9480 临床论著 原发性甲状腺功能减退症与血脂代谢的相关性研究 李京丽秦丹丹李昭英 摘要 目的探讨不同程度甲状腺功能减退症和病程对血脂的影响, 并观察甲状腺功能减退症患者激素替代治疗后血脂谱的动态变化 方法收集甲状腺功能减退症患者 97 例, 亚临床甲状腺功能减退症 32 例, 中度甲状腺功能减退症 28 例, 重度甲状腺功能减退症 37 例和 31 例健康体检者 分别在初诊和激素替代治疗 1 个月后检测各组血清游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3) 游离甲状腺素(FT4) 促甲状腺激素(TSH) 总胆固醇 (TC) 甘油三酯(TG) 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 载脂蛋白 A(ApoA) 载脂蛋白 B(ApoB) 脂蛋白(a)[Lp(a)] 通过病史回顾对病程估计的方法确定病程时间 结果不同程度的甲状腺功能减退症对血脂影响不同, 重度甲状腺功能减退症组血脂各项均升高, 中度甲状腺功能减退症组除 TG 与 HDL-C 外均升高, 亚甲状腺功能减退症组 ApoA 与 Lp(a) 升高 血脂各项与 FT3 和 FT4 呈负相关, 与 TSH 呈正相关 甲状腺功能减退症患者激素替代治疗 1 个月后血脂各项除 Lp(a) 外其余基本恢复正常 结论甲状腺功能减退症可引起血脂增高, 随甲状腺功能减退症程度加重及病程延长, 血脂升高越明显, 经激素替代治疗后, 甲状腺功能减退症病情好转血脂逐渐恢复, 血脂可先于甲状腺功能恢复正常 关键词 甲状腺功能减退症 ; 血脂异常 Research on correlation between primary hypothyroidism and serum lipid metabolism LI Jing-li *, QIN Dan-dan, LI Zhao-ying. * Department of Internal Medicine, Jincheng Second People's Hospital, Jincheng 048000, China Corresponding author: LI Zhao-ying, Email: road85@sina.com Abstract Objective To explore the characteristic of serum lipids metabolism under different degrees of hypothyroidism and course, the study observed the dynamic changes in serum lipids metabolism after hormone replacement therapy in patients with hypothyroidism. Methods 97 cases of patients with hypothyroidism were collected, 32 patients with subclinical hypothyroidism, 28 patients with moderate hypothyroidism, 37 cases with severe hypothyroidism, and 31 cases of healthy. All patients were examined before and one month after hormone replacement therapy, testing serum free triiodothyronine three (FT3), free thyroxine (FT4), thyroid stimulating hormone (TSH), total cholesterol(tc), triglyceride(tg), high density lipoprotein(hdl-c), low density lipoprotein (LDL-C), apolipoprotein A(ApoA), apolipoprotein B(ApoB) and lipoprotein (a)lp(a). Results Serum lipids of the severe hypothyroidism group were higher than the control group. TC, LDL-C, ApoA, ApoB and Lp(a) of the moderate hypothyroidism group were higher than the control group. ApoA and Lp(a) of the moderate hypothyroidism group were higher than the control group. The serum lipids were negatively related to FT3 and FT4, and TSH was positively correlated. Different degrees of hypothyroidism had different effects on serum lipids. The more increase course of hypothyroidism, the more obvious increase in the serum lipids level. Hormone replacement therapy in patients with hypothyroidism, the serum lipids returned to be normal after one month except for Lp(a). Conclusion Hypothyroidism can increase serum lipids. The more increase degree and course of hypothyroidism, the more obvious increase in serum lipids level. With the hormone replacement therapy, the serum lipids resumed with hypothyroidism condition improved gradually, serum lipids returned to be normal before the thyroid function. Key words Hypothyroidism; Dyslipidemias DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.21.020 作者单位 :048000 山西省晋城市第二人民医院内科 ( 李京丽 ); 湖北省荆门市人民医院内分泌科 ( 秦丹丹 ); 山西医科大学第一医院内分泌科 ( 李昭英 ) 通讯作者 : 李昭英,Email: road85@sina.com
9481 原发性甲状腺功能减退症是由于多种原因引起甲状腺自身病变导致甲状腺激素合成 分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病, 可累及心血管系统 消化系统 神经系统 血液系统 骨关节肌肉等全身多个系统 近年来有研究显示原发性甲状腺功能减退症时总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 及载脂蛋白 B(ApoB) 升高, 但对于甲状腺素替代治疗后血脂的动态变化缺乏系统性的研究资料 本研究旨在探讨甲状腺功能减退症与血脂的相关性, 不同程度甲状腺功能减退症和病程对血脂的影响以及甲状腺素替代治疗后血脂水平的动态变化 资料与方法一 研究对象 1. 病例组 : 收集来自 2010 年 5 月至 2011 年 5 月山西医科大学第一医院甲状腺功能减退症患者 病程从 2 d 到两年不等 本研究均为初诊原发性甲状腺功能减退症患者, 排除伴有高血压 糖尿病 肝肾疾病 血脂异常病史及家族史, 已服用影响血脂的药物, 孕期或哺乳期妇女 根据上述纳入与排除标准共符合入选条件者 97 例, 男 10 例, 女 87 例 ; 年龄 21~60 岁, 平均 (39.56±11.43) 岁 2. 正常对照组 : 选择与病例组患者年龄 性别相匹配, 既往无甲状腺疾病史, 并经甲状腺功能与血脂检查证实的健康志愿者 31 例, 男 10 例, 女 21 例 ; 年龄 28~58 岁, 平均 (40.36±7.47) 岁 二 方法与仪器 97 例甲状腺功能减退症患者根据初诊时甲状腺功能状态分为三组, 亚临床甲状腺功能减退症组 [ 游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3) 游离甲状腺素(FT4) 正常, 4.2 μiu/ml<tsh 10 μiu/ml]32 例, 中度甲状腺功能减退症组 (FT3 FT4 降低,10 μiu/ml < TSH 50 μiu/ml)28 例, 重度甲状腺功能减退症组 (FT3 FT4 降低,TSH>50 μiu/ml)37 例 分别在初诊 治疗 1 个月后检测各组血清 FT3 FT4 促甲状腺激素 (TSH) 总胆固醇(TC) 甘油三酯(TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 载脂蛋白 A(ApoA) 载脂蛋白 B(ApoB) 脂蛋白 (a)[lp(a)] 化学发光法( 美国罗氏 E610 自动分析仪 ) 检测 FT3 FT4 和 TSH 浙江温州伊利康生物制剂有限公司 7170A 型全血动生化分析仪检测血脂各项 通过病史回顾对病程估计的方法确定病程时间 患者均予左旋甲状腺素钠片替代治疗, 初始剂量 25 μg/d 或 50 μg/d,2 周后根据病情和甲状腺功能实验室检查结果调整用量 三 统计学处理应用 SPSS 13.0 软件进行统计学分析 服从正态分布的计量资料以均数 ± 标准差 ( x ± s ) 表示, 不服从正态分布的计量资料以中位数 ( 四分位数间距 )[M (QR)] 表示 两组病程比较采用 Wilcoxon 秩和检验, 多组间血脂比较用单因素方差分析 (one way ANOVA) 及 Kruskal-Wallis 检验,α=0.05 为显著性检验水准 连续变量间相关性研究采用两因素非参数 Spearman 相关分析,P<0.05 为差异有统计学意义 结果 1. 一般资料 : 研究组共 97 例, 其中男 10 例, 女 87 例 重度甲状腺功能减退症组 37 例, 平均年龄为 (39.97±11.72) 岁, 平均病程为 (60±75)d; 中度甲状腺功能减退症组 28 例, 平均年龄为 (36.11±13.57) 岁, 平均病程为 (60±83)d; 亚甲状腺功能减退症组 32 例, 平均年龄为 (39.52±13.57) 岁, 平均病程为 (30 ±40)d 正常对照组 31 例, 平均年龄为 (40.36±7.47) 岁 各组年龄与病程比较无统计学差异 2. 不同程度甲状腺功能减退症患者血脂水平的比较 : 与对照组相比较, 研究组的血脂水平均有不同程度升高, 重度甲状腺功能减退症组血脂各项均升高 (P <0.05), 中度甲状腺功能减退症组除 TG 与 HDL-C 外均升高 (P<0.05), 亚甲状腺功能减退症组 ApoA 与 Lp(a) 升高 (P<0.05) 三组不同程度的甲状腺功能减退症血脂水平也有升高趋势, 与亚甲状腺功能减退症组相比, 中度甲状腺功能减退症组 TC 与 LDL-C 水平升高, 重度甲状腺功能减退症组 TC,TG,LDL-C, ApoB 升高 (P<0.05); 与中度甲状腺功能减退症组比较, 重度甲状腺功能减退症组 TC,TG,LDL-C, ApoB 升高 (P<0.05) 见表 1 3. 不同程度甲状腺功能减退症治疗前后甲状腺功能及血脂水平的比较 : 各病例组甲状腺素替代治疗后甲状腺功能均明显好转 ( 表 2, 图 1) 病例组治疗后的血脂与治疗前比较均有不同程度降低 与治疗前相比, 亚甲状腺功能减退症组治疗 1 个月后血脂各项均降低, 除 Lp(a) 外均有统计学差异 (P<0.05); 中度甲状腺功能减退症组治疗 1 个月后血脂各项均降低且有统计学差异 (P<0.05); 重度甲状腺功能减退症组治疗 1 个月血脂各项均降低且有统计学差异 (P< 0.05) 与对照组相比较, 病例组治疗 1 个月后的血脂除 Lp(a) 升高外, 余均无统计学差异, 重度甲状腺功能减退症组及亚甲状腺功能减退症组治疗后与对照组相相比 Lp(a) 升高 (F=10.67,P<0.01), 中度甲状腺功能减退症组治疗后与对照组相比较 Lp(a)
9482 表 1 不同程度甲状腺功能减退症的血脂水平比较 [M(QR)] 组别 例数 TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) ApoA(g/L) ApoB(g/L) Lp(a) (mg/l) 对照组 31 3.94(0.49) 1.26(0.33) 1.29(0.22) 2.14(0.81) 1.46(0.22) 0.68(0.22) 134(57) 重度甲状腺功能减退症 32 6.33(1.42) abc 1.63(1.36) abc 1.57(0.4) a 4.04(1.36) abc 1.65(0.40) a 1.16(0.45) abc 258(342) a 中度甲状腺功能减退症 28 4.82(1.27) ab 1.54(1.26) 1.36(0.27) 2.92(1.49) abc 1.54(0.43) a 0.96(0.31) ac 200(80) a 亚甲状腺功能减退症 37 4.23(1.29) 1.05(0.65) 1.41(0.24) 2.04(1.24) b 1.54(0.5) a 0.79(0.25) b 288(421) a 注 : 与对照组比较, a P<0.05; 与亚甲状腺功能减退症组比较, b P<0.05; 与中度甲状腺功能减退症组比较, c P<0.05 表 2 不同程度甲状腺功能减退症治疗前后甲状腺功能的比较 ( x ± s ) 组别 例数 FT3(mmol/L) FT4(mmol/L) TSH(μIU/ml) 对照组 31 5.01±0.80 16.52±1.97 2.21±1.0 重度甲状腺功能减退症 治疗前 37 1.55±0.99 2.14±1.74 97.76±7.84 治疗后 37 4.30±0.96 12.46±3.94 36.38±32.54 中度甲状腺功能减退症 治疗前 28 3.02±0.86 8.12±1.95 31.63±12.31 治疗后 28 4.54±0.37 14.76±2.34 5.1±3.65 亚甲状腺功能减退症 治疗前 32 4.60±0.80 11.8±2.25 16.61±11.18 治疗后 32 4.98±1.03 15.14±2.91 4.31±2.6 表 3 不同程度甲状腺功能减退症治疗前后血脂水平的比较 [M(QR)] 组别 例数 TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) ApoA(g/L) ApoB(g/L) Lp(a) (mg/l) 对照组 31 3.94(0.49) 1.26(0.33) 1.29(0.22) 2.14(0.81) 1.46(0.22) 0.68(0.22) 134(57) 重度甲状腺功能减退症 治疗前 37 6.33(1.42) a 1.63(1.36) a 1.57(0.4) a 4.04(1.36) a 1.65(0.40) a 1.16(0.45) a 258(342) a 治疗后 37 3.63(1.31) b 1.28(1.01) b 1.2(0.37) b 1.98(0.94) b 1.21(0.54) b 0.74(0.34) b 183(380) ab 中度甲状腺功能减退症 治疗前 28 4.82(1.27) a 1.54(1.26) 1.36(0.27) 2.92(1.49) a 1.54(0.43) a 0.96(0.31) a 200(80) a 治疗后 28 3.87(0.8) b 0.9(0.49) b 1.23(0.2) b 1.97(0.86) b 1.28(0.39) b 0.73(0.15) b 114(171.5) b 亚甲状腺功能减退症 治疗前 32 4.23(1.29) 1.05(0.65) 1.41(0.24) 2.04(1.24) b 1.54(0.5) a 0.79(0.25) b 288(421) a 治疗后 32 3.92(1.44) b 1.97(0.86) b 1.29(0.28) b 1.80(1.20) b 1.37(0.27) b 0.71(0.28) b 319(404.5) a 注 : 与对照组比较, a P<0.05; 与治疗前比较, b P<0.05 表 4 血脂各指标与甲状腺功能及病程的相关性 (r) 项目 TC TG HDL-C LDL-C ApoA ApoB Lp(a) FT3-0.710 a -0.495 a -0.328 a -0.661 a -0.307 a -0.630 a -0.082 FT4-0.720 a -0.434 a -0.310 a -0.629 a -0.314 a -0.606 a -0.345 a TSH 0.694 a 0.401 a 0.319 a 0.629 a 0.314 a 0.606 a 0.345 a 病程 0.441 a 0.293 a 0.124 0.356 a 0.229 a 0.379 a 0.329 a 注 : a P<0.01 无统计学差异 见表 3 4. 治疗前甲状腺功能及病程与血脂的相关性分析 : 血脂各项与 FT4 呈负相关 (P<0.01), 与 TSH 呈正相关 (P<0.01), 除 Lp(a) 外其余各项均与 FT3 呈负相关 (P<0.01), 其中 TC,LDL-C,ApoB 与 FT3, FT4,TSH 均高度相关 甲状腺功能减退症病程除 HDL-C 外与其他血脂各项均有不同程度的相关性 (P <0.01) 见表 4 讨论甲状腺功能减退症与动脉粥样硬化性血管疾病相关 以往研究认为, 甲状腺功能减退症时 TC LDL-C ApoB 升高 [1], 本研究结果与其一致 TC LDL-C 和 ApoB 与动脉粥样硬化及心脑血管病有着密切的联系 [2] 对于 TG 和 HDL-C 既往报道不一致, 本研究显示甲状腺功 能减退症时二者均升高 甲状腺激素水平通过增强腺苷环化酶的作用而促进脂肪分解, 以及使骨骼肌中脂蛋白酯酶活性增强, 使血清中 TG 的清除率增加, 甲状腺功能减退症时 TG 清除率减少, 使 TG 升高 HDL-C 主要功能是参与胆固醇的逆向转运, 在血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶 (LCAT) ApoA 胆固醇酯转运蛋白 (CETP) 的作用下, 将胆固醇从肝外组织转运至肝进行代谢并排出体外 甲状腺功能减退症时,CETP 及 HL 的活性降低,CETP 使胆固醇酯从 HDL 2 至极低密度脂蛋白转运减少,HL 使 HDL 2 颗粒水解减少, 两者可能引起 HDL 水平升高 [3] ApoA 方面报道较少, 载脂蛋白 A1 与 HDL-C 之间有非常密切的相关性 (r 约 0.8 左右 ), 但不能相互取代 [4] 本研究中不同程度的甲状腺功能减退症 ApoA 均升高, 其具体作用机制不明, 需要进一步研究 Lp(a) 方面, 目前认为其浓
9483 度高低主要由遗传决定, 不受饮食 性别 年龄的影响 [5] 近来研究显示,Lp(a) 水平增高与早发性冠心病及心血管疾病的危险性也密切相关 [6] [7] Serter 等研究认为甲状腺功能减退症时 Lp(a) 升高, 本研究结果与其一致 目前有关甲状腺激素调节 Lp(a) 水平的确切机制尚不十分清楚,Duntas [5] 认为可能与研究的 [8] 人群不同及 Apo(a) 的基因的多态性有关, 向光大等推测甲状腺激素是从转录或 ( 和 ) 翻译水平影响 ApoB100 mrna LDL 受体 mrna 及 Apo(a) 的生物合成而影响血浆 Lp(a) 的水平的 本研究显示, 不同程度的甲状腺功能减退症对血脂水平的影响是不同的, 随着甲状腺功能减退症程度的加重血脂各项逐渐升高 与亚甲状腺功能减退症组相比, 中度甲状腺功能减退症组 TC 与 LDL-C 水平升高, 重度甲状腺功能减退症组 TC,TG,LDL-C,ApoB 升高 ; 与中度甲状腺功能减退症组比较, 重度甲状腺功能减退症组 TC,TG,LDL-C,ApoB 升高 本研究中血脂与 FT3 和 FT4 呈负相关, 与 TSH 呈正相关, 其中 TC,LDL-C,ApoB 与 FT3,FT4,TSH 均高度相关 本研究显示, 甲状腺功能减退症状态持续的时间不同对血脂的影响不同, 除 HDL-C 外其他血脂各项与病程均有不同程度的相关性 甲状腺功能减退症引起的血脂升高呈持续性, 不给予甲状腺素替代治疗一般不会降至正常, 而且在继发于甲状腺功能减退症的高脂血症患者中使用他汀类降脂药可引发肌炎 [9], 甚至导致横纹肌溶解综合征 [10], 经左旋甲状腺素替代治疗后可随甲状腺功能逐步改善而逐渐恢复正常 病例组替代治疗 1 个月后血脂各项均明显下降, 重度甲状腺功能减退症组 57% 的患者血脂恢复至正常水平, 中度甲状腺功能减退症组与亚甲状腺功能减退症组血脂恢复正常的患者分别为 68% 和 50% 本研究发现, 甲状腺功能减退症患者替代治疗 后 Lp(a) 较其他血脂各项恢复较慢, 若除外 Lp(a), 重度甲状腺功能减退症组治疗后 73% 患者的血脂可恢复正常水平, 中度甲状腺功能减退症组与亚甲状腺功能减退症组血脂恢复正常的患者分别为 82% 和 78%, 具体机制不明, 需要进一步研究 本研究观察到血脂可先于甲状腺功能恢复正常, 进一步说明血脂的升高与甲状腺素的缺乏密切相关, 甲状腺功能减退症患者给予替代治疗甲状腺功能恢复后, 对全身各系统的影响会逐渐消除 综上所述, 甲状腺功能减退症可引起血脂增高, 甲状腺功能减退症的程度和病程均是影响血脂的主要因素, 甲状腺功能减退症经甲状腺素替代治疗后血脂可随甲状腺功能逐步改善而逐渐恢复正常, 其中 Lp(a) 恢复较慢 另外, 血脂与甲状腺功能有较强的相关性, 其中 TC LDL-C 与 ApoB 和甲状腺功能高度相关 因此, 血脂的检测对甲状腺功能减退症的病情轻重判断 疗效观察及预后的估计具有一定的临床意义 参考文献 [1] Clausen P, Mersebach H, Nielsen B, et al. Hypothyroidism is associated with signs of endothelial dysfunction despite 1-year replacement therapy with levothyroxine. Clin Endocrinol (Oxf), 2009, 70: 932-937. [2] Seanu AM. The role of lipoprotein(a) in the Pathogenesis of atherosclerotie anathen cardiovascular disease and its utility as Predictor of coronary heart disease events. Curr Cardiol ReP, 2001, 3: 385-390. [3] Valemarsson S, Nilson-Ehle P. Hepatic lipase and the clearing reaction: studies in euthyroid and hypothyroid subjects. Horm Metab Res, 1987, 19: 28-30. [4] Contois JH, Mcnamara JR, Lammi-Keefe CJ, et al. Reference intervals for plasma apolipoprotein A1 determined with a sfandardized commerercial immunoturbidimetric assay: result from the Framingham Offspring Study. Clin Chem, 1996, 42:507-514. [5] Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid, 2002, 12: 287-293. [6] Stein JH, Rosenson RS. Lipoprotein Lp(a) excess and eoronary heart disease. Arch Inrern Med, 1997, 157: 1170. [7] Serter R, Demirbas B, Korukluoglu B, et al. The effect of L-thyroxine Replaeement therapy on lipid based cardiovaseular risk in subelinieal hypothyroidism. J Endoerinol Invest, 2004, 27: 897-903.
9484 [8] 向光大, 陈志松, 蒋文. 亚临床甲状腺功能减退症患者甲状腺激素治疗后血浆脂蛋白 (a) 水平的变化. 中华内分泌代谢杂志, 2003, 19: 106-107. [9] Hung YT, Yeung VT. Hypothyroidism presenting as hypercholesterolaemia and simvastatin-induced myositis. Hong Kong Med, 2000, 6: 423-424. [10] 王晓岩. 辛伐他汀引起甲状腺功能减退症继发高脂血症患者横纹肌溶解一例. 中华老年医学杂志, 2002, 21: 390. ( 收稿日期 :2012-11-26) ( 本文编辑 : 戚红丹 ) 李京丽, 秦丹丹, 李昭英. 原发性甲状腺功能减退症与血脂代谢的相关性研究 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2013,7(21): 9480-9484.