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1 TM 50/500 毫 克 膜 衣 錠 50/850 毫 克 膜 衣 錠 50/1000 毫 克 膜 衣 錠 JANUMET 50/500 mg Film-Coated Tablets, 50/850 mg Film-Coated Tablets, 50/1000 mg Film-Coated Tablets (sitagliptin phosphate/metformin HCl, MSD) 捷 糖 穩 WPC-JMT-T MK0431A-TWN 說 明 JANUMET 1 (sitagliptin/metformin HCl) 錠 含 有 兩 種 口 服 降 血 糖 成 分,sitagliptin 和 metformin hydrochloride, 適 用 於 第 二 型 糖 尿 病 Sitagliptin Sitagliptin 是 一 種 口 服 用 活 性 二 肽 基 肽 酶 4 (dipeptidyl peptidase 4;DPP-4) 抑 制 劑 Sitagliptin 用 於 JANUMET 製 劑 的 化 學 型 態 為 sitagliptin phosphate monohydrate, 其 化 學 名 為 7-[(3R)-3- amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8- tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate, 分 子 式 為 C16H15F6N5O H3PO4 H2O, 分 子 量 為 , 結 構 式 如 下 : F 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 50/500 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 號 50/850 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 號 50/1000 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 號 F O F N N H NH 2. H3PO4. H2O N N monohydrate 為 不 易 潮 解 的 白 色 或 米 白 色 結 晶 粉 末, 易 溶 於 水 及 N,N-dimethyl formamide; 微 溶 於 甲 醇 ; 極 微 溶 於 乙 醇 丙 酮 及 acetonitrile; 不 溶 於 異 丙 醇 和 乙 酸 異 丙 酯 (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) 在 化 學 或 藥 理 作 用 分 類 上 均 不 同 於 與 其 他 口 服 降 血 糖 藥 物 是 白 色 或 米 白 色 結 晶, 分 子 式 為 C4H11N5 HCl, 分 子 量 極 易 溶 於 水, 以 及 幾 乎 不 溶 丙 酮 乙 醚 及 氯 仿 的 pka 為 12.4,metformin hydrochloride 1% 水 溶 液 其 ph 值 為 6.68 其 結 構 式 如 下 : CF 3 JANUMET JANUMET 為 一 口 服 用 錠 劑, 內 含 毫 克 的 sitagliptin phosphate monohydrate 與 metformin hydrochloride 兩 種 成 分, 相 當 於 50 毫 克 游 離 態 sitagliptin 添 加 500 毫 克 metformin hydrochloride (JANUMET 50 毫 克 /500 毫 克 ) 850 毫 克 metformin hydrochloride (JANUMET 50 毫 克 /850 毫 克 ) 或 1000 毫 克 metformin hydrochloride (JANUMET 50 毫 克 /1000 毫 克 ) 每 一 錠 JANUMET 膜 衣 錠 含 有 下 列 賦 型 劑 :microcrystalline cellulose polyvinylpyrrolidone sodium lauryl sulfate 及 sodium stearyl fumarate 此 外, 膜 衣 成 分 為 polyvinyl alcohol polyethylene glycol talc titanium dioxide red iron oxide 及 black iron oxide 1 Registered trademark of MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA TM Trademark of MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA COPYRIGHT 2007 MERCK & CO., Inc. All right reserved 1

2 JANUMET 治 療 分 類 JANUMET (sitagliptin phosphate/metformin HCl) 係 由 兩 種 作 用 機 轉 互 補 的 抗 高 血 糖 藥 物 組 合 而 成, 用 於 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 控 制 : 其 中 的 sitagliptin phosphate 是 一 種 二 肽 基 肽 酶 4 (dipeptidyl peptidase 4;DPP-4) 抑 制 劑, 而 metformin hydrochloride 則 屬 於 雙 胍 (biguanide) 類 的 藥 物 為 一 具 高 度 選 擇 性 的 口 服 用 強 效 DPP-4 抑 制 劑, 適 用 於 治 療 第 二 型 糖 尿 病 DPP-4 抑 制 劑 乃 是 一 種 腸 泌 素 (incretin) 增 強 劑 類 的 藥 物 透 過 抑 制 DPP-4 酵 素 的 作 用, sitagliptin 可 提 高 兩 種 已 知 的 活 性 腸 泌 素 的 濃 度, 即 類 昇 糖 素 胜 肽 -1 (glucagonlike peptide-1; GLP-1) 與 葡 萄 糖 依 賴 性 胰 島 素 刺 激 多 肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GIP) Incretins 乃 是 葡 萄 糖 體 內 平 衡 生 理 調 節 機 轉 之 內 因 系 統 的 一 部 份 當 血 糖 濃 度 正 常 或 升 高 時,GLP-1 與 GIP 會 提 高 胰 臟 β 細 胞 合 成 及 釋 出 胰 島 素 (insulin) 的 作 用 GLP-1 也 會 降 低 胰 臟 α 細 胞 的 昇 糖 素 (glucagon) 分 泌 作 用, 進 而 降 低 肝 臟 的 葡 萄 糖 生 成 作 用 此 機 轉 並 不 同 於 在 sulfonylureas 中 所 見 的 機 轉 ;sulfonylureas 在 葡 萄 糖 濃 度 偏 低 的 情 況 下 也 會 刺 激 胰 島 素 釋 出, 致 使 第 二 型 糖 尿 病 患 者 和 正 常 人 發 生 sulfonylurea 誘 發 性 低 血 糖 Sitagliptin 是 一 種 強 效 且 具 高 度 選 擇 性 的 DPP-4 酵 素 抑 制 劑, 在 治 療 濃 度 下 並 不 會 抑 制 DPP-8 或 DPP-9 這 些 密 切 相 關 的 酵 素 Sitagliptin 的 化 學 結 構 與 藥 理 作 用 都 不 同 於 GLP-1 類 似 物 胰 島 素 sulfonylureas 或 meglitinides biguanides 過 氧 化 小 體 增 生 活 化 接 受 體 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma;pparγ) 促 動 劑 α 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 劑 及 amylin 類 似 物 是 一 種 可 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 者 之 葡 萄 糖 耐 受 性, 並 可 降 低 基 礎 血 糖 值 及 餐 後 血 糖 值 的 抗 高 血 糖 藥 物 其 藥 理 作 用 機 轉 不 同 於 其 它 類 型 的 口 服 抗 高 血 糖 藥 物 可 降 低 肝 臟 的 葡 萄 糖 生 成 作 用 降 低 小 腸 的 葡 萄 糖 吸 收 作 用 並 可 提 高 周 邊 組 織 對 葡 萄 糖 的 吸 收 與 利 用, 進 而 改 善 患 者 的 胰 島 素 敏 感 性 不 同 於 sulfonylureas 類 的 藥 物,metformin 並 不 會 使 第 二 型 糖 尿 病 患 者 或 正 常 受 試 者 出 現 低 血 糖 的 現 象 ( 除 了 特 殊 情 況 之 外, 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 ), 也 不 會 導 致 高 胰 島 素 血 症 使 用 metformin 治 療 時, 胰 島 素 分 泌 作 用 會 維 持 不 變, 而 空 腹 胰 島 素 含 量 與 全 天 血 中 胰 島 素 反 應 則 可 能 會 呈 現 實 質 降 低 的 現 象 作 用 機 制 JANUMET 臨 床 藥 理 學 JANUMET 係 由 兩 種 作 用 機 轉 互 補 的 抗 高 血 糖 藥 物 組 合 而 成, 可 用 以 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 控 制 : 其 中 sitagliptin phosphate 是 一 種 二 肽 基 肽 酶 4 (DPP-4) 抑 制 劑, 而 metformin hydrochloride 則 屬 於 雙 胍 類 的 藥 物 係 屬 於 一 種 被 稱 為 二 肽 基 肽 酶 4 (DPP-4) 抑 制 劑 的 口 服 抗 高 血 糖 藥 物, 它 可 提 高 活 性 腸 泌 素 的 濃 度, 從 而 改 善 第 二 型 糖 尿 患 者 的 血 糖 控 制 腸 泌 素, 包 括 類 昇 糖 素 胜 肽 -1 (GLP-1) 與 葡 萄 糖 依 賴 性 胰 島 素 刺 激 多 肽 (GIP), 會 全 天 候 地 自 小 腸 釋 出, 且 其 濃 度 會 因 進 食 而 升 高 Incretins 乃 是 葡 萄 糖 體 內 平 衡 生 理 調 節 機 轉 之 內 因 系 統 的 一 部 份 當 血 糖 濃 度 正 常 或 升 高 時,GLP-1 與 GIP 會 透 過 細 胞 內 的 環 AMP(c-AMP) 傳 訊 路 徑 提 高 胰 臟 β 細 胞 合 成 及 釋 2

3 出 胰 島 素 的 作 用 第 二 型 糖 尿 病 的 動 物 模 型 研 究 顯 示, 使 用 GLP-1 或 使 用 DPP-4 抑 制 劑 治 療 可 增 進 β 細 胞 對 葡 萄 糖 的 反 應 性, 並 可 刺 激 胰 島 素 的 生 物 合 成 作 用 與 釋 出 作 用 胰 島 素 濃 度 升 高 之 後, 組 織 的 葡 萄 糖 吸 收 作 用 便 會 隨 之 增 強 此 外,GLP-1 也 會 降 低 胰 臟 α 細 胞 的 glucagon 分 泌 作 用 Glucagons 濃 度 降 低 加 上 胰 島 素 濃 度 升 高 的 結 果, 會 促 使 肝 臟 的 葡 萄 糖 生 成 作 用 降 低, 進 而 降 低 血 糖 的 濃 度 GLP-1 與 GIP 的 作 用 都 具 有 葡 萄 糖 依 賴 性 GLP-1 刺 激 胰 島 素 釋 出 與 抑 制 glucagon 分 泌 的 作 用 在 血 糖 濃 度 偏 低 時 並 不 會 出 現 當 葡 萄 糖 濃 度 升 高 超 過 正 常 範 圍 時,GLP-1 與 GIP 的 胰 島 素 分 泌 刺 激 作 用 都 會 隨 之 增 強 因 此,GLP-1 並 不 會 減 弱 身 體 在 低 血 糖 的 情 況 下 所 產 生 的 正 常 glucagon 反 應 GLP-1 與 GIP 的 活 性 會 受 到 DPP-4 酵 素 的 限 制, 此 酵 素 會 將 腸 泌 素 快 速 水 解 成 不 具 活 性 的 產 物 Sitagliptin 可 遏 阻 DPP-4 對 腸 泌 素 的 水 解 作 用, 從 而 提 高 活 性 形 態 之 GLP-1 與 GIP 的 血 中 濃 度 透 過 提 高 活 性 腸 泌 素 之 濃 度 的 作 用, Sitagliptin 可 促 進 胰 島 素 的 釋 出, 並 降 低 glucagon 的 濃 度, 且 其 作 用 具 葡 萄 糖 依 賴 性 這 種 具 葡 萄 糖 依 賴 性 的 機 轉 並 不 同 於 在 sulfonylureas 中 所 見 的 機 轉 ;sulfonylureas 在 葡 萄 糖 濃 度 偏 低 的 情 況 下 也 會 刺 激 胰 島 素 釋 出, 致 使 第 二 型 糖 尿 病 患 者 和 正 常 人 出 現 低 血 糖 的 現 象 在 出 現 高 血 糖 現 象 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中, 胰 島 素 與 glucagon 的 濃 度 變 化 會 促 使 血 紅 素 A 1c (HbA 1c ) 及 空 腹 與 餐 後 的 血 糖 濃 度 降 低 Sitagliptin 是 一 種 強 效 且 具 高 度 選 擇 性 的 DPP-4 酵 素 抑 制 劑, 因 此 在 治 療 濃 度 下 並 不 會 抑 制 DPP-8 或 DPP-9 這 些 密 切 相 關 的 酵 素 是 一 種 可 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 者 之 葡 萄 糖 耐 受 性, 並 可 降 低 基 礎 血 糖 值 及 餐 後 血 糖 值 的 抗 高 血 糖 藥 物 其 藥 理 作 用 機 轉 並 不 同 於 其 它 類 型 的 口 服 抗 高 血 糖 藥 物 可 降 低 肝 臟 的 葡 萄 糖 生 成 作 用 降 低 小 腸 的 葡 萄 糖 吸 收 作 用 並 可 提 高 周 邊 組 織 對 葡 萄 糖 的 吸 收 與 利 用, 從 而 改 善 患 者 的 胰 島 素 敏 感 性 不 同 於 sulfonylureas 類 的 藥 物,metformin 並 不 會 使 第 2 型 糖 尿 病 患 者 或 正 常 受 試 者 出 現 低 血 糖 的 現 象 ( 除 了 特 殊 情 況 之 外, 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 ), 也 不 會 導 致 高 胰 島 素 血 症 使 用 metformin 治 療 時, 胰 島 素 分 泌 作 用 會 維 持 不 變 的 狀 態, 而 空 腹 胰 島 素 含 量 與 全 天 血 中 胰 島 素 反 應 則 可 能 會 呈 現 實 質 降 低 的 現 象 藥 物 動 力 學 JANUMET 在 健 康 受 試 者 中 進 行 的 最 終 生 體 相 等 性 研 究 的 結 果 顯 示,JANUMET (sitagliptin/metformin hydrochloride) 50 毫 克 /500 毫 克 與 50 毫 克 /1000 毫 克 複 合 錠 與 合 併 投 予 對 應 劑 量 的 sitagliptin phosphate (JANUVIA ) 錠 劑 與 metformin hydrochloride 錠 劑 具 有 生 體 相 等 性 由 於 最 低 與 最 高 劑 量 規 格 的 複 合 錠 皆 已 證 實 具 有 生 體 相 等 性, 因 此 sitagliptin/metformin 50 毫 克 /850 毫 克 的 固 定 劑 量 複 合 (FDC) 錠 也 認 定 具 有 生 物 相 等 性 吸 收 Sitagliptin 的 絕 對 生 體 可 用 率 約 為 87% 和 高 脂 食 物 併 用 不 會 影 響 sitagliptin 的 藥 物 動 力 學 在 空 腹 狀 態 下 投 予 metformin hydrochloride 500 毫 克 錠 劑 的 絕 對 生 體 可 用 率 約 為 50-60% 利 用 500 至 1500 毫 克 及 850 至 2550 毫 克 的 單 一 口 服 劑 量 metformin hydrochloride 錠 劑 所 進 行 的 研 究 顯 示, 其 吸 收 量 並 未 呈 現 出 隨 劑 量 而 升 高 的 劑 量 比 例 性, 這 是 吸 收 作 用 降 低 的 緣 故, 而 非 排 除 作 用 改 變 所 致 和 在 空 腹 狀 態 下 投 予 相 同 劑 量 規 格 的 錠 劑 相 比 較, 和 食 物 同 時 投 予 單 劑 850 毫 克 的 metformin 錠 劑 之 後, 平 均 高 峰 血 中 濃 度 (C max ) 會 降 低 約 40%, 血 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 3

4 (AUC) 會 降 低 約 25%, 達 高 峰 血 中 濃 度 的 時 間 (T max ) 也 會 延 長 35 分 鐘 左 右, 由 此 可 見, 食 物 會 降 低 metformin 的 吸 收 程 度, 也 會 略 為 延 緩 其 吸 收 速 率 目 前 並 不 確 知 這 些 降 低 現 象 的 臨 床 關 聯 性 分 佈 對 健 康 受 試 者 靜 脈 注 射 單 劑 100 毫 克 的 劑 量 之 後, 達 穩 定 狀 態 時 的 平 均 分 佈 體 積 約 為 198 公 升 Sitagliptin 和 血 漿 蛋 白 進 行 可 逆 性 結 合 的 比 例 很 低 (38%) 口 服 投 予 單 劑 850 毫 克 的 metformin hydrochloride 錠 劑 之 後,metformin 的 表 面 分 佈 體 積 (V/F) 平 均 為 654±358 升 和 蛋 白 結 合 率 為 90% 以 上 的 sulfonylureas 相 比 較,metformin 與 血 漿 蛋 白 結 合 的 情 形 幾 可 忽 略 不 計 有 部 份 的 metformin 會 進 入 紅 血 球 內, 這 種 情 形 極 可 能 會 隨 時 間 而 有 所 改 變 在 metformin hydrochloride 錠 劑 的 一 般 臨 床 劑 量 與 投 藥 時 程 下,metformin 可 於 小 時 內 達 到 穩 定 狀 態 血 中 濃 度, 且 通 常 為 <1 mcg/ml 在 metformin 的 對 照 性 臨 床 試 驗 期 間, metformin 的 最 高 血 中 濃 度 均 未 超 過 5 mcg/ml, 即 便 是 在 最 高 劑 量 下 亦 然 代 謝 Sitagliptin 主 要 都 是 以 未 改 變 的 形 式 經 由 尿 液 排 出 體 外, 而 代 謝 則 是 一 個 較 次 要 的 途 徑 約 有 79% 的 sitagliptin 會 以 未 改 變 的 形 式 經 由 尿 液 排 出 體 外 口 服 投 予 一 劑 [ 14 C] sitagliptin 之 後, 約 有 16% 的 放 射 活 性 會 以 sitagliptin 之 代 謝 產 物 的 形 式 排 出 體 外 其 中 共 檢 出 六 種 微 量 的 代 謝 物, 但 一 般 並 不 認 為 這 些 代 謝 物 有 助 於 sitagliptin 對 血 中 DPP-4 的 抑 制 作 用 體 外 研 究 顯 示, 和 sitagliptin 之 有 限 代 謝 作 用 有 關 的 主 要 酵 素 為 CYP3A4, 此 外,CYP2C8 也 涉 及 其 中 由 正 常 受 試 者 靜 脈 注 射 單 一 劑 量 的 研 究 顯 示,metformin 會 以 原 形 排 入 尿 液, 並 且 不 會 經 過 肝 臟 代 謝 ( 未 曾 在 人 體 內 發 現 任 何 代 謝 物 ), 也 不 會 經 由 膽 汁 排 泄 排 除 對 健 康 受 試 者 口 服 投 予 一 劑 [ 14 C] sitagliptin 之 後, 幾 近 100% 的 放 射 活 性 都 會 在 投 藥 後 一 週 內 經 由 糞 便 (13%) 或 尿 液 (87%) 排 出 體 外 口 服 投 予 一 劑 100 毫 克 的 sitagliptin 之 後, 表 面 終 端 t 1/2 約 為 12.4 小 時, 腎 臟 廓 清 率 則 為 350 ml/min 左 右 Sitagliptin 的 排 除 主 要 是 透 過 腎 臟 的 排 泄 作 用, 並 涉 及 腎 小 管 的 主 動 分 泌 作 用 Sitagliptin 乃 是 人 類 有 機 陰 離 子 載 運 體 -3 (human organic anion transporter-3; hoat-3) 的 作 用 受 質,hOAT-3 可 能 和 腎 臟 排 除 sitagliptin 的 作 用 有 關, 但 hoat-3 和 sitagliptin 之 體 內 運 輸 的 臨 床 關 聯 性 目 前 尚 未 確 立 Sitagliptin 也 是 P 糖 蛋 白 (p-glycoprotein) 的 作 用 受 質,P 糖 蛋 白 可 能 也 會 媒 介 腎 臟 排 除 sitagliptin 的 作 用 不 過,Cyclosporine ( 一 種 P 糖 蛋 白 抑 制 劑 ) 並 不 會 降 低 腎 臟 對 sitagliptin 的 廓 清 作 用 腎 臟 廓 清 率 比 肌 酸 酐 廓 清 率 高 出 約 3.5 倍, 這 表 示 腎 小 管 排 泄 乃 是 metformin 的 主 要 排 除 途 徑 4

5 口 服 投 予 之 後, 約 有 90% 的 吸 收 藥 物 會 在 最 初 24 小 時 內 經 由 腎 臟 途 徑 排 出 體 外, 據 此 而 得 的 血 漿 排 除 半 衰 期 約 為 6.2 小 時 全 血 中 的 排 除 半 衰 期 約 為 17.6 小 時, 這 表 示 紅 血 球 可 能 是 其 分 佈 區 塊 之 一 病 患 特 性 第 二 型 糖 尿 病 Sitagliptin 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者 體 內 的 藥 物 動 力 學 表 現 和 健 康 受 試 者 大 致 相 當 在 腎 功 能 正 常 的 情 況 下, 第 二 型 糖 尿 病 患 者 與 健 康 受 試 者 之 間 在 metformin 的 單 一 劑 量 或 多 重 劑 量 藥 物 動 力 學 表 現 方 面 皆 無 任 何 差 異, 各 研 究 組 在 一 般 臨 床 劑 量 下 也 未 出 現 metformin 蓄 積 的 現 象 腎 功 能 不 全 JANUMET JANUMET 不 可 用 於 腎 功 能 不 全 的 患 者 ( 參 見 禁 忌 症 欄 ) 在 中 度 腎 功 能 不 全 的 患 者 中,sitagliptin 的 血 中 AUC 值 較 正 常 的 健 康 對 照 受 試 者 升 高 了 2 倍 左 右, 而 重 度 腎 功 能 不 全 患 者 與 接 受 血 液 透 析 的 ESRD 患 者 則 升 高 了 4 倍 左 右 在 腎 功 能 減 弱 ( 根 據 肌 酸 酐 廓 清 率 的 評 估 結 果 ) 的 患 者 中,metformin 的 血 漿 半 衰 期 與 全 血 半 衰 期 會 出 現 延 長 的 現 象, 腎 臟 廓 清 率 也 會 隨 肌 酸 酐 廓 清 率 降 低 的 程 度 而 成 比 例 降 低 肝 功 能 不 全 對 中 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh 分 數 為 7 至 9 分 ) 的 患 者 投 予 單 劑 100 毫 克 的 sitagliptin phosphate 之 後,sitagliptin 的 平 均 AUC 與 C max 要 比 健 康 的 相 應 對 照 組 分 別 高 出 約 21% 與 13% 一 般 並 不 認 為 這 些 差 異 具 有 臨 床 上 的 意 義 在 重 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh 分 數 >9) 患 者 方 面, 目 前 尚 無 任 何 臨 床 經 驗 不 過, 由 於 sitagliptin 主 要 乃 是 透 過 腎 臟 排 出 體 外, 因 此 一 般 並 不 認 為 嚴 重 的 肝 功 能 不 全 會 影 響 sitagliptin 的 藥 物 動 力 學 目 前 尚 未 曾 針 對 肝 功 能 不 全 患 者 進 行 過 metformin 的 藥 物 動 力 學 研 究 性 別 5

6 一 項 針 對 第 I 期 與 第 II 期 研 究 數 據 所 進 行 的 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 年 齡 對 sitagliptin 的 藥 物 動 力 學 並 不 會 造 成 具 臨 床 意 義 的 影 響 老 年 受 試 者 (65 至 80 歲 ) 的 血 中 sitagliptin 濃 度 要 比 較 年 輕 的 受 試 者 高 出 19% 左 右 依 性 別 進 行 分 析 的 結 果 顯 示,metformin 的 藥 物 動 力 學 參 數 在 正 常 受 試 者 與 第 二 型 糖 尿 病 患 者 之 間 並 無 明 顯 差 異 同 樣 地, 針 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 所 進 行 的 對 照 性 臨 床 研 究 也 顯 示, metformin 在 男 性 和 女 性 患 者 中 所 呈 現 的 抗 高 血 糖 效 果 大 致 相 當 老 年 人 一 項 針 對 第 I 期 與 第 II 期 研 究 數 據 所 進 行 的 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 年 齡 對 sitagliptin 的 藥 物 動 力 學 並 不 會 造 成 具 臨 床 意 義 的 影 響 老 年 受 試 者 (65 至 80 歲 ) 的 血 中 sitagliptin 濃 度 比 較 年 輕 的 受 試 者 高 出 約 19% 在 針 對 健 康 老 年 受 試 者 所 進 行 的 對 照 性 藥 物 動 力 學 研 究 中 所 獲 得 的 有 限 資 料 顯 示, 和 健 康 的 年 輕 受 試 者 相 比 較,metformin 的 整 體 血 漿 廓 清 率 會 出 現 降 低 的 現 象, 半 衰 期 會 出 現 延 長 的 現 象, 而 C max 也 會 出 現 升 高 的 現 象 從 這 些 資 料 來 看,metformin 的 藥 物 動 力 學 表 現 隨 年 齡 而 改 變 的 現 象 似 乎 主 要 為 腎 功 能 改 變 所 致 ( 參 見 GLUCOPHAGE 的 處 方 資 訊 : 臨 床 藥 理 學 欄 中 的 特 殊 族 群 - 老 年 人 ) 80 歲 以 上 的 患 者 不 可 使 用 JANUMET 做 為 初 始 治 療 用 藥, 除 非 肌 酸 酐 廓 清 率 的 評 估 結 果 顯 示 其 腎 功 能 並 未 減 弱 ( 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 ) 小 兒 目 前 並 未 曾 進 行 過 使 用 JANUMET 治 療 小 兒 病 患 的 研 究 種 族 一 項 針 對 第 I 期 藥 物 動 力 學 研 究 數 據 所 進 行 的 綜 合 分 析 與 一 項 針 對 涵 蓋 白 人 西 班 牙 人 黑 人 亞 洲 人 及 其 他 種 族 之 第 I 期 與 第 II 期 研 究 數 據 所 進 行 的 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 種 族 對 sitagliptin 的 藥 物 動 力 學 並 不 會 造 成 任 何 具 臨 床 意 義 的 影 響 目 前 尚 未 曾 進 行 過 任 何 依 種 族 評 估 metformin 之 藥 物 動 力 學 參 數 的 研 究 針 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 所 進 行 的 metformin 對 照 性 臨 床 研 究 顯 示, 其 在 白 人 (n=249) 黑 人 (n=51) 及 西 班 牙 人 (n=24) 中 所 呈 現 的 抗 高 血 糖 效 果 大 致 相 當 身 體 質 量 指 數 (Body Mass Index; BMI) 一 項 針 對 第 I 期 藥 物 動 力 學 研 究 數 據 所 進 行 的 綜 合 分 析 與 一 項 針 對 第 I 期 與 第 II 期 研 究 數 據 所 進 6

7 行 的 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示, 身 體 質 量 指 數 對 sitagliptin 的 藥 物 動 力 學 並 不 會 造 成 任 何 具 臨 床 意 義 的 影 響 藥 效 學 概 論 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 口 服 投 予 單 一 劑 量 的 sitagliptin 可 產 生 持 續 24 小 時 的 DPP-4 酵 素 活 性 抑 制 作 用, 從 而 使 活 性 GLP-1 與 GIP 的 循 環 中 濃 度 升 高 2 至 3 倍, 並 可 升 高 胰 島 素 與 C 蛋 白 的 血 中 濃 度 降 低 昇 糖 素 降 低 空 腹 血 糖 值 以 及 降 低 口 服 葡 萄 糖 補 充 劑 或 進 食 後 的 血 糖 上 升 幅 度 在 為 期 18 週 與 24 週 的 第 III 期 臨 床 研 究 期 間, 多 項 指 標 的 評 估 結 果 顯 示, 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 使 用 每 日 100 毫 克 的 sitagliptin 治 療 可 使 β 細 胞 功 能 獲 得 明 顯 的 改 善, 這 些 指 標 包 括 HOMAβ ( 體 內 平 衡 模 型 評 估 -β) 胰 島 素 原 與 胰 島 素 的 比 值 以 及 反 覆 採 樣 進 食 耐 受 性 試 驗 的 β 細 胞 反 應 性 評 估 結 果 第 II 期 研 究 顯 示, 每 日 兩 次 sitagliptin 50 毫 克 的 降 血 糖 療 效 和 每 日 一 次 sitagliptin 100 毫 克 大 致 相 當 在 一 項 針 對 健 康 成 人 受 試 者 所 進 行 的 隨 機 安 慰 劑 對 照 性 雙 盲 雙 模 型 (double-dummy) 四 階 段 交 叉 兩 日 研 究 中, 研 究 人 員 曾 就 sitagliptin 與 metformin 合 併 投 予 後 對 活 性 GLP-1 整 體 GLP-1 及 葡 萄 糖 之 餐 後 血 中 濃 度 的 影 響 和 單 獨 投 予 sitagliptin 單 獨 投 予 metformin 及 投 予 安 慰 劑 後 的 影 響 進 行 比 較 和 安 慰 劑 相 比 較, 單 獨 投 予 sitagliptin 或 單 獨 投 予 metformin 之 後, 餐 後 4 小 時 加 權 平 均 活 性 GLP-1 濃 度 的 增 量 會 升 高 2 倍 左 右 Sitagliptin 與 metformin 合 併 投 予 後 對 活 性 GLP-1 的 影 響 具 有 加 成 性, 和 安 慰 劑 相 比 較, 活 性 GLP-1 的 濃 度 會 升 高 4 倍 左 右 單 獨 投 予 sitagliptin 只 能 升 高 活 性 GLP-1 的 濃 度, 這 也 反 映 了 DPP-4 受 到 抑 制 的 結 果, 而 單 獨 投 予 metformin 則 可 使 活 性 GLP-1 與 整 體 GLP-1 的 濃 度 出 現 程 度 相 近 的 升 高 反 應 這 些 數 據 也 符 合 不 同 之 活 性 GLP-1 濃 度 升 高 機 轉 的 表 現 這 項 研 究 的 結 果 也 顯 示, sitagliptin 會 提 高 活 性 GIP 的 濃 度, 但 metformin 則 無 此 作 用 在 針 對 健 康 受 試 者 所 進 行 的 研 究 中,sitagliptin 並 不 會 降 低 血 糖 值 或 導 致 低 血 糖, 這 表 示 此 藥 物 的 胰 島 素 刺 激 作 用 與 昇 糖 素 抑 制 作 用 具 有 葡 萄 糖 依 賴 性 對 血 壓 的 影 響 在 一 項 針 對 正 在 使 用 一 種 ( 含 ) 以 上 之 抗 高 血 壓 藥 物 ( 包 括 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 抑 制 劑 血 管 收 縮 素 II 拮 抗 劑 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 β 阻 斷 劑 和 利 尿 劑 ) 治 療 的 高 血 壓 患 者 所 進 行 的 隨 機 安 慰 劑 對 照 性 交 叉 研 究 中, 受 試 者 對 合 併 投 予 sitagliptin 的 耐 受 性 大 致 相 當 良 好 在 這 些 患 者 中, sitagliptin 可 產 生 一 定 程 度 的 血 壓 降 低 作 用 ; 和 安 慰 劑 相 比 較, 每 日 100 毫 克 的 sitagliptin 可 使 24 小 時 平 均 移 動 收 縮 壓 降 低 約 2 毫 米 汞 柱 在 血 壓 正 常 的 受 試 者 中 並 未 發 現 血 壓 降 低 的 現 象 心 臟 電 氣 生 理 學 在 一 項 隨 機 安 慰 劑 對 照 性 交 叉 研 究 中, 研 究 人 員 曾 對 79 位 健 康 受 試 者 口 服 投 予 單 一 劑 量 的 sitagliptin 100 毫 克 sitagliptin 800 毫 克 ( 建 議 劑 量 的 8 倍 ) 以 及 安 慰 劑 在 100 毫 克 的 建 議 劑 量 下, 達 尖 峰 血 中 濃 度 時 或 在 研 究 期 間 的 任 何 其 它 時 間 點 所 測 得 的 QTc 間 隔 皆 未 受 到 任 何 影 響 投 予 800 毫 克 的 劑 量 之 後, 在 以 安 慰 劑 校 正 後 的 投 藥 後 3 小 時 QTc 相 對 於 基 礎 值 的 平 均 變 化 中, 增 幅 最 大 者 為 8.0 毫 秒 由 於 此 增 幅 極 小, 因 此 並 未 被 認 定 為 具 有 臨 床 意 義 在 800 毫 克 的 劑 量 下, 所 達 到 的 尖 峰 sitagliptin 血 中 濃 度 要 比 投 予 100 毫 克 之 劑 量 後 的 尖 峰 濃 度 高 出 11 倍 左 右 7

8 在 使 用 每 日 sitagliptin 100 毫 克 (N=81) 或 sitagliptin 200 毫 克 (N=63) 治 療 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中, 根 據 達 到 預 期 尖 峰 血 中 濃 度 時 所 獲 得 的 ECG 數 據,QTc 間 隔 並 未 出 現 任 何 有 意 義 的 變 化 臨 床 前 毒 理 致 癌 性 致 突 變 性 生 育 力 損 害 JANUMET 目 前 尚 未 以 動 物 研 究 過 併 用 JANUMET 所 含 成 分 引 發 致 癌 性 致 突 變 性 或 生 育 力 損 害 的 可 能 性 下 列 為 個 別 以 sitagliptin 和 metformin 所 進 行 的 研 究 結 果 Sitagliptin 一 項 為 期 兩 年 的 致 癌 性 研 究 中, 經 口 投 予 公 大 鼠 及 母 大 鼠 及 500 毫 克 / 公 斤 / 天 的 sitagliptin 在 接 受 500 毫 克 / 公 斤 劑 量 的 公 鼠 及 母 鼠 中 有 較 高 的 合 併 肝 腺 腫 瘤 和 肝 癌 的 發 生 率, 在 母 鼠 中 則 有 較 高 的 肝 癌 發 生 率 比 對 AUC, 此 劑 量 相 當 於 60 倍 成 人 每 日 的 最 大 建 議 劑 量 (100 毫 克 / 天 ) 接 受 150 毫 克 / 公 斤 劑 量 ( 相 當 於 20 倍 成 人 每 日 的 最 大 建 議 劑 量 ) 的 組 別 中 並 未 觀 察 到 肝 腫 瘤 的 發 生 一 項 為 期 兩 年 的 致 癌 性 研 究 中, 經 口 投 予 公 小 鼠 及 母 小 鼠 及 500 毫 克 / 公 斤 / 天 的 sitagliptin,500 毫 克 / 公 斤 相 當 於 70 倍 成 人 每 日 的 最 大 建 議 劑 量, 任 何 器 官 腫 瘤 發 生 率 並 未 增 加 以 細 菌 回 復 突 變 試 驗 (Ames bacterial mutagenicity assay) 中 國 倉 鼠 卵 巢 細 胞 染 色 體 結 構 變 異 分 析 (Chinese hamster ovary chromosome aberration assay) 中 國 倉 鼠 卵 巢 細 胞 體 外 細 胞 遺 傳 毒 理 測 試 (in vitro cytogenetics assay) 大 鼠 肝 細 胞 體 外 DNA 核 酸 鹼 析 試 驗 (in vitro rat hepatocyte DNA alkaline elution assay) 體 外 小 核 分 析 (in vivo micronucleus assay), 不 論 是 否 有 代 謝 活 化, 結 果 顯 示,sitagliptin 不 具 致 突 變 性 或 誘 變 性 (clastogenic) 在 多 項 大 鼠 生 育 力 研 究 中, 對 於 公 大 鼠, 分 別 在 交 配 前 四 週 交 配 期 至 計 畫 終 止 ( 總 計 約 八 週 ) 母 大 鼠 於 交 配 前 兩 週 至 懷 孕 第 七 天, 經 口 強 飼 公 大 鼠 及 1000 毫 克 / 公 斤 的 劑 量 接 受 125 毫 克 / 公 斤 劑 量 ( 比 對 AUC, 相 當 於 12 倍 成 人 每 日 的 最 大 建 議 劑 量,100 毫 克 / 天 ) 沒 觀 察 到 有 生 育 力 方 面 的 副 作 用 在 較 高 劑 量 組 中 ( 比 對 AUC, 相 當 於 25 及 100 倍 成 人 每 日 的 最 大 建 議 劑 量 ), 在 母 大 鼠 觀 察 到 與 劑 量 不 相 關 的 胚 胎 再 吸 收 增 加 的 現 象 曾 餵 予 大 鼠 900 毫 克 / 公 斤 / 天 小 鼠 1500 毫 克 / 公 斤 / 天, 進 行 分 別 為 期 104 週 即 91 週 的 長 期 致 癌 性 研 究 比 較 體 表 面 積, 這 些 劑 量 相 當 4 倍 於 2000 毫 克 的 成 人 每 日 的 最 大 建 議 劑 量 不 論 對 於 公 小 鼠 或 母 小 鼠,metformin 都 未 顯 示 有 致 癌 性 對 於 公 大 鼠,metformin 同 樣 地 未 顯 示 有 引 發 腫 瘤 的 可 能 但 接 受 900 毫 克 / 公 斤 / 天 劑 量 的 母 大 鼠 增 加 良 性 子 宮 角 質 間 質 性 息 肉 (benign stromal uterine polyps) 的 發 生 率 以 下 列 體 外 試 驗 結 果 未 顯 示 具 致 突 變 性 : 回 復 突 變 試 驗 (S. typhimurium) 基 因 突 變 試 驗 ( 小 鼠 淋 巴 細 胞 ) 或 染 色 體 結 構 變 異 分 析 ( 人 類 淋 巴 細 胞 ) 小 鼠 體 內 微 核 試 驗 也 呈 陰 性 公 小 鼠 或 母 小 鼠 在 接 受 高 達 600 毫 克 / 公 斤 / 天 相 當 於 的 metformin 劑 量 下 ( 比 較 體 表 面 積, 相 當 於 3 倍 的 成 人 每 日 的 最 大 建 議 劑 量 ), 生 育 力 未 受 影 響 臨 床 研 究 Sitagliptin 與 metformin 合 併 投 與 的 方 式, 已 在 飲 食 控 制 及 運 動 之 治 療 下 未 能 達 到 適 當 血 糖 控 制 效 果 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 以 及 併 用 glimepiride 進 行 了 臨 床 研 究 目 前 尚 未 針 對 JANUMET 錠 劑 所 進 行 的 臨 床 療 效 研 究 ; 不 過,JANUMET 錠 劑 與 合 併 使 用 sitagliptin 錠 劑 與 metformin 錠 劑 的 生 物 相 等 性 已 經 獲 得 證 實 8

9 Sitagliptin 與 併 用 於 在 飲 食 控 制 及 運 動 之 治 療 下 未 能 達 到 適 當 血 糖 控 制 效 果 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 共 有 1,091 位 在 飲 食 控 制 及 運 動 之 治 療 下, 未 能 達 到 適 當 血 糖 控 制 效 果 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 參 與 一 項 為 期 24 週 評 估 合 併 使 用 sitagliptin 與 metformin 治 療 之 療 效 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 性 階 乘 研 究 正 服 用 降 血 糖 藥 的 病 患 (N=541) 先 進 行 最 長 達 12 週 的 飲 食 運 動 及 藥 物 清 除 (washout) 清 除 期 後, 血 糖 控 制 不 良 的 病 患 (HbA 1c 7.5% 至 11%) 經 兩 週 服 用 安 慰 劑 的 單 盲 準 備 期 (run-in) 後 再 隨 機 分 組 加 入 研 究 時, 未 服 用 降 血 糖 藥 物 (N=550) 且 血 糖 控 制 不 良 者 (HbA 1c 7.5% 至 11%) 則 立 即 進 入 兩 週 服 用 安 慰 劑 的 單 盲 準 備 期, 再 經 隨 機 分 組 人 數 約 略 相 同 的 患 者 在 隨 機 分 組 後 分 別 使 用 安 慰 劑 每 日 一 次 100 毫 克 的 sitagliptin (JANUVIA) 每 日 兩 次 500 毫 克 或 1000 毫 克 的 metformin 或 每 日 兩 次 50 毫 克 的 sitagliptin 合 併 每 日 兩 次 500 毫 克 或 1000 毫 克 的 metformin 進 行 治 療 研 究 期 間, 未 能 達 到 預 設 的 降 血 糖 目 標, 則 以 glyburide (glibenclamide) 治 療 來 救 援 和 安 慰 劑 單 獨 使 用 metformin 及 單 獨 使 用 sitagliptin 相 比 較, 合 併 使 用 sitagliptin 與 metformin 進 行 治 療 可 使 HbA1c FPG 及 2 小 時 PPG 獲 得 明 顯 的 改 善 ( 表 1 圖 1) 相 對 於 基 礎 HbA1c 的 平 均 降 幅 較 大 者 多 為 HbA1c 基 礎 值 較 高 者 至 於 那 些 在 納 入 研 究 時 未 服 用 降 血 糖 藥 物 的 患 者, 相 對 於 基 礎 HbA1c 的 平 均 降 幅 為 :-1.1% 於 每 日 一 次 100 毫 克 sitagliptin;-1.1% 於 每 日 兩 次 500 毫 克 metformin;-1.2% 於 每 日 兩 次 1000 毫 克 的 metformin;-1.6% 於 每 日 兩 次 50 毫 克 sitagliptin 合 併 每 日 兩 次 500 毫 克 metformin;-1.9% 於 每 日 兩 次 50 毫 克 sitagliptin 合 併 每 日 兩 次 1000 毫 克 metformin; 及 -0.2% 於 使 用 安 慰 劑 的 病 患 脂 質 影 響 通 常 並 不 明 顯 合 併 使 用 sitagliptin 與 metformin 之 治 療 組 中 的 體 重 減 輕 程 度 和 在 metformin 單 一 治 療 組 或 安 慰 劑 組 中 所 見 相 當 表 1 在 飲 食 控 制 及 運 動 仍 未 適 當 控 制 血 糖 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 單 獨 使 用 及 合 併 使 用 Sitagliptin 與 之 最 後 一 次 回 診 時 (24 週 研 究 ) 的 血 糖 參 數 相 關 結 果 安 慰 劑 Sitagliptin 100 毫 克 q.d. 500 毫 克 b.i.d 毫 克 b.i.d. Sitagliptin 50 毫 克 b.i.d 毫 克 b.i.d. Sitagliptin 50 毫 克 b.i.d 毫 克 b.i.d. HbA 1c (%) N=165 N=175 N=178 N=177 N=183 N=178 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) (95% CI) (-1.1, -0.6) -1.0 (-1.2, -0.8) -1.3 (-1.5, -1.1) -1.6 (-1.8, -1.3) -2.1 (-2.3, -1.8) 達 到 HbA 1c <7% 之 效 果 的 患 者 數 (%) 15 (9%) 35 (20%) 41 (23%) 68 (38%) 79 (43%) 118 (66%) 接 受 救 援 藥 物 的 病 患 百 分 比 FPG (mg/dl) N=169 N=178 N=179 N=179 N=183 N=180 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) (95% CI) (-33, -14) -33 (-43, -24) -35 (-45, -26) -53 (-62, -43) -70 (-79, -60) 2 小 時 PPG (mg/dl) N=129 N=136 N=141 N=138 N=147 N=152 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) (95% CI) (-67, -37) -54 (-69, -39) 治 療 意 圖 分 析 的 患 者 以 研 究 中 以 glyburide(glibenciamide) 救 援 治 療 前 的 最 後 一 次 觀 察 值 依 據 先 前 的 降 血 糖 治 療 狀 態 與 基 礎 值 加 以 校 正 後 的 最 小 平 方 平 均 值 和 安 慰 劑 相 比 較,p< (-93, -63) -93 (-107, -78) -117 (-131, -102) 圖 1: 在 飲 食 控 制 及 運 動 仍 未 適 當 控 制 血 糖 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 單 獨 使 用 Sitagliptin 或 或 併 用 治 療 24 週 期 間 的 HbA 1c 相 對 於 基 礎 值 的 平 均 變 化 9

10 LS Mean Change from Baseline Week Placebo Sitagliptin 100 mg q.d mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d mg b.i.d. 500 mg b.i.d. 10 Sitagliptin 50 mg b.i.d mg b.i.d. 依 據 先 前 的 降 血 糖 治 療 與 基 礎 值 加 以 校 正 後 的 意 圖 治 療 之 患 者 的 最 小 平 方 平 均 值 此 外, 這 項 研 究 也 收 錄 了 患 有 較 為 嚴 重 之 高 血 糖 (HbA1c >11%, 或 血 糖 濃 度 >280 mg/dl) 的 患 者 (N=117), 並 以 開 放 投 藥 的 方 式 讓 他 們 接 受 每 日 兩 次 sitagliptin 50 毫 克 合 併 每 日 兩 次 metformin 1000 毫 克 的 治 療 在 這 組 患 者 中,HbA1c FPG 及 2 小 時 PPG 的 基 礎 值 分 別 為 11.2 % 314 mg/dl 與 441 mg/dl 經 過 24 週 之 後 發 現,HbA1c FPG 及 2 小 時 PPG 相 對 於 基 礎 值 的 降 低 程 度 分 別 為 -2.9% -127 mg/dl 與 -208 mg/dl 併 用 作 為 初 始 或 維 持 治 療 應 視 個 體 調 整 並 留 待 醫 師 的 判 斷 對 單 獨 使 用 但 未 達 適 當 控 制 效 果 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 進 行 Sitagliptin 添 加 治 療 : 總 計 701 位 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 一 項 為 期 24 週 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 評 估 合 併 使 用 sitagliptin 與 metformin 之 療 效 的 研 究 正 使 用 每 日 劑 量 最 少 1500 毫 克 metformin 的 病 患 (N=431), 經 完 成 兩 週 單 盲 安 慰 劑 準 備 期 後, 再 經 隨 機 分 組 至 添 加 服 用 每 日 一 次 100 毫 克 sitagliptin 或 安 慰 劑 使 用 metformin 及 其 他 降 血 糖 藥 的 患 者 (N=229) 及 未 使 用 任 何 降 血 糖 藥 物 的 患 者 ( 沒 服 藥 8 週 以 上,N=41) 則 先 經 使 用 metformin( 每 日 劑 量 最 少 1500 毫 克 ) 單 一 治 療 約 10 週 的 準 備 期 後, 再 經 隨 機 分 組 研 究 期 間, 未 達 到 特 定 的 降 血 糖 目 標 者 以 pioglitazone 救 援 治 療 與 安 慰 劑 相 比,sitagliptin 併 用 metformin 可 使 HbA1c FPG 及 2 小 時 PPG 獲 得 明 顯 的 改 善 ( 表 2) 以 sitagliptin 治 療 的 病 患 中 有 5% 接 受 降 血 糖 救 援 治 療, 以 安 慰 劑 治 療 者 有 14% 兩 個 治 療 組 中 都 有 程 度 相 近 的 體 重 減 輕 的 現 象 表 2 以 添 加 的 方 式 合 併 使 用 Sitagliptin 與 治 療 之 患 者 最 後 一 次 回 診 時 (24 週 研 究 ) 的 血 糖 參 數 相 關 結 果 Sitagliptin 100 毫 克 q.d. + 安 慰 劑 + HbA 1c (%) N=453 N=224 基 礎 值 ( 平 均 值 )

11 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 +metformin 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) (95% CI) -0.7 (-0.8, -0.5) 達 到 HbA 1c <7% 之 效 果 的 患 者 數 (%) 213 (47%) 41 (18%) FPG (mg/dl) N=454 N=226 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 +metformin 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) (95% CI) -25 (-31, -20) 2 小 時 PPG (mg/dl) N=387 N=182 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 +metformin 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 )(95% CI) -51 (-61, -41) 治 療 意 圖 分 析 的 患 者 研 究 中 以 pioglitazone 救 援 治 療 前 的 最 後 一 次 觀 察 值 依 據 先 前 的 降 血 糖 治 療 狀 態 與 基 礎 值 加 以 校 正 後 的 最 小 平 方 平 均 值 和 安 慰 劑 +metformin 相 比 較,p<0.001 對 合 併 使 用 與 Glimepiride 仍 未 達 適 當 控 制 效 果 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 進 行 Sitagliptin 添 加 治 療 : 共 有 441 位 第 二 型 糖 尿 病 患 者 曾 參 與 一 項 評 估 每 日 一 次 sitagliptin 100 毫 克 與 glimepiride ( 單 獨 使 用 或 和 metformin 合 併 使 用 ) 之 療 效 的 24 週 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 研 究 準 備 期 中, 病 患 單 獨 以 glimepiride( 每 日 4 毫 克 ) 或 併 用 metformin ( 每 日 1500 毫 克 ) 治 療 經 最 長 達 16 週 調 整 劑 量 及 穩 定 劑 量 治 療 及 2 週 使 用 安 慰 劑 的 準 備 期 後, 未 達 適 當 血 糖 控 制 的 病 患 (HbA 1c 7.5% 至 10.5%) 經 隨 機 分 組 至 添 加 每 日 一 次 sitagliptin 100 毫 克 或 安 慰 劑 研 究 期 間 未 達 特 定 血 糖 目 標 的 病 患 則 以 pioglitazone 救 援 治 療 在 sitagliptin glimepiride 和 metformin 併 用 的 情 況 下, 和 安 慰 劑 相 比 較, 使 HbA 1c (-0.9%) 與 FPG(- 21 mg/dl) 相 對 於 基 礎 值 獲 得 明 顯 的 改 善 ( 表 3) 添 加 sitagliptin 治 療 的 病 患 中 有 8% 接 受 降 血 糖 救 援 治 療, 添 加 安 慰 劑 治 療 者 有 29% 和 添 加 安 慰 劑 的 患 者 相 比 較, 添 加 sitagliptin 治 療 的 病 患 平 均 體 重 增 加 1.1 公 斤 (+0.4 公 斤 對 -0.7 公 斤 ) 此 外, 和 添 加 安 慰 劑 相 比, 添 加 sitagliptin 導 致 低 血 糖 的 比 率 較 高 ( 見 注 意 事 項 及 副 作 用 ) 表 3 Sitagliptin 添 加 於 Glimepiride 和 併 用 之 患 者 最 後 一 次 回 診 時 (24 週 研 究 ) 的 血 糖 參 數 相 關 結 果 Sitagliptin 100 毫 克 + Glimepiride + 安 慰 劑 + Glimepiride + HbA 1c (%) N=115 N=105 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) (95% CI) -0.9 (-1.1, -0.7) 達 到 HbA 1c <7% 之 效 果 的 患 者 數 (%) 26 (23%) 1 (1%) FPG (mg/dl) N=115 N=109 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 組 間 的 差 異 ( 校 正 後 平 均 值 ) (95% CI) -21 (-32, -10) 治 療 意 圖 分 析 的 患 者 研 究 中 以 pioglitazone 救 援 治 療 前 的 最 後 一 次 觀 察 值 依 據 先 前 的 降 血 糖 治 療 狀 態 與 基 礎 值 加 以 校 正 後 的 最 小 平 方 平 均 值 和 安 慰 劑 相 比 較,p<

12 添 加 Sitagliptin 與 添 加 Glipizide 於 使 用 治 療 仍 未 達 適 當 控 制 效 果 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 一 項 評 估 sitagliptin 用 於 第 二 型 糖 尿 病 的 療 效 52 週 雙 盲 glipizide 對 照 的 非 劣 性 試 驗 中, 未 接 受 治 療 或 使 用 其 他 降 血 糖 藥 物 的 患 者, 先 經 metformin 單 一 療 法 ( 1500 mg/day) 至 12 週 的 準 備 期, 期 間 包 括 若 使 用 metformin 以 外 的 藥 物 的 清 除 期 之 後, 血 糖 仍 控 制 不 當 的 病 患 (HbA 1c 6.5% 至 10%) 以 1:1 隨 機 分 組 後 分 別 以 另 外 加 入 每 日 100 毫 克 sitagliptin 或 glipizide 的 方 式 治 療 52 週 在 glipizide 治 療 組 中, 患 者 一 開 始 先 使 用 5 mg/day 的 起 始 劑 量, 然 後 在 後 續 18 週 期 間 由 研 究 人 員 調 整 劑 量 為 達 最 佳 血 糖 控 制 效 果, 最 高 可 使 用 到 20 mg/day 的 劑 量 之 後 即 將 glipizide 的 劑 量 維 持 固 定 不 變, 除 非 為 避 免 發 生 低 血 糖 而 調 降 劑 量 在 劑 量 調 整 階 段,glipizide 的 平 均 調 升 劑 量 為 10 毫 克 經 過 52 週 之 後, 在 意 圖 治 療 分 析 病 患 中,HbA 1c 相 對 於 基 礎 值 的 降 低 程 度 在 sitagliptin 治 療 組 和 glipizide 治 療 組 相 當 ( 表 4) 這 樣 的 結 果 與 符 合 計 畫 書 分 析 病 患 的 一 致 ( 圖 2) 研 究 可 結 論 sitagliptin 不 劣 於 glipizide, 但 這 樣 的 結 論 可 能 適 用 那 些 病 患 HbA 1c 基 礎 值 與 本 研 究 收 載 的 受 試 者 相 當 者 ( 大 於 70% 病 患 的 HbA 1c 基 礎 值 <8% 及 大 於 90% HbA 1c <9%) 表 4 比 較 Sitagliptin 與 Glipizide 添 加 於 以 控 制 不 當 的 患 者 之 52 週 研 究 的 血 糖 參 數 相 關 結 果 Sitagliptin 100 毫 克 Glipizide + HbA 1c (%) N=576 N=559 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) FPG (mg/dl) N=583 N=568 基 礎 值 ( 平 均 值 ) 相 對 於 基 礎 值 的 變 化 ( 校 正 後 平 均 值 ) -8-8 治 療 意 圖 分 析 的 患 者 研 究 中 終 止 治 療 前 的 最 後 一 次 觀 察 值 依 據 先 前 的 降 血 糖 治 療 狀 態 與 基 礎 值 加 以 校 正 後 的 最 小 平 方 平 均 值 圖 2 在 一 項 比 較 Sitagliptin 和 Glipizide 添 加 於 以 未 能 適 當 控 制 的 患 者 的 HbA 1c 相 對 於 基 礎 值 的 平 均 變 化 ( 符 合 計 畫 書 分 析 族 群 ) 符 合 計 畫 書 分 析 族 群 ( 平 均 HbA 1c 基 礎 值 為 7.5%) 包 括 沒 有 明 顯 違 反 計 畫 書 規 定, 在 基 礎 期 及 第 52 週 都 有 觀 察 值 的 病 患 12

13 Sitagliptin 治 療 組 發 生 低 血 糖 的 比 例 (4.9%) 顯 著 地 低 於 glipizide(32.0%) 以 sitagliptin 治 療 的 病 患, 相 對 於 基 礎 值 平 均 體 重 減 輕, 接 受 glipizide 者 則 體 重 增 加 (-1.5 公 斤 對 +1.1 公 斤 ) 適 應 症 適 用 於 配 合 飲 食 和 運 動, 以 改 善 下 列 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 控 制 : 已 在 接 受 sitagliptin 和 metformin 合 併 治 療 者, 或 僅 使 用 sitagliptin 或 metformin 但 控 制 不 佳 者 劑 量 與 用 法 一 般 : JANUMET 的 抗 高 血 糖 治 療 劑 量 應 依 據 患 者 目 前 所 接 受 的 治 療 有 效 性 及 耐 受 性 予 以 個 人 化, 但 不 超 過 sitagliptin 最 高 每 日 建 議 劑 量 100 毫 克 以 及 metformin 2000 毫 克 JANUMET 通 常 以 每 日 兩 次 與 食 物 併 服 的 方 式 投 予, 漸 進 地 提 高 劑 量, 藉 以 降 低 metformin 的 胃 腸 道 (GI) 副 作 用 投 藥 建 議 : JANUMET 的 起 始 劑 量 應 視 患 者 目 前 所 接 受 的 治 療 而 定 JANUMET 應 以 每 日 兩 次 與 食 物 併 服 的 方 式 投 予 現 有 的 劑 量 規 格 如 下 : 50 毫 克 sitagliptin/500 毫 克 metformin hydrochloride 50 毫 克 sitagliptin/850 毫 克 metformin hydrochloride 50 毫 克 sitagliptin/1000 毫 克 metformin hydrochloride 使 用 metformin 單 一 療 法 仍 無 法 獲 得 適 當 控 制 效 果 的 患 者 : 對 單 獨 使 用 metformin 仍 無 法 獲 得 適 當 控 制 效 果 的 患 者,JANUMET 的 一 般 起 始 劑 量 應 該 要 能 夠 提 供 劑 量 相 當 於 每 日 兩 次 50 毫 克 ( 每 日 總 劑 量 為 100 毫 克 ) 的 sitagliptin 再 加 上 原 先 所 使 用 的 metformin 劑 量 使 用 sitagliptin 單 一 療 法 仍 無 法 獲 得 適 當 控 制 效 果 的 患 者 : 對 單 獨 使 用 sitagliptin 仍 無 法 獲 得 適 當 控 制 效 果 的 患 者,JANUMET 的 一 般 起 始 劑 量 為 每 日 兩 次 50 毫 克 sitagliptin/500 毫 克 metformin hydrochloride 或 可 將 患 者 的 劑 量 逐 步 向 上 調 整 至 每 日 兩 次 50 毫 克 sitagliptin/1000 毫 克 metformin hydrochloride 因 腎 功 能 不 全 而 調 整 sitagliptin 劑 量 的 sitagliptin 單 一 療 法 的 患 者 不 可 改 用 JANUMET ( 參 見 禁 忌 欄 ) 原 先 即 合 併 使 用 sitagliptin 與 metformin 治 療 的 患 者 : 對 原 先 即 合 併 使 用 sitagliptin 與 metformin 治 療 的 患 者, 可 依 原 先 所 使 用 之 sitagliptin 與 metformin 的 劑 量 開 始 使 用 JANUMET 使 用 下 列 三 種 抗 高 血 糖 藥 物 中 的 兩 種 藥 物 合 併 治 療 仍 無 法 獲 得 適 當 控 制 效 果 的 患 者 : sitagliptin metformin 或 一 種 sulfonylurea 類 的 藥 物 : JANUMET 的 一 般 起 始 劑 量 應 該 要 能 夠 提 供 劑 量 相 當 於 每 日 兩 次 50 毫 克 ( 每 日 總 劑 量 為 100 毫 克 ) 的 sitagliptin 決 定 metformin 成 分 的 起 始 劑 量 時 應 考 慮 患 者 的 血 糖 控 制 程 度 以 及 目 前 所 使 用 的 metformin 劑 量 ( 如 果 有 的 話 ) 應 考 慮 以 漸 進 的 方 式 提 高 劑 量, 藉 以 降 低 metformin 的 胃 腸 道 (GI) 副 作 用 對 目 前 正 在 使 用 或 準 備 開 始 使 用 sulfonylurea 類 藥 物 的 患 者, 可 能 必 須 降 低 sulfonylurea 類 藥 物 的 劑 量, 藉 以 降 低 發 生 低 血 糖 的 風 險 ( 參 見 注 意 事 項 欄 ) 目 前 尚 未 研 究 由 其 它 口 服 抗 高 血 糖 藥 物 轉 換 成 JANUMET 之 安 全 性 與 療 效 第 二 型 糖 尿 病 的 任 何 治 療 改 變 都 應 謹 慎 進 行, 並 應 採 取 適 當 的 監 視 措 施, 因 為 血 糖 控 制 可 能 會 發 生 變 化 13

14 禁 忌 JANUMET (sitagliptin phosphate/metformin HCl) 禁 用 於 下 列 患 者 : 1. 腎 病 或 腎 功 能 障 礙, 如 出 現 血 清 肌 酸 酐 濃 度 1.5 mg/dl [ 男 性 ] 1.4 mg/dl [ 女 性 ] 或 肌 酸 酐 廓 清 率 異 常 等 現 象, 這 些 現 象 也 可 能 是 心 血 管 萎 陷 ( 休 克 ) 急 性 心 肌 梗 塞 及 敗 血 症 等 疾 病 所 致 2. 已 知 對 sitagliptin phosphate metformin hydrochloride 或 JANUMET 中 的 任 何 其 它 成 分 過 敏 ( 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 過 敏 反 應 及 副 作 用 欄 中 的 上 市 後 經 驗 ). 3. 併 有 或 未 併 有 昏 迷 現 象 的 急 性 或 慢 性 代 謝 性 酸 中 毒, 包 括 糖 尿 病 酮 酸 血 症 準 備 採 用 血 管 注 射 含 碘 顯 影 劑 進 行 放 射 線 檢 查 的 患 者 應 暫 時 停 用 JANUMET, 因 為 此 類 產 品 可 能 會 使 腎 功 能 發 生 劇 烈 變 化 ( 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 ) JANUMET 注 意 事 項 JANUMET 不 可 用 於 第 一 型 糖 尿 病 患 者 或 用 於 治 療 糖 尿 病 酮 酸 血 症 監 視 腎 功 能 : 與 sitagliptin 已 知 主 要 都 是 經 由 腎 臟 排 出 體 外 發 生 metformin 蓄 積 及 乳 酸 中 毒 的 風 險 會 隨 腎 功 能 損 害 的 程 度 而 升 高 因 此, 血 清 肌 酸 酐 濃 度 超 過 其 年 齡 之 正 常 值 上 限 的 患 者 不 可 使 用 JANUMET 對 年 長 的 患 者, 應 謹 慎 調 整 JANUMET 的 劑 量, 藉 以 確 立 可 產 生 適 當 血 糖 控 制 效 果 的 最 低 劑 量, 因 為 老 化 可 能 會 伴 隨 腎 功 能 減 弱 的 問 題 在 開 始 使 用 JANUMET 治 療 之 前, 應 先 進 行 腎 功 能 評 估 並 確 定 腎 功 能 正 常, 之 後 並 應 至 少 每 年 評 估 一 次 對 預 期 可 能 會 發 生 腎 功 能 障 礙 的 患 者, 尤 其 是 老 年 患 者, 應 更 為 頻 繁 地 進 行 腎 功 能 評 估, 如 果 出 現 腎 功 能 損 害 的 跡 象, 即 應 停 用 JANUMET 與 Sulfonylurea 併 用 時 的 低 血 糖 現 象 : 和 其 它 抗 高 血 糖 藥 物 與 sulfonylurea 併 用 時 一 樣, 當 sitagliptin 和 metformin 及 已 知 會 導 致 低 血 糖 的 sulfonylurea 併 用 時, 低 血 糖 的 發 生 率 會 較 安 慰 劑 併 用 metformin 與 sulfonylurea 為 高 ( 參 見 副 作 用 ) 因 此, 為 降 低 發 生 低 血 糖 的 風 險, 併 用 胰 島 素 分 泌 刺 激 劑 ( 例 如 sulfonylurea meglitinide) 的 病 患 可 能 必 須 使 用 較 低 劑 量 的 sulfonylurea 或 胰 島 素 分 泌 刺 激 劑 ( 參 見 劑 量 與 用 法 欄 ) JANUMET 和 胰 島 素 合 併 使 用 方 面, 目 前 尚 無 足 夠 的 研 究 過 敏 反 應 : 曾 有 以 JANUMET 成 分 之 一 的 sitagliptin 治 療 後 發 生 包 括 全 身 性 過 敏 血 管 水 腫 以 及 包 含 史 蒂 芬 強 森 症 候 群 的 皮 膚 剝 落 狀 況 的 嚴 重 過 敏 反 應 的 上 市 後 通 報 因 為 這 些 反 應 來 自 不 知 族 群 大 小 的 自 動 通 報, 通 常 無 法 確 立 其 發 生 頻 率 或 與 藥 物 使 用 的 相 關 性 這 些 反 應 發 生 在 初 次 以 sitagliptin 治 療 後 的 三 個 月 內, 其 中 有 些 發 生 在 初 次 使 用 sitagliptin 治 療 後 如 果 有 發 生 過 敏 反 應 的 可 能, 停 用 JANUMET 併 評 估 其 他 引 發 的 可 能 因 素, 另 以 其 他 的 糖 尿 病 藥 物 替 代 治 療 ( 參 見 藥 物 交 互 作 用 欄 及 副 作 用 欄 中 的 上 市 後 經 驗 ) 乳 酸 中 毒 : 在 使 用 JANUMET (sitagliptin phosphate/metformin HCl) 治 療 期 間, 因 metformin 蓄 積 而 發 生 的 乳 酸 中 毒 是 一 種 罕 見 但 嚴 重 的 代 謝 併 發 症 ; 當 發 生 乳 酸 中 毒 時, 約 有 50% 的 病 例 會 因 而 死 亡 在 某 些 病 理 生 理 狀 態 下 ( 包 括 糖 尿 病 ), 以 及 組 織 灌 流 量 與 血 氧 量 明 顯 過 低 時, 也 可 14

15 能 會 發 生 乳 酸 中 毒 乳 酸 中 毒 的 特 徵 為 血 中 乳 酸 濃 度 升 高 (>5 mmol/l) 血 液 ph 值 降 低 電 解 質 異 常 且 陰 離 子 間 隙 加 大 以 及 乳 酸 / 丙 酮 酸 比 值 升 高 當 metformin 明 顯 為 乳 酸 中 毒 的 原 因 時, 通 常 都 可 發 現 metformin 血 中 濃 度 >5 µg/ml 的 現 象 在 接 受 metformin hydrochloride 治 療 的 患 者 中, 乳 酸 中 毒 的 報 告 發 生 率 極 低 ( 約 為 每 1000 個 病 患 年 數 0.03 例, 且 死 亡 率 約 為 每 1000 個 病 患 年 數 例 ) 在 臨 床 試 驗 期 間 使 用 metformin 治 療 的 超 過 20,000 個 以 上 的 病 患 年 數 中, 並 無 任 何 發 生 乳 酸 中 毒 的 報 告 報 告 病 例 主 要 都 是 發 生 於 併 有 明 顯 腎 功 能 不 全 ( 包 括 原 有 腎 病 及 腎 臟 灌 流 量 過 低 ) 的 糖 尿 病 患 者, 且 通 常 都 是 在 併 有 多 種 內 / 外 科 問 題 以 及 同 時 使 用 多 種 藥 物 的 情 況 下 發 生 併 有 必 須 使 用 藥 物 治 療 之 充 血 性 心 臟 衰 竭 的 患 者, 特 別 是 有 灌 流 量 過 低 及 血 氧 量 過 低 之 風 險 的 不 穩 定 性 或 急 性 充 血 性 心 臟 衰 竭 患 者, 發 生 乳 酸 中 毒 的 風 險 會 更 為 升 高 發 生 乳 酸 中 毒 的 風 險 會 隨 腎 功 能 障 礙 的 程 度 及 患 者 的 年 齡 而 升 高 因 此, 定 期 監 測 使 用 metformin 治 療 之 患 者 的 腎 功 能, 並 使 用 metformin 的 最 低 有 效 劑 量, 或 可 使 發 生 乳 酸 中 毒 的 風 險 明 顯 降 低 治 療 老 年 人 時 更 應 特 別 謹 慎 地 監 測 其 腎 功 能 80 歲 以 上 的 患 者 不 可 使 用 做 為 初 始 治 療 用 藥, 除 非 肌 酸 酐 廓 清 率 的 評 估 結 果 顯 示 其 腎 功 能 並 未 減 弱, 因 為 這 類 患 者 較 容 易 發 生 乳 酸 中 毒 此 外, 如 果 出 現 任 何 和 血 氧 量 過 低 脫 水 或 敗 血 症 有 關 的 症 狀, 則 應 立 即 停 用 metformin 由 於 肝 功 能 受 損 可 能 會 明 顯 限 制 廓 清 乳 酸 的 能 力, 因 此,metformin 通 常 也 應 避 免 用 於 臨 床 或 實 驗 室 證 據 顯 示 併 有 肝 病 的 患 者 應 告 誡 患 者 在 使 用 metformin 期 間 不 要 過 度 飲 酒, 包 括 劇 烈 飲 酒 與 長 期 飲 酒, 因 為 酒 精 會 增 強 metformin hydrochloride 對 乳 酸 代 謝 的 影 響 此 外, 在 進 行 任 何 的 血 管 放 射 線 顯 影 檢 查 及 外 科 手 術 之 前 都 應 暫 時 停 用 metformin 乳 酸 中 毒 的 開 始 發 生 通 常 都 很 難 以 察 覺, 並 且 只 會 伴 隨 不 具 特 異 性 的 症 狀, 諸 如 不 適 肌 痛 呼 吸 窘 迫 越 來 越 嗜 睡 以 及 不 具 特 異 性 的 腹 部 疼 痛 不 適 患 者 可 能 會 伴 隨 出 現 體 溫 低 下 低 血 壓 頑 抗 性 緩 慢 性 心 律 不 整, 以 及 更 為 明 顯 的 酸 中 毒 症 狀 患 者 與 患 者 的 醫 師 必 須 注 意 此 類 症 狀 的 可 能 重 要 性, 並 應 指 示 患 者, 如 果 出 現 此 類 症 狀, 應 立 即 告 知 醫 師 此 時 應 停 用 metformin, 直 到 症 狀 消 失 為 止 檢 測 血 清 電 解 質 酮 鹽 血 糖, 並 於 必 要 時 檢 測 血 液 ph 值 乳 酸 濃 度 甚 至 血 液 中 的 metformin 濃 度, 可 能 會 有 所 幫 助 一 旦 患 者 在 metformin 的 任 何 劑 量 下 達 到 穩 定 狀 態 之 後, 所 出 現 的 胃 腸 道 症 狀 ( 常 見 於 開 始 治 療 期 間 ) 就 不 太 可 能 和 藥 物 有 關 較 晚 出 現 的 胃 腸 道 症 狀 可 能 是 乳 酸 中 毒 或 其 它 嚴 重 疾 病 所 致 使 用 metformin 治 療 之 患 者 的 空 腹 靜 脈 血 漿 乳 酸 濃 度 如 果 超 過 正 常 值 上 限 但 低 於 5 mmol/l, 並 不 一 定 表 示 即 將 發 生 乳 酸 中 毒, 也 可 能 是 其 它 機 轉 所 致, 如 糖 尿 病 控 制 不 良 或 肥 胖 劇 烈 運 動 或 是 樣 本 處 理 發 生 技 術 上 的 問 題 任 何 糖 尿 病 患 者 如 果 發 生 代 謝 性 酸 中 毒, 但 沒 有 酮 酸 中 毒 ( 酮 尿 症 與 酮 血 症 ) 的 跡 象, 即 應 懷 疑 為 乳 酸 中 毒 乳 酸 中 毒 是 一 種 必 須 在 醫 院 進 行 治 療 的 內 科 急 症 對 正 在 使 用 metformin 治 療 並 發 生 乳 酸 中 毒 的 患 者, 應 立 即 停 止 用 藥, 並 迅 速 採 取 一 般 性 的 支 持 措 施 由 於 metformin hydrochloride 可 經 由 透 析 排 除 ( 在 血 液 動 力 學 狀 況 良 好 的 情 況 下, 廓 清 率 可 高 達 170 ml/min), 因 此 建 議 及 時 進 行 血 液 透 析, 以 矯 正 酸 中 毒 的 現 象, 並 移 除 蓄 積 的 metformin 這 種 處 置 方 式 通 常 都 可 使 症 狀 快 速 逆 轉 並 恢 復 正 常 ( 參 見 禁 忌 欄 ) 低 血 糖 : 接 受 metformin 單 一 藥 物 治 療 的 患 者 在 一 般 使 用 狀 況 下 並 不 會 發 生 低 血 糖 的 現 象, 但 在 卡 路 里 攝 取 不 足 時 劇 烈 運 動 後 未 補 充 足 夠 的 卡 路 里 時 或 在 與 其 它 降 血 糖 藥 物 ( 如 sulfonylureas 與 胰 島 素 ) 或 酒 精 併 用 期 間, 仍 可 能 會 發 生 低 血 糖 老 年 身 體 衰 弱 或 營 養 不 良 的 患 者, 以 及 併 有 腎 上 腺 或 腦 下 垂 體 功 能 不 全 或 酒 精 中 毒 的 患 者, 特 別 容 易 發 生 低 血 糖 反 應 在 老 年 人 以 及 正 在 使 用 β 腎 上 腺 素 阻 斷 劑 的 患 者 中, 低 血 糖 的 現 象 可 能 很 難 以 辨 識 合 併 使 用 可 能 會 影 響 腎 功 能 或 metformin 清 除 作 用 的 藥 物 : 合 併 使 用 可 能 會 影 響 腎 功 能 或 造 成 明 顯 血 液 動 力 學 變 化 或 可 能 會 干 擾 metformin 清 除 作 用 的 藥 物 時, 如 透 過 腎 小 管 分 泌 作 用 排 除 的 陽 離 子 藥 物 ( 參 見 藥 物 交 互 作 用 欄 中 的 ), 應 謹 慎 用 藥 15

16 必 須 血 管 注 射 含 碘 顯 影 劑 的 放 射 線 檢 查 ( 如 靜 脈 尿 路 攝 影 靜 脈 膽 道 攝 影 血 管 攝 影 以 及 使 用 血 管 顯 影 劑 的 電 腦 斷 層 (CT) 掃 瞄 ): 使 用 血 管 注 射 含 碘 顯 影 劑 的 攝 影 檢 查 可 能 會 使 腎 功 能 發 生 劇 烈 變 化, 並 且 會 使 正 在 接 受 metformin 治 療 的 患 者 發 生 乳 酸 中 毒 ( 參 見 禁 忌 欄 ) 因 此, 準 備 進 行 任 何 此 類 檢 查 的 患 者, 在 檢 查 時 或 檢 查 前 應 暫 時 停 用 JANUMET, 直 到 檢 查 完 成 48 小 時 之 後, 並 且 只 有 在 重 新 評 估 過 腎 功 能 且 確 定 腎 功 能 正 常 的 情 況 下 才 可 重 新 開 始 投 藥 組 織 缺 氧 狀 態 : 不 論 任 何 導 因 的 心 血 管 萎 陷 ( 休 克 ) 急 性 充 血 性 心 臟 衰 竭 急 性 心 肌 梗 塞 以 及 特 徵 為 血 氧 量 過 低 的 其 它 疾 病 都 會 導 致 乳 酸 中 毒, 且 可 能 也 會 導 致 腎 前 性 氮 血 症 使 用 JANUMET 治 療 的 患 者 如 果 發 生 此 類 事 件, 則 應 立 即 停 止 用 藥 外 科 手 術 : 準 備 進 行 任 何 的 外 科 手 術 時 ( 不 須 限 制 飲 食 的 小 手 術 除 外 ), 應 暫 時 停 用 JANUMET, 並 應 待 患 者 恢 復 飲 食 且 腎 功 能 重 新 評 估 的 結 果 確 定 為 正 常 之 後 才 可 重 新 開 始 用 藥 酒 精 攝 取 : 酒 精 已 知 會 增 強 metformin 對 乳 酸 代 謝 的 影 響 因 此, 應 告 誡 患 者 在 使 用 JANUMET 期 間 不 要 過 度 飲 酒, 包 括 劇 烈 飲 酒 與 長 期 飲 酒 肝 功 能 損 害 : 由 於 肝 功 能 損 害 曾 引 發 一 些 乳 酸 中 毒 病 例, 因 此,JANUMET 通 常 也 應 避 免 用 於 臨 床 或 實 驗 室 證 據 顯 示 併 有 肝 病 的 患 者 維 他 命 B 12 濃 度 : 在 為 期 29 週 的 對 照 性 metformin 臨 床 試 驗 中, 約 有 7% 的 患 者 曾 出 現 原 先 正 常 的 血 清 維 他 命 B 12 濃 度 下 降 至 異 常 程 度 的 現 象, 但 無 任 何 臨 床 表 徵 不 過, 這 種 可 能 是 B 12 - 內 源 因 子 複 合 物 之 B 12 吸 收 作 用 受 到 干 擾 所 引 起 的 降 低 現 象 極 少 伴 隨 發 生 貧 血, 且 似 乎 在 停 用 metformin 或 補 充 維 他 命 B 12 之 後 即 可 迅 速 恢 復 正 常 建 議 使 用 JANUMET 治 療 的 患 者 每 年 接 受 一 次 血 液 學 參 數 評 估, 如 果 出 現 任 何 的 異 常 現 象, 則 應 進 行 適 當 的 檢 查 及 處 置 有 些 人 ( 維 他 命 B 12 或 鈣 質 攝 取 或 吸 收 不 足 的 人 ) 似 乎 特 別 容 易 發 生 維 他 命 B 12 濃 度 異 常 的 現 象 對 這 類 患 者, 每 隔 兩 年 或 三 年 定 期 進 行 一 次 血 清 維 他 命 B 12 檢 測 可 能 會 有 所 幫 助 原 先 控 制 良 好 之 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 臨 床 狀 態 發 生 改 變 : 使 用 JANUMET 治 療 且 原 先 控 制 良 好 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 如 果 發 生 實 驗 室 檢 驗 異 常 或 臨 床 疾 病 ( 特 別 是 模 糊 難 辨 的 疾 病 ), 應 立 即 評 估 是 否 有 酮 酸 中 毒 或 乳 酸 中 毒 的 現 象 評 估 的 項 目 應 包 括 血 清 電 解 質 酮 鹽 血 糖, 必 要 時 也 應 檢 測 血 液 ph 值 乳 酸 以 及 metformin 濃 度 如 果 是 發 生 其 中 一 種 形 式 的 酸 中 毒, 則 應 立 即 停 用 JANUMET, 並 採 取 其 它 適 當 的 治 療 措 施 血 糖 失 去 控 制 : 病 情 在 任 何 糖 尿 病 療 法 的 治 療 下 達 到 穩 定 狀 態 的 患 者 在 遭 遇 如 發 燒 受 傷 感 染 或 手 術 等 壓 力 事 件 時, 都 可 能 會 發 生 血 糖 暫 時 失 控 的 現 象 在 這 種 情 況 下, 可 能 須 停 用 JANUMET, 並 暫 時 性 地 投 予 胰 島 素 待 急 性 事 件 解 決 後, 可 再 重 新 開 始 使 用 JANUMET 大 血 管 疾 病 : 尚 無 臨 床 研 究 可 確 立 使 用 JANUMET 或 任 何 其 他 口 服 對 抗 糖 尿 病 藥 物 會 減 少 發 生 大 血 管 疾 病 風 險 的 確 定 證 據 懷 孕 JANUMET 目 前 尚 無 任 何 適 當 且 控 制 良 好 的 對 孕 婦 使 用 JANUMET 或 其 個 別 成 分 治 療 的 研 究 ; 因 此 也 不 確 知 JANUMET 用 於 孕 婦 的 安 全 性 和 其 它 口 服 抗 高 血 糖 藥 物 一 樣,JANUMET 並 不 建 議 用 於 孕 婦 目 前 尚 未 進 行 過 評 估 併 用 JANUMET 中 之 兩 種 成 分 對 生 殖 力 之 影 響 的 動 物 研 究 下 列 數 據 乃 是 源 自 個 別 使 用 sitagliptin 或 metformin 所 進 行 之 研 究 中 的 發 現 16

17 在 器 官 生 成 期 間 對 大 鼠 口 服 投 予 高 達 250 mg/kg 之 劑 量 或 對 兔 子 投 予 高 達 125 mg/kg 之 劑 量 ( 分 別 高 達 成 人 每 日 建 議 劑 量 100 mg/day 下 之 人 類 曝 藥 量 的 32 倍 與 22 倍 ) 的 結 果 顯 示,sitagliptin 並 不 具 致 畸 胎 性 針 對 大 鼠 所 進 行 的 研 究 發 現, 在 1000 mg/kg/day 的 口 服 劑 量 下 ( 約 為 成 人 每 日 建 議 劑 量 100 mg/day 下 之 人 類 曝 藥 量 的 100 倍 ), 致 命 性 肋 骨 畸 形 ( 無 肋 骨 肋 骨 發 育 不 全 及 波 浪 狀 肋 骨 ) 的 發 生 率 有 略 為 升 高 的 現 象 在 投 予 1000 mg/kg/day 口 服 劑 量 之 大 鼠 的 子 代 中 發 現, 兩 種 性 別 的 平 均 斷 奶 前 體 重 與 公 鼠 的 斷 奶 後 新 增 體 重 有 略 為 降 低 的 現 象 不 過, 動 物 生 殖 研 究 的 結 果 並 不 一 定 能 預 測 人 類 的 反 應 在 使 用 高 達 600 mg/kg/day 之 劑 量 的 大 鼠 和 兔 子 中,metformin 並 未 呈 現 出 致 畸 胎 性 依 據 體 表 面 積 進 行 比 較, 此 劑 量 在 大 鼠 和 兔 子 中 所 達 到 的 曝 藥 量 分 別 約 相 當 於 人 類 最 高 每 日 建 議 劑 量 2,000 毫 克 所 達 到 之 曝 藥 量 的 2 倍 與 6 倍 胎 兒 濃 度 評 估 的 結 果 顯 示, 胎 盤 會 對 metformin 產 生 局 部 障 蔽 的 作 用 授 乳 母 親 目 前 尚 未 進 行 過 任 何 對 授 乳 動 物 併 用 JANUMET 中 之 兩 種 成 分 的 研 究 在 使 用 個 別 成 分 所 進 行 的 研 究 中,sitagliptin 與 metformin 都 會 移 行 進 入 授 乳 大 鼠 的 乳 汁 中 目 前 尚 未 知 sitagliptin 是 否 會 移 行 進 入 人 類 的 乳 汁 因 此, 授 乳 的 婦 女 不 可 使 用 JANUMET 小 兒 之 使 用 JANUMET 對 18 歲 以 下 小 兒 病 患 的 安 全 性 及 有 效 性 尚 未 獲 得 確 立 JANUMET 老 年 人 之 使 用 由 於 sitagliptin 與 metformin 主 要 都 是 經 由 腎 臟 排 出 體 外, 且 老 化 可 能 會 伴 隨 腎 功 能 減 弱 的 問 題, 因 此, 對 年 長 患 者 使 用 JANUMET 時 應 謹 慎 選 擇 劑 量 時 應 小 心, 並 應 定 期 仔 細 監 視 患 者 的 腎 功 能 ( 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 監 視 腎 功 能 ) 在 臨 床 研 究 中,sitagliptin 的 安 全 性 及 有 效 性 在 大 於 65 歲 的 老 年 病 患 與 較 年 輕 的 病 患 (<65 歲 ) 未 觀 察 到 差 異, 但 不 能 排 除 有 些 年 老 病 人 感 受 性 可 能 較 高 在 metformin 的 對 照 性 臨 床 研 究 中, 所 收 錄 之 老 年 病 患 的 人 數 並 不 足 以 判 定 其 療 效 反 應 是 否 不 同 於 較 年 輕 的 病 患, 不 過, 在 其 它 已 發 表 的 臨 床 經 驗 中 並 未 發 現 老 年 病 患 與 較 年 輕 的 病 患 之 間 有 療 效 反 應 方 面 的 差 異 僅 可 用 於 腎 功 能 正 常 的 患 者, 由 於 老 年 病 人 有 潛 在 腎 功 能 減 低,metformin 的 起 始 劑 量 與 維 持 劑 量 應 保 守 低 劑 量, 且 根 據 小 心 評 估 腎 功 能 調 整 劑 量 ( 參 見 禁 忌 欄 ) Sitagliptin 與 藥 物 交 互 作 用 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 合 併 使 用 多 重 劑 量 的 sitagliptin (50 毫 克 b.i.d.) 與 metformin (1000 毫 克 b.i.d.) 並 不 會 使 sitagliptin 或 metformin 的 藥 物 動 力 學 表 現 發 生 有 意 義 的 改 變 17

18 目 前 尚 未 曾 進 行 過 針 對 JANUMET 探 討 其 藥 物 動 力 學 藥 物 交 互 作 用 的 研 究 ; 不 過, 研 究 人 員 曾 針 對 JANUMET 中 的 個 別 成 分 (sitagliptin phosphate 與 metformin hydrochloride) 進 行 過 此 類 研 究 體 外 藥 物 交 互 作 用 評 估 : Sitagliptin 並 非 CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 或 2B6 等 CYP 同 功 酵 素 的 抑 制 劑, 也 不 是 CYP3A4 的 誘 導 劑 Sitagliptin 是 P 糖 蛋 白 的 作 用 受 質, 但 並 不 會 抑 制 由 P 糖 蛋 白 (pglycoprotein) 所 媒 介 的 digoxin 輸 送 機 轉 依 據 這 些 結 果, 一 般 認 為 sitagliptin 不 太 可 能 會 和 其 它 利 用 這 些 途 徑 的 藥 物 產 生 交 互 作 用 Sitagliptin 並 不 會 廣 泛 地 和 血 漿 蛋 白 結 合 因 此, 本 品 因 血 漿 蛋 白 結 合 取 代 作 用 而 發 生 具 臨 床 意 義 之 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用 的 可 能 性 極 低 體 內 藥 物 交 互 作 用 評 估 : Sitagliptin 對 其 它 藥 物 的 影 響 在 臨 床 研 究 中 ( 如 下 所 述 ), sitagliptin 並 不 會 使 metformin glyburide simvastatin rosiglitazone warfarin 或 口 服 避 孕 藥 的 藥 物 動 力 學 發 生 有 意 義 的 改 變 ; 這 些 體 內 研 究 的 證 據 顯 示, 其 和 CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 及 有 機 陽 離 子 載 運 體 (OCT) 之 作 用 受 質 發 生 藥 物 交 互 作 用 的 可 能 性 極 低 投 予 多 重 劑 量 的 sitagliptin 會 使 digoxin 的 濃 度 略 為 升 高 ; 不 過, 一 般 認 為 這 些 升 高 現 象 並 不 具 臨 床 意 義, 也 不 會 促 進 特 定 的 作 用 機 轉 Sulfonylureas: 在 接 受 多 重 劑 量 之 sitagliptin 治 療 的 受 試 者 中, 單 劑 glyburide (CYP2C9 的 作 用 受 質 ) 的 藥 物 動 力 學 並 未 出 現 有 意 義 的 改 變 和 其 它 與 glyburide 一 樣 主 要 都 是 透 過 CYP2C9 之 作 用 排 出 體 外 的 sulfonylurea 類 藥 物 ( 如 glipizide tolbutamide 及 glimepiride) 併 用 時, 咸 信 並 不 會 發 生 具 臨 床 意 義 的 交 互 作 用 Simvastatin: 在 接 受 多 重 每 日 劑 量 之 sitagliptin 治 療 的 受 試 者 中, 單 劑 simvastatin (CYP3A4 的 作 用 受 質 ) 的 藥 物 動 力 學 並 未 出 現 有 意 義 的 改 變 因 此,sitagliptin 並 非 CYP3A4 媒 介 性 代 謝 作 用 的 抑 制 劑 Thiazolidinediones: 在 接 受 多 重 每 日 劑 量 之 sitagliptin 治 療 的 受 試 者 中, 單 劑 rosiglitazone 的 藥 物 動 力 學 並 未 出 現 有 意 義 的 改 變 因 此,sitagliptin 並 非 CYP2C8 媒 介 性 代 謝 作 用 的 抑 制 劑 由 於 pioglitazone 主 要 都 是 透 過 CYP2C8 或 CYP3A4 的 作 用 進 行 代 謝, 因 此, 和 pioglitazone 併 用 時, 咸 信 並 不 會 發 生 具 臨 床 意 義 的 交 互 作 用 Warfarin: 多 重 每 日 劑 量 的 sitagliptin 並 不 會 使 單 一 劑 量 之 warfarin 的 藥 物 動 力 學 ( 針 對 S(-) 或 R(+) warfarin 鏡 像 異 構 物 之 檢 測 值 進 行 評 估 的 結 果 ) 或 藥 效 學 ( 針 對 凝 血 酶 原 INR 之 檢 測 值 進 行 評 估 的 結 果 ) 發 生 有 意 義 的 改 變 由 於 S(-) warfarin 主 要 乃 是 透 過 CYP2C9 的 作 用 進 行 代 謝, 因 此, 這 些 數 據 也 印 證 了 sitagliptin 並 非 CYP2C9 抑 制 劑 的 結 論 口 服 避 孕 藥 : 和 sitagliptin 併 用 並 不 會 使 norethindrone 或 ethinyl estradiol 的 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 發 生 有 意 義 的 改 變 Digoxin:Sitagliptin 會 對 digoxin 的 藥 物 動 力 學 產 生 極 微 弱 的 影 響 連 續 10 天 每 天 合 併 投 予 0.25 毫 克 的 digoxin 與 100 毫 克 的 JANUVIA 之 後,digoxin 的 血 中 AUC 會 升 高 11%, 血 中 C max 會 升 高 18% 但 一 般 並 不 認 為 這 些 升 高 現 象 具 有 臨 床 上 的 意 義 其 它 藥 物 對 sitagliptin 的 影 響 以 下 的 臨 床 資 料 顯 示,sitagliptin 不 太 容 易 因 與 這 些 藥 物 併 用 而 發 生 具 臨 床 意 義 的 交 互 作 用 : Cyclosporine: 有 一 項 研 究 曾 評 估 過 cyclosporine ( 一 種 強 力 的 P 糖 蛋 白 抑 制 劑 ) 對 sitagliptin 之 藥 物 動 力 學 的 影 響 將 單 劑 100 毫 克 口 服 劑 量 的 JANUVIA 與 單 劑 600 毫 克 口 服 劑 量 的 cyclosporine 合 併 投 予 之 後, 會 使 sitagliptin 的 AUC 與 C max 分 別 升 高 約 29% 及 68% 一 般 並 不 認 為 sitagliptin 的 這 些 小 幅 藥 物 動 力 學 變 化 具 有 臨 床 上 的 意 義 此 外,sitagliptin 的 腎 臟 廓 清 作 用 也 未 發 生 有 意 義 的 改 變 因 此, 和 其 它 的 P 糖 蛋 白 抑 制 劑 併 用 時, 相 信 應 該 不 會 發 生 有 意 義 的 交 互 作 用 18

19 群 體 藥 物 動 力 學 : 研 究 人 員 曾 針 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 進 行 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 與 其 它 藥 物 同 時 投 予 並 不 會 對 sitagliptin 的 藥 物 動 力 學 造 成 具 臨 床 意 義 的 影 響 所 評 估 的 藥 物 乃 是 第 二 型 糖 尿 病 患 者 常 使 用 到 的 藥 物, 包 括 降 膽 固 醇 藥 物 ( 如 statins fibrates ezetimibe) 抗 血 小 板 藥 物 ( 如 clopidogrel) 抗 高 血 壓 藥 物 ( 如 ACE 抑 制 劑 血 管 收 縮 素 接 受 體 阻 斷 劑 β 阻 斷 劑 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 hydrochlorothiazide) 止 痛 劑 與 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ( 如 naproxen diclofenac celecoxib) 抗 憂 鬱 劑 ( 如 bupropion fluoxetine sertraline) 抗 組 織 胺 劑 ( 如 cetirizine) 質 子 幫 浦 抑 制 劑 ( 如 omeprazole lansoprozole) 以 及 治 療 勃 起 功 能 障 礙 的 藥 物 ( 如 sildenafil) Glyburide: 一 項 針 對 第 二 型 糖 尿 病 患 者 所 進 行 的 單 一 劑 量 交 互 作 用 研 究 顯 示, 將 metformin 與 glyburide 合 併 投 予 並 不 會 使 metformin 的 藥 物 動 力 學 或 藥 效 學 表 現 發 生 任 何 改 變 Glyburide 的 AUC 與 C max 有 降 低 的 現 象, 但 此 現 象 極 為 多 變 由 於 這 項 研 究 的 單 一 劑 量 特 性, 再 加 上 glyburide 的 血 中 濃 度 與 藥 效 學 作 用 之 間 缺 乏 關 聯 性, 因 此 並 無 法 確 定 這 項 交 互 作 用 的 臨 床 意 義 Furosemide: 一 項 針 對 健 康 受 試 者 所 進 行 的 單 一 劑 量 metformin-furosemide 藥 物 交 互 作 用 研 究 顯 示, 這 兩 種 藥 物 的 藥 物 動 力 學 參 數 都 會 因 合 併 使 用 而 受 到 影 響 Furosemide 會 使 metformin 的 血 漿 C max 與 全 血 C max 升 高 22%, 並 使 其 全 血 AUC 升 高 15%, 但 不 會 使 metformin 的 腎 臟 廓 清 率 發 生 任 何 改 變 與 metformin 合 併 投 予 時,furosemide 的 C max 與 AUC 會 分 別 較 單 獨 投 予 時 降 低 31% 與 12%, 且 終 端 半 衰 期 會 縮 短 32%, 但 furosemide 的 腎 臟 廓 清 率 並 不 會 發 生 任 何 改 變 目 前 並 無 任 何 關 於 metformin 與 furosemide 長 期 合 併 投 予 時 之 交 互 作 用 方 面 的 資 料 Nifedipine: 一 項 針 對 健 康 志 願 者 所 進 行 的 單 一 劑 量 metformin-nifedipine 藥 物 交 互 作 用 研 究 顯 示, 與 nifedipine 合 併 投 予 會 使 metformin 的 血 漿 C max 與 AUC 分 別 升 高 20% 及 9%, 並 會 提 高 其 在 尿 液 中 的 排 除 量 T max 與 半 衰 期 並 不 會 受 到 影 響 Nifedipine 似 乎 會 增 強 metformin 的 吸 收 作 用 對 nifedipine 的 影 響 極 微 陽 離 子 藥 物 : 透 過 腎 小 管 分 泌 作 用 排 除 的 陽 離 子 藥 物 ( 如 amiloride digoxin morphine procainamide quinidine quinine ranitidine triamterene trimethoprim 或 vancomycin) 理 論 上 會 因 競 爭 共 同 的 腎 小 管 輸 送 系 統 而 與 metformin 發 生 交 互 作 用 在 單 一 劑 量 與 多 重 劑 量 的 metformin-cimetidine 藥 物 交 互 作 用 研 究 中 都 曾 在 正 常 的 健 康 志 願 者 身 上 發 現 metformin 與 口 服 cimetidine 之 間 的 這 種 交 互 作 用,metformin 的 尖 峰 血 漿 濃 度 與 全 血 濃 度 會 升 高 60%, metformin 的 血 漿 AUC 與 全 血 AUC 也 會 升 高 40% 在 單 一 劑 量 研 究 中, 排 除 半 衰 期 並 未 發 生 任 何 改 變 對 cimetidine 的 藥 物 動 力 學 表 現 並 無 任 何 影 響 雖 然 這 種 交 互 作 用 仍 在 理 論 階 段 ( 除 了 cimetidine 之 外 ), 對 正 在 使 用 透 過 近 端 腎 小 管 分 泌 系 統 排 出 體 外 之 陽 離 子 藥 物 的 患 者, 仍 建 議 應 小 心 進 行 監 視, 並 調 整 JANUMET 及 ( 或 ) 造 成 干 擾 之 藥 物 的 劑 量 其 它 : 有 些 藥 物 有 引 發 高 血 糖 的 傾 向, 並 可 能 會 造 成 血 糖 失 控 這 些 藥 物 包 括 thiazides 與 其 它 利 尿 劑 皮 質 類 固 醇 phenothiazines 甲 狀 腺 製 劑 雌 激 素 口 服 避 孕 藥 phenytoin 菸 鹼 酸 擬 交 感 神 經 作 用 劑 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 以 及 isoniazid 對 正 在 接 受 JANUMET 治 療 的 患 者 投 予 此 類 藥 物 時, 患 者 應 接 受 嚴 密 的 監 視, 以 維 持 適 當 的 血 糖 控 制 在 單 一 劑 量 交 互 作 用 研 究 的 健 康 志 願 者 中,metformin 與 propranolol 以 及 metformin 與 ibuprofen 的 藥 物 動 力 學 表 現 皆 未 因 合 併 投 予 而 受 到 影 響 相 較 於 會 和 血 清 蛋 白 廣 泛 結 合 的 sulfonylureas,metformin 與 血 漿 蛋 白 結 合 的 情 形 幾 可 忽 略 不 計, 因 此 較 不 可 能 會 和 高 蛋 白 結 合 率 的 藥 物 發 生 交 互 作 用, 如 salicylates sulfonamides chloramphenicol 以 及 probenecid 19

20 副 作 用 臨 床 試 驗 經 驗 因 為 執 行 臨 床 試 驗 的 狀 況 非 常 多 變, 以 一 種 藥 物 執 行 的 臨 床 試 驗 所 發 生 的 不 良 反 應 比 例 不 能 與 另 一 個 藥 物 的 臨 床 試 驗 結 果 直 接 比 較, 也 不 能 反 應 臨 床 使 用 時 的 發 生 比 例 在 安 慰 劑 對 照 性 臨 床 試 驗 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中,sitagliptin 與 metformin 合 併 使 用 時 的 耐 受 性 表 現 通 常 相 當 良 好 接 受 sitagliptin 與 metformin 合 併 治 療 之 患 者 中 的 通 報 副 作 用 的 整 體 發 生 率 和 接 受 安 慰 劑 與 metformin 合 併 治 療 的 患 者 大 致 相 當 Sitagliptin 合 併 治 療 經 調 整 飲 食 及 運 動 仍 未 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 表 5 總 結 在 一 項 為 期 24 週 安 慰 劑 對 照 性 階 乘 研 究 中, 服 用 sitaglipitin 及 metformin 合 併 藥 物 治 療, 經 調 整 飲 食 及 運 動 仍 能 未 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 中 最 常 通 報 ( 5% 病 患 ) 的 不 良 反 應 ( 不 考 慮 研 究 人 員 的 因 果 關 係 評 估 結 果 ) 表 5 Sitagliptin 合 併 治 療 經 調 整 飲 食 及 運 動 仍 未 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 : 於 接 受 合 併 藥 物 治 療 之 患 者 中 的 通 報 率 5% ( 且 高 於 安 慰 劑 組 ) 的 不 良 反 應 ( 不 考 慮 研 究 人 員 的 因 果 關 係 評 估 結 果 ) 安 慰 劑 Sitagliptin 100 毫 克 q.d. 病 患 人 數 (%) Sitagliptin 50 毫 克 b.i.d. 500 或 1000 毫 克 b.i.d 或 1000 毫 克 b.i.d. N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 腹 瀉 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 上 呼 吸 道 感 染 9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2) 頭 痛 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9) 意 圖 治 療 受 試 對 象 接 受 較 低 劑 量 與 接 受 較 高 劑 量 之 metformin 治 療 之 患 者 的 綜 合 數 據 添 加 Sitagliptin 於 單 獨 以 未 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 在 一 項 正 服 用 一 天 兩 次 metformin 的 療 程 中 加 入 每 日 一 次 sitagliptin 100 毫 克 的 24 週 安 慰 劑 對 照 性 研 究 中, 沒 有 5% 的 不 考 慮 研 究 人 員 的 因 果 關 係 評 估 結 果 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 通 報 因 發 生 臨 床 不 良 反 應 而 終 止 治 療 的 比 例 和 以 安 慰 劑 治 療 組 相 當 ( 併 用 sitagliptin 及 metformin 為 1.9%; 併 用 安 慰 劑 及 metformin 為 2.5%) 低 血 糖 低 血 糖 的 不 良 反 應 率 是 基 於 所 有 通 報 的 低 血 糖 案 例, 不 須 同 步 測 量 血 糖 在 經 調 整 飲 食 及 運 動 仍 未 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 發 生 預 設 的 低 血 糖 不 良 反 應 率, 在 安 慰 劑 組 為 0.6%, 服 用 單 方 sitagliptin 組 為 0.6%, 服 用 單 方 metformin 組 為 0.8%, 及 併 服 sitagliptin 和 metformin 組 為 1.6% 單 服 metformin 仍 未 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 中, 總 計 發 生 低 血 糖 的 不 良 反 應 率, 在 添 加 sitagliptin 組 為 1.3%, 添 加 安 慰 劑 組 為 2.1% 腸 胃 道 不 良 反 應 在 合 併 使 用 sitagliptin 與 metformin 治 療 的 患 者 中, 預 設 胃 腸 道 不 良 反 應 的 發 生 率 和 單 獨 使 用 metformin 治 療 的 患 者 大 致 相 當 參 見 表 6 表 6 接 受 Sitagliptin 與 合 併 治 療 之 第 二 型 糖 尿 病 患 者 所 通 報 的 預 設 胃 腸 道 不 良 反 應 ( 不 考 慮 研 究 人 員 的 因 果 關 係 評 估 結 果 ) 病 患 人 數 (%) 飲 食 和 運 動 未 能 適 當 控 制 的 患 者 使 用 Sitagliptin 與 的 研 究 服 用 單 方 未 能 適 當 控 制 的 患 者 添 加 Sitagliptin 的 研 究 20 Sitagliptin 安 慰 劑 + Sitagliptin 100 毫 克

21 安 慰 劑 Sitagliptin 100 毫 克 q.d. 500 或 1000 毫 克 b.i.d. 50 毫 克 b.i.d 或 1000 毫 克 b.i.d. 每 日 1500 毫 克 q.d.+ 每 日 1500 毫 克 N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N= 237 N= 464 腹 瀉 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4) 噁 心 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3) 嘔 吐 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1) 腹 痛 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11( 3.0) 9 (3.8) 10 (2.2) 接 受 較 低 劑 量 與 接 受 較 高 劑 量 之 metformin 治 療 之 患 者 的 綜 合 數 據 在 初 始 治 療 研 究 中 腹 部 不 適 也 被 併 入 腹 痛 計 算 併 用 Sitagliptin 於 及 Glimepiride 在 一 項 於 原 先 合 併 使 用 metformin 與 glimepiride 仍 未 能 適 當 控 制 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 加 入 sitagliptin 每 日 100 毫 克 (sitagliptin 組 N=116; 安 慰 劑 組 N=113) 的 24 週 安 慰 劑 對 照 性 研 究 中, 於 使 用 sitagliptin 治 療 之 患 者 中 的 通 報 率 5% 不 考 慮 研 究 人 員 的 因 果 關 係 評 估 結 果 且 高 於 安 慰 劑 組 的 藥 物 相 關 不 良 反 應 為 低 血 糖 (sitagliptin 組,16.4%; 安 慰 劑 組,0.9%) 與 頭 痛 (6.9%,2.7%) 併 用 sitagliptin 與 metformin 時, 在 生 命 徵 象 或 ECG ( 包 括 QTc 間 隔 ) 方 面 並 未 發 現 任 何 臨 床 上 有 意 義 的 變 化 使 用 單 方 sitagliptin 治 療 之 患 者 中 的 通 報 率 5% 不 考 慮 研 究 人 員 的 因 果 關 係 評 估 結 果 且 高 於 安 慰 劑 組 的 最 常 見 的 不 良 反 應 為 鼻 咽 炎 最 常 見 於 因 使 用 metformin 治 療 所 致 的 預 設 不 良 反 應 ( 5%) 為 腹 瀉 噁 心 / 嘔 吐 胃 腸 脹 氣 腹 部 不 適 消 化 不 良 乏 力 及 頭 痛 上 市 後 經 驗 : 以 下 為 JANUMET 或 sitagliptin 上 市 後 曾 發 生 其 他 的 不 良 反 應 因 為 這 些 不 良 反 應 屬 於 自 發 性 通 報, 患 者 總 數 不 詳, 通 常 難 以 可 靠 的 評 估 這 些 不 良 反 應 的 頻 率 或 確 認 其 與 服 用 藥 品 之 因 果 關 係 過 敏 性 反 應, 包 括 全 身 性 過 敏 血 管 水 腫 皮 疹 蕁 麻 疹 及 包 括 史 蒂 芬 強 森 症 候 群 的 皮 膚 剝 落 狀 況 ( 參 見 禁 忌 欄 及 注 意 事 項 欄 中 的, 過 敏 反 應 ) 上 呼 吸 道 感 染 鼻 咽 炎 實 驗 室 檢 驗 發 現 使 用 sitagliptin 和 metformin 治 療 之 患 者 中 的 實 驗 室 不 良 反 應 發 生 率 (7.6%) 與 使 用 安 慰 劑 和 metformin 的 患 者 (8.7%) 大 致 相 當 在 大 多 數 臨 床 研 究 中, 白 血 球 計 數 都 有 因 嗜 中 性 球 增 加 而 小 幅 升 高 的 現 象 ( 和 安 慰 劑 組 間 的 WBC 差 異 約 為 200 cells/microl;wbc 的 平 均 基 礎 值 約 為 6600 cells/microl) 在 大 部 份 的 研 究 中 ( 但 非 所 有 研 究 ) 都 可 觀 察 到 這 種 現 象 一 般 並 不 認 為 這 項 實 驗 室 參 數 變 化 具 有 臨 床 關 聯 性 在 為 期 29 週 的 對 照 性 metformin 臨 床 試 驗 中, 約 有 7% 的 患 者 曾 出 現 原 先 正 常 的 血 清 維 他 命 B 12 濃 度 下 降 至 異 常 程 度 的 現 象, 但 無 任 何 臨 床 表 徵 不 過, 這 種 可 能 是 B 12 - 內 源 因 子 複 合 物 之 B 12 吸 收 作 用 受 到 干 擾 所 引 起 的 降 低 現 象 極 少 伴 隨 發 生 貧 血, 且 似 乎 在 停 用 metformin 或 補 充 維 他 命 B 12 之 後 即 可 迅 速 恢 復 正 常 ( 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 ) 21

22 過 量 在 針 對 健 康 受 試 者 所 進 行 的 對 照 性 臨 床 試 驗 中, 單 一 劑 量 最 高 達 800 毫 克 的 sitagliptin 皆 可 表 現 出 良 好 的 耐 受 性 在 一 項 使 用 單 劑 800 毫 克 之 sitagliptin 的 研 究 中, 受 試 者 曾 出 現 QTc 微 幅 擴 大 的 現 象, 但 一 般 並 不 認 為 此 現 象 具 有 臨 床 關 聯 性 ( 參 見 臨 床 藥 理 學 欄 中 藥 效 學 心 臟 電 氣 生 理 學 ) 目 前 並 無 針 對 人 類 使 用 超 過 800 毫 克 以 上 之 劑 量 的 經 驗 在 第 I 期 多 重 劑 量 研 究 中, 於 使 用 劑 量 最 高 達 每 日 400 毫 克 之 sitagliptin 治 療 達 28 天, 以 及 每 日 600 毫 克 之 sitagliptin 治 療 達 10 天 的 情 況 下, 並 未 發 現 任 何 的 劑 量 相 關 臨 床 不 良 反 應 萬 一 用 藥 過 量 時, 可 採 取 一 般 的 支 持 措 施, 如 移 除 胃 腸 道 中 未 被 吸 收 的 物 質 進 行 臨 床 監 視 ( 包 括 心 電 圖 監 視 ) 並 於 必 要 時 施 行 支 持 療 法 透 析 可 移 除 部 份 的 sitagliptin 臨 床 研 究 顯 示, 經 過 3 至 4 小 時 的 血 液 透 析 之 後, 約 可 移 除 13.5% 的 劑 量 如 果 臨 床 狀 況 允 許, 或 可 考 慮 延 長 血 液 透 析 的 時 間 目 前 並 不 清 楚 sitagliptin 是 否 可 經 由 腹 膜 透 析 排 出 體 外 過 去 曾 經 發 生 過 metformin hydrochloride 過 量 的 情 形, 包 括 服 用 超 過 50 克 以 上 的 劑 量 有 10% 左 右 的 病 例 曾 通 報 出 現 低 血 糖 的 現 象, 但 其 與 metformin hydrochloride 間 的 因 果 關 係 尚 未 確 立 有 32% 左 右 的 metformin 過 量 病 例 曾 通 報 出 現 乳 酸 中 毒 的 現 象 ( 參 見 注 意 事 項 欄 中 的 ) 可 經 由 透 析 排 除, 在 血 液 動 力 學 狀 況 良 好 的 情 況 下, 廓 清 率 可 高 達 170 ml/min 因 此, 對 疑 似 metformin 過 量 的 患 者, 血 液 透 析 或 可 有 效 移 除 其 蓄 積 體 內 的 藥 物 貯 存 請 貯 存 於 溫 度 最 高 不 超 過 30 C (86 F) 的 環 境 中 劑 型 及 含 量 50/500 毫 克 錠 劑 為 淺 粉 紅 色 膠 囊 型 膜 衣 錠, 其 中 一 面 刻 有 "575" 字 樣 50/850 毫 克 錠 劑 為 粉 紅 色 膠 囊 型 膜 衣 錠, 其 中 一 面 刻 有 "515" 字 樣 50/1000 毫 克 錠 劑 為 紅 色 膠 囊 型 膜 衣 錠, 其 中 一 面 刻 有 "577" 字 樣 粒 鋁 箔 盒 裝 包 裝 規 格 製 造 廠 :Patheon Puerto Rico, Inc. Villa Blanca Industrial Park, State Rd. 1, Km. 34.8, Jose Garrido, Caguas, Puerto Rico 包 裝 廠 :Frosst Iberica, S.A. Via Complutense, Alcala de Henares, Madrid, Spain 藥 商 : 美 商 默 沙 東 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 敦 化 南 路 二 段 216 號 14 樓 22