出血性疾病概述 (hemorrhagic disorders) 华西医院血液科 牛挺教授博士生导师 tingniu@sina.com 2017-10-31
Case 1 45y/M, 舌体癌切除术, 手术中输红细 胞悬液 4000ml, 术后出血不易止, 凌晨 2 时急会诊
Case 2 28y/F, 妊娠 40 周, 血小板数 5 10 9 /L, 入华西二院产科, 急会诊
Case 3 38y/M, 重型血友病 A, 入骨科拟行 左 大腿血肿清除术及左膝关节置换术, 围手术期处理
Case 4 32y/F, 脑膜瘤, 神经外科手术治疗, 术前出凝血指标正常, 手术中出血不易 止, 急会诊
Case 5 30y/F, 风心病, 二尖瓣换瓣术后, 华 法林长期抗凝, 准备怀孕, 指导药物治 疗
一. 出血性疾病的定义二. 正常的止血机制三. 凝血机制四. 抗凝与纤维蛋白溶解机制五. 出血性疾病的分类六. 出血性疾病的诊断七. 出血性疾病的治疗
出血性疾病的定义 出血性疾病 (hemorrhagic disorders) 是指由于血管壁异常 血 小板数量 / 质量改变 凝血和抗凝血功能 障碍引起的以自发性出血或轻微外伤 手 术后出血不易止或过多为临床特征的一类疾病, 分为遗传性和获得性
正常止血机制 正常止血机制 两个方面 四个因素 凝血机制 抗凝机制 血管壁 (vessel wall) 血小板 (platelet) 凝血系统 (coagulation system) 抗凝及纤溶系统 (anticoagulant and fibrinolytic system)
正常止血机制 Primary I Secondary II Blood vessels & Platelets Coagulation factors & Fibrinolytic agents
正常止血机制 Vascular wall: 血管收缩 血流缓慢 EC 表达并释放 vwf PLT 粘附聚集 血管损伤 胶原暴露 启动内源性凝血 TF 释放 启动外源性凝血 释放 t-pa 启动纤溶系统 EC 表达及释放 TM 启动抗凝系统 (APC)
正常止血机制 Platelet: 保持血管内皮完整性 粘附 (Adhesion): 需有 vwf GPIb 聚集 (Aggregation): 通过 GPⅡb/Ⅲa 与 fibrinogen 结合 聚集 白色血栓 释放 (Secretion): 释放 5-HT TXA 2 ADP; Ca 2+ PF 3 等 血管收缩 PLT 聚集 凝血
正常止血机制 Platelet adherence collagen Gp Ib vwf
正常止血机制 Platelet aggregation vwf Gp Ib Dense granule ADP ADP IIb IIb IIb IIIa IIIa IIb IIIa D IIb IIb IIIa D E Fibrinogen
正常止血机制 Platelet release function ADP Dense granule Alpha-granule Lysosome ß -thromboglobulin Platelet factor 4 Platelet-derived Growth Factor(PDGF) Fibrinogen Factor V Hydrolase
正常止血机制 血小板的止血作用 : 粘附 聚集 释放 变形 白色血栓 (primary hemostasis) 释放 TXA 2 PLT 聚集 血管收缩而止血 PF 3 及 FⅢ 外源性凝血 活化 PLT 与 HMWK 和 PK 激活 Ⅻ Ⅺ( 内源性凝血 ) 释放 TM 血块收缩 挤出血清 稳定血栓
凝血机制 凝血因子 (coagulation factor): Ⅰ XIII, 共 12 种, 除 Ⅳ 为 Ca + 离子, 均为蛋白质 产生部位 : 主要是肝脏 维生素 K 依赖因子 :Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 储存稳定性 :FⅤ FⅦ FⅧ 不稳定
[ 内源性途径 ] 胶原等带负电荷表面 PKa PK XII XIIa HMWK XI XIa 1 2 正常凝血过程 ( 瀑布学说 ) IIa Ca 2+ VIII--------------- VIIIa III Plt------------------ PF X Xa 3 Ca 2+ IIa Xa V Va Ca 2+ 凝血酶原 (II) ( 凝血旁路 ) PF 3 磷脂 [ 外源性途径 ] 组织损伤释放组织因子 (III) IX IXa VIIa VII IIa 凝血酶 (IIa) XIII XIIIa 3 参加因子 : 纤维蛋白原 (I) 可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 VIII IX XI XII V X II I III VII Ca 2+ PF 3 磷脂
正常止血 促凝因素 血管壁血小板凝血因子 抗凝因素 纤溶系统抗凝血酶 III 活化蛋白 C (APC) TFPI
内源性途径 外源性途径 血管损伤 组织损伤 XII XIIa APC 组织因子 XI XIa ATⅢ IX X Ⅷ IXa Xa V VIIa X VII TFPI Ⅱ Ⅱa
抗凝与纤维蛋白溶解机制 抗凝系统 : 抗凝血酶 -Ⅲ (AT-Ⅲ): 生理性抗凝活性 75%, 肝脏及内皮细胞生成 肝素 (heparin): 肺或肠粘膜肥大细胞合成, 与 AT-Ⅲ 抗凝密切相关
抗凝与纤维蛋白溶解机制 Action mechanism of heparin Heparin AT III Thrombin
抗凝与纤维蛋白溶解机制 蛋白 C 系统 (PC PS TM) Protein C (PC) Protein S (PS) 在肝脏合成为维生素 k 依赖因子 灭活 Ⅴa Ⅷa 血栓调节蛋白 (TM) 是 FⅡa 的受体 TFPI: 抗 Ⅹa TF/Ⅶa 复合物
抗凝与纤维蛋白溶解机制 纤溶系统 : 1. 纤溶酶原 (PLG), 生成于脾 上皮细胞及肾脏等 2. 纤溶酶原激活物 : t-pa ( 内皮细胞合成 ) u-pa( 尿中分离 ) 3. 纤溶酶相关抑制物 : 抑制纤溶酶及 t-pa α2-pi, α2-ap, α1 抗胰蛋白酶
内皮相关的纤溶过程 α- 抗纤溶酶 纤溶酶原 纤溶酶 u-pa t-pa PAI-1 XIII 纤维蛋白多聚体 纤维蛋白降解产物 (X,Y,D-dimer) 内皮细胞
出血性疾病的分类 血管壁异常 血小板数量或功能异常 凝血异常 抗凝及纤溶异常 复合性止血异常
出血性疾病的分类 血小板异常 数量异常 : 减少 / 增多 质量异常
血小板功能异常举例 von Willebrand Disease,vWD vwf Gp Ib Bernard-Soulier Syndrome( 巨大血小板综合征 ) vwf vwf
出血性疾病的分类 血管异常 先天性或遗传性 : 遗传性出血性毛细血管扩张症家族性单纯性紫癜先天性结缔组织疾病获得性 感染过敏性紫癜化学物质及药物营养不良代谢内分泌障碍其他 : 结缔组织疾病, 动脉硬化等
出血性疾病的分类 凝血异常遗传性 : 血友病 A B FⅪ 缺乏症 ; 遗传性 FⅡ FⅤ Ⅶ X Ⅰ XIII 缺乏症 获得性 : 肝脏疾病 维生素 K 缺乏症等
出血性疾病的分类 抗凝及纤维蛋白溶解异常 抗凝物质增多 : 主要为获得性 肝素过量 华法林过量 肝素样抗凝物质 ( 肿瘤 自身免疫性疾病 ) 蛇咬伤 敌鼠钠盐中毒
出血性疾病的诊断 一 搜集临床资料病史采集体格检查二 分析临床资料作出临床诊断三 实验室检查 ( 筛选 确诊 特殊 )
出血性疾病的诊断 病史的采集 1. 出血的特征 2. 出血的诱因 3. 基础疾病 4. 家族史 5. 饮食 营养状况等
出血性疾病的诊断 ( 一 ) 出血的体征 1. 皮肤 粘膜有无出血点 紫癜或血泡 2. 有无大片的瘀斑 3. 有无骨关节或肌肉血肿 4. 有无四肢关节畸形 ( 二 ) 相关疾病的体征
出血性疾病的临床诊断 PLT/ 血管性瘀点瘀斑皮肤粘膜自发性过程短暂可反复发作女性多见少有家族史 凝血障碍性深部血肿关节 肌肉外伤较多术后延迟出血终生性男性多见多有家族史
出血性疾病的实验诊断 一 筛选实验 : ( 一 ) 血管及血小板性出血 : 出血器出血时间 (TBT): 血管完整性 收缩功能 PLT( 数量 质量 ) vwf 血小板计数 (BPC) 毛细血管脆性实验 (CFT): 与 PLT 数量 / 质量和血管有关 血块退缩 (CRT): 与 PLT 及 Fibrinogen 有关
出血性疾病的实验诊断 毛细血管脆性试验, CFT [ 方法 ] 血压计袖带 (SP+DP) 2 Normal range: male 0-5;female 0-10 >10 abnormal 上臂加压 8min 前臂直径 5cm 圆圈内 计数出血点
出血性疾病的实验室诊断 出血器出血时间 (Template bleeding time,tbt) 将皮肤毛细血管刺破后, 出血自然停止的时间 Normal 6.9±2.1 min(<9) 血管完整性 收缩功能 PLT( 数量 质量 ) vwf 1mm deep,5mm long incision
出血性疾病的实验室诊断 血块退缩实验 (Clot retraction test, CRT) 血块 PLT TM 参考值 30min-1h 开始收缩 18h-24h 收缩完全意义 : PLT: quantity,quality Fibrinogen 纤维蛋白网收缩 挤出血清
出血性疾病的实验室诊断 筛选实验结果分析 出血性质 CFT TBT BPC CRT 血管性 + 正常 正常 血小板 +/- 不良 血小板质量 +/- 正常 不良
血小板减少的检查 有无引起血小板减少的确切原因? 是, 无需进一 步检查 正常或增多 骨髓检查 巨核细胞 否 减少 异常则评价有无原发血液系统疾病 其他骨髓成分 正常则排除 DIC,TTP, Drugs,SLE ITP 进一步检查有无骨髓浸润 再障等
出血性疾病的实验室诊断 ( 二 ) 凝血障碍的筛选实验 Coagulation time (CT) Activated partial thromboplastin time (APTT) Prothrombin time (PT) Thrombin time (TT) Fibrinogen
出血性疾病的实验室诊断 凝血时间 (CT) 全血自然凝固的时间 正常为 4~12min 玻璃接触活化 XII 反映内源性凝血途径全过程 XII XI 优缺点 : 敏感性差, 价格便宜 IX VIII X V II I
出血性疾病的实验室诊断 活化的部分凝血活酶时间 (APTT) 参考值 30~45s > 正常上限 10s 为延长 意义 XII activator Ca 2+ Phospholipid(PF 3 ) Plasma 内源性凝血因子缺乏 抗凝剂
出血性疾病的实验室诊断 凝血酶原时间 ( PT) Tissue factor Ca 2+ Reference:11-13s PT INR 1.0±0.1 Plasma 意义 : 外源性因子缺陷 因子缺乏遗传性 :Ⅶ Ⅹ Ⅴ Ⅱ Ⅰ 获得性 : 维生素 K 严重肝脏病 抗凝剂 : 华法林 纤溶亢进 Ⅹ Ⅴ Ⅱ Ⅰ Ⅲ Ⅶ
出血性疾病的实验室诊断 凝血酶时间 (TT) Thrombin plasma Ⅰ Reference:16-18s 意义 : Fibrinogen quantity/quality FDP Anticoagulants: heparin, etc
出血疾病的实验室诊断 筛选实验结果判断 凝血障碍性出血 出血性质 CT APTT PT TT FIB 内源性一阶段 N/ N N N 外源性 N N N N DIC 肝胆病 抗凝剂等 N/ N FⅩⅢ 缺乏 N N N N N
出血性疾病的实验室诊断 筛选实验结果判断 三 纤溶的检查 筛选试验 :FDP D- 二聚体 (1)FDP D-D 均正常 出血与原发及继发纤溶无关 (2) FDP(+) D-D(-) 原发纤溶 (3) FDP(+) D-D(+) 继发纤溶
出血性疾病实验室诊断 二 确诊实验 : 血管异常 : 血管镜 内皮素 -1 vwf TM 血小板异常 : 形态学 血小板功能实验 PAIg 纠正实验 :APTT PT 纠正 因子含量及代谢产物测定 : 因子定量 F 1+2 抗凝异常 :AT-Ⅲ,PC PS 测定 FVIII:C 抗体 狼疮抗凝物 抗心磷脂抗体 纤溶异常 :3P,FDP,D-dimer 基因分析 : 遗传性出血性疾病
出血性疾病的治疗 一 病因的防治 获得性出血性疾病 ( 一 ) 防治基础疾病 : 如治疗肝胆病 控制感染 肾病 抑制异常的免疫反应等 ( 二 ) 避免加重出血的药物 : 阿司匹林 二 止血治疗 ( 一 ) 补充缺少的止血成分 : 血小板 新鲜冰冻血浆 冷沉淀 纤维蛋白原制剂 凝血酶原复合物
出血性疾病的治疗 ( 二 ) 止血药 局部止血 ( 凝血酶 明胶海棉 云南白药, 去甲肾上腺素 ) 改善血管通透性 : 激素 安络血 维生素 C 凝血合成需要 : 维生素 K 等 抗纤溶 : 止血芳酸 氨甲环酸等 促凝血因子释放 :DDAVP vwf
出血性疾病的治疗 ( 三 ) 促进血小板生成 :TPO TPO-R 激动剂 IL-11 ( 四 ) 局部处理 : 制动 加压 冰敷 ( 五 ) 其他 基因治疗 : FIX 基因治疗 抗凝和抗血小板 : 肝素 血浆置换 : 血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 手术 : 脾切除 血肿清除 关节成型术 中药 / 中成药 : 升血小板胶囊
Case 1 45y/M, 舌体癌切除术, 手术中输红细 胞悬液 4000ml, 术后出血不易止, 凌晨 2 时急会诊
Case 2 28y/F, 妊娠 40 周, 血小板数 5 10 9 /L, 入华西二院产科, 急会诊
Case 3 38y/M, 血友病 A, 入骨科拟行 左大腿 血肿清除术及左膝关节置换术, 围手 术期处理
Case 4 32y/F, 脑膜瘤, 神经外科手术治疗, 术前出凝血指标正常, 手术中出血不易 止, 急会诊
Case 5 30y/F, 风心病, 二尖瓣换瓣术后, 华 法林长期抗凝, 准备怀孕, 指导药物治 疗