受体 (MC4R4) 与抗精神病药物引起的体重增加有关,MC4R4 在下丘脑调节食物摄入与能量消耗中起重要作用 (4) 脂肪因子 : 瘦素和脂联素瘦素和脂联素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质, 瘦素通过抑制食欲 增加能量消耗 抑制脂肪合成调节体重 ; 脂联素可改善胰岛素抵抗 减轻体重 调节糖脂代谢等许多研究证实抗精神病药物可引起脂联素水平降低和瘦素水平升高先前研究认为抗精神病药物引起的高血糖与体重增加有关, 体重增加导致胰岛素抵抗 胰岛 β 细胞功能受损尽而引起 T2D, 现在认为抗精神病药物致糖尿病效应可不依赖于体重增加存在已有明确证据显示抗精神病药物引起的早期代谢异常可早于体重增加出现有研究比较健康患者短期服用奥氮平 阿立哌唑 安慰剂后代谢指标的变化, 结果发现奥氮平和阿立哌唑均可引起空腹胰岛素水平升高 餐后胰岛素升高及葡萄糖利用率减低, 而体重未增加 [12] 现在研究更倾向于抗精神病药物可直接作用于胰岛素敏感器官引起胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能受损精神分裂症和与 T2DM 肥胖有关的代谢异常可能存在共同的分子信号通路, 而抗精神病药物作用于此信号通路加剧代谢异常因此, 药物遗传学机制在其中起着非常关键的作用 TCF7L2 和 SLC30A8 基因是与 MS 和 T2D 及精神分裂症都相关的两个基因, 抗精神病药物引起的 MS 与 TCF7L2 和 SLC30A8 基因密切相关 2
三 抗精神病药物引起 MS 与 TCF7L2 和 SLC30A8 基因的关系近几年研究发现,TCF7L2 和 SLC30A8 基因是目前与 MS 和 T2D 相关性很强的两个基因, 其中 TCF7L2 基因与 T2D 相关性最强不同国家不同种族的全基因组关联分析均证实这两个基因与 T2D 及 MS 相关性最强, 并且动物模型实验也证实了这两个基因与糖尿病的相关性 [13] ( 一 ) TCF7L2 基因 TCF7L2 基因, 也称作 TCF-4 基因, 位于人类染色体 10q25.3, 长度为 215.9kb, 包含 14 个外显子 TCF7L2 基因的表达产物为高迁移率组合包含的 T 细胞转录因子 (TCF4), 该蛋白在 Wnt 信号通路中发挥着重要的作用, 并维持血糖的稳态 TCF7L2 基因在 Wnt 信号通路中起着重要的传递作用, 参与胰岛 β 细胞的增值及肠内分泌 L 细胞内肠促胰岛素胰高血糖素 肽 -1(glucagon-like peptide-1,glp-1) 的表达 TCF7L2 基因多态性可直接影响胰岛 β 细胞的 功能 TCF7L2 基因在肠内分泌细胞中调节胰高血糖素基因的转录及 GLP-1 的表达经典 Wnt 信号通路的关键效应是由两部分转录因子组成,β 连环蛋白和 TCF(β-catenin/TCF), TCF 是 TCF 家族中的转录因子之一 (TCF-1/TCF7, LEF-1, TCF-3/TCF7L1 and TCF-4/TCF7L2) Wnt 信号传导通路的过程为 : 细胞外游离的 β- 连环蛋白进入细胞核与 TCF/LEF 结合, 形成异二聚体, 激活包括胰高血糖素原基因等在内的大量基因发生转录, 胰高血糖素原基因转录后经不同的加工, 产生三种各具细胞特征的多肽 : 胰高血糖素 GLP-1 胰高血糖素肽- 2(GLP-2) 由肠道内分泌 L 细胞分泌的 GLP-1, 不仅能通过刺激胰岛素分泌 合成及抑制胰高血糖素释放和胃排空来降低血糖, 还能通过增加外周胰岛素敏感性和机体饱胀感来降低血糖 TCF-4 为该信号通路中的一个重要转录因子, 从而可通过调控肠胰岛素轴 GLP- 1 的表达, 对血糖及其靶激素 ( 肠高血糖素 胰岛素等 ) 进行调节 TCF7L2 如变异, 将使胰高血糖素原基因 mrna 在肠内分泌细胞的表达减少, 相应 GLP-1 减少, 血糖升高, 促使高血糖症及胰岛素抵抗的发生, 从而导致 MS 的出现 [14] Sutton 等 [15] 发现抗精神病药物氟哌啶醇和氯氮平可选择性的使鼠前额皮质某些 Wnt 信号 蛋白产生改变, 通过对鼠脑细胞 Western blotting 分析, 使用抗精神病药物的鼠脑细胞中 Wnt-5a,dishevelled-3( 为 Wnt 信号通路上的关键蛋白, 能将 Wnt 信号从受体传递到下游的 效应因子 ) 糖原合成酶激酶 -3(GSK-3) 和 β 连环蛋白增加从而提出抗精神病药物通过 3
多巴胺 D2 受体作用于 dishevelled-3 进而启动包括 GSK-3 和 β 连环蛋白一连串的反应 Beaulieu 等同样发现, 服用多巴胺受体拮抗剂后的野生型小鼠, 蛋白激酶 B 和 GSK-3 发生改变, 进而确定 Wnt 信号通路为 DA 作用机制中一个重要环节抗精神病药物有可能使 TCF7L2 基因信号通路发生改变从而引起糖脂代谢据我们所知, 迄今为止目前尚未有临床资料证实抗精神病药物是否能引起 TCF7L2 基因表达的改变 ( 二 ) SLC30A8 基因 SLC30A8 基因位于 8q24.11, 全长 41.62kb, 该基因仅在胰腺中的胰岛细胞表达, 是目前全基因组 SNPs 研究中与 MS 及 T2DM 相关性很强的基因之一, 近年来广受关注 SLC30A8 编码的蛋白为 369 个氨基酸的锌转运蛋白 8(ZnT-8),ZnT-8 位于胰岛素分泌颗粒膜中, 能够促进锌离子从细胞质到胞内胰岛素囊泡中的聚集, 胰岛素颗粒中包含大量锌, 胰岛素与 2 个 Zn2+ 结合形成较稳定的六聚体储存起来, 当胰岛 β 细胞受到刺激时才分泌出去因此, SLC30A8 基因在锌离子介导的胰岛素的成熟和分泌中发挥着重要的作用, 全基因组关联研究同样证实 SLC30A8 基因变异易发生 T2DM 已有临床研究发现携带 SLC30A8 基因 rs13266634 位点 C 风险等位基因的后代在接受静脉糖耐量试验后的胰岛素分泌第一时相减少了 19%, 这说明 SLC30A8 变异型的非糖尿病人群已经存在胰岛 β 细胞功能受损, 提示 SLC30A8 与糖尿病 β 细胞功能损害有关抗精神病药临床研究 (clinical antip sychotic trials of intervention effectiveness,catie) 收集 732 例服用至少一种抗精神病药物 ( 奋乃静 奥氮平 喹硫平 利培酮 齐拉西酮 ) 的精神分裂症患者, 发现 SLC30A8 基因 rs13269119 位点与体重增加显著有关近几年,TCF7L2 和 SLC30A8 基因在精神分裂症患者中发生 MS 的机制引起了国内外学者的高度关注, 欧洲大样本临床研究已经发现 TCF7L2 基因与精神分裂症有很强的相关性使用抗精神病药物后 TCF7L2 基因 rs7903146 等位基因位点与 T2D 密切相关四 小结简而言之, 抗精神病药物引起 MS 的确切机制尚未完全明确, 但已有大量研究证实, 首发及未用药的精神分裂症患者发生 MS 及 T2D 的风险较普通人群相对高些, 而抗精神病药物, 尤其是 SGA, 使精神分裂症患者发生 MS 及 T2D 的风险进一步增高其中是否与抗精 4
神病药物通过某些机制引起 TCF7L2 和 SLC30A8 基因表达量的改变而促发代谢异常的发生将来尚需结合动物实验 ( 如 TCF7L2 和 SLC30A8 基因敲除小鼠 ) 和临床实验 (TCF7L2 和 SLC30A8 mrna 和蛋白表达量的改变 ) 进一步验证据我们所知, 目前对有关抗精神病药物对 TCF7L2 和 SLC30A8 基因蛋白表达的影响及 TCF7L2 和 SLC30A8 基因多态性与抗精神病药物引起的代谢综合征的相关性的研究很少, 尤其缺乏对中国人群的研究以后尚需对抗精神病药物的分子生物学作用机制加深研究, 以便早期识别精神分裂症患者发生 MS 的危险因素, 为患者提供早预防 早诊断 早治疗, 以减少疾病伤残率 减少精神分裂症患者心血管疾病的发病率及死亡率, 以便临床工作者为患者提供个体化治疗 References: [1] Grundy S M, Cleeman J I, Daniels S R, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement[J]. Circulation. 2005, 112(17): 2735-2752. [2] Rethelyi J, Sawalhe A D. [Comorbidity of metabolic syndrome, diabetes and schizophrenia: theoretical and practical considerations][j]. Orv Hetil. 2011, 152(13): 505-511. [3] Yazici M K, Anil Y A, Ertugrul A, et al. The prevalence and clinical correlates of metabolic syndrome in patients with schizophrenia: findings from a cohort in Turkey[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2011, 261(1): 69-78. [4] Cuerda C, Velasco C, Merchan-Naranjo J, et al. The effects of second-generation antipsychotics on food intake, resting energy expenditure and physical activity[j]. Eur J Clin Nutr. 2013. [5] Papanastasiou E. The prevalence and mechanisms of metabolic syndrome in schizophrenia: a review[j]. Ther Adv Psychopharmacol. 2013, 3(1): 33-51. [6] Ko Y K, Soh M A, Kang S H, et al. The prevalence of metabolic syndrome in schizophrenic patients using antipsychotics[j]. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2013, 11(2): 80-88. [7] Chadda R K, Ramshankar P, Deb K S, et al. Metabolic syndrome in schizophrenia: Differences between antipsychotic-naive and treated patients[j]. J Pharmacol Pharmacother. 2013, 4(3): 176-186. [8] Malhotra N, Grover S, Chakrabarti S, et al. Metabolic syndrome in schizophrenia[j]. Indian J Psychol Med. 2013, 35(3): 227-240. [9] Mitchell A J, Vancampfort D, De Herdt A, et al. Is the prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities increased in early schizophrenia? A comparative meta-analysis of first episode, untreated and treated patients[j]. Schizophr Bull. 2013, 39(2): 295-305. [10] 吴延海. 精神分裂症相关代谢综合征研究进展 [J]. 国际精神病学杂志. 2012(01): 33-35. [11] 司天梅, 刘艳. 精神分裂症患者的代谢综合征风险 [J]. 精神医学杂志. 2009(01): 66-69. [12] Ballon J S, Pajvani U, Freyberg Z, et al. Molecular pathophysiology of metabolic effects of 5
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