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- 钵某 郗
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1 疾 病 名 小 儿 血 管 性 血 友 病 英 文 名 pediatric von Willebrand disease 缩 写 别 名 pediatric von Willebrand Jurgens 血 小 板 病 ; 小 儿 冯 威 利 布 兰 德 病 ; 小 儿 血 管 性 假 性 血 友 病 ; 小 儿 遗 传 性 假 性 血 友 病 ICD 号 D68.2 概 述 血 管 性 血 友 病 (von Willebrand disease,vwd) 是 一 种 复 杂 的 止 血 功 能 缺 陷 的 出 血 性 疾 病 1926 年 Erik von Willebrand 首 次 报 道 本 病, 认 为 是 血 小 板 功 能 异 常 或 血 管 异 常 所 致 现 已 明 确 von Willebrand Factor(vWF) 质 或 量 的 异 常 引 起 vwd, 伴 有 因 子 Ⅶ 促 凝 血 活 性 (Ⅷ C) 降 低 临 床 上 有 程 度 不 一 的 皮 肤 黏 膜 出 血 倾 向, 血 小 板 黏 附 性 降 低, 出 血 时 间 延 长 流 行 病 学 1926 年 von Willebrand 医 生 首 先 在 芬 兰 Bothnia 湾 的 Aland 岛 上 发 现 Foglo 的 一 个 家 族 66 个 成 员 中 24 个 患 有 鼻 出 血 牙 龈 出 血 和 拔 牙 后 出 血, 妇 女 有 月 经 过 多, 而 罕 有 关 节 出 血, 男 女 均 可 罹 患, 出 血 时 间 延 长, 血 小 板 计 数 正 常, 当 时 称 为 遗 传 性 假 性 血 友 病 1930 年 Jurgens 发 现 这 些 患 者 有 血 小 板 功 能 缺 陷, 并 称 之 为 von Willebrand Jurgens 血 小 板 病 1953 年 Alexander 和 Goldstein 报 道 2 例 患 者 有 止 血 缺 陷 出 血 时 间 延 长 和 FⅧ 活 性 降 低,Schulman 等 称 本 病 为 血 管 性 假 血 友 病 1957 年 Nilsson 等 发 现 给 此 类 患 者 输 注 新 鲜 FⅧ 不 仅 能 够 纠 正 FⅧ 缺 陷, 同 时 能 够 纠 正 出 血 时 间 和 毛 细 血 管 异 常 现 在 国 外 通 用 的 名 称 是 von Willebrand disease(vwd), 国 内 称 为 血 管 性 血 友 病 vwd 为 常 染 色 体 遗 传, 男 女 均 可 受 累, 发 病 率 为 0.82%~1.6% 国 外 大 规 模 调 查 显 示 vwd 发 病 率 从 3~4/1 万 到 1.3%, 我 国 尚 未 有 大 规 模 的 调 查 国 内 本 病 的 病 例 数 低 于 血 友 病, 这 与 本 病 表 现 型 的 异 质 性 造 成 缺 少 正 确 简 单 易 行 的 诊 断 标 准 实 验 室 检 查 使 得 诊 断 困 难 以 及 许 多 轻 症 患 者 不 就 诊 有 关 病 因 血 管 性 血 友 病 是 一 种 因 von Willebrand 因 子 (vwf) 质 或 量 的 异 常 而 导 致 的 出 血 性 疾 病 目 前 普 遍 认 为 本 病 是 最 常 见 的 先 天 性 出 血 性 疾 病
2 发 病 机 制 vwf 是 一 种 多 聚 体 糖 蛋 白, 基 因 位 于 12 号 染 色 体 短 臂 上, 长 180kb 它 由 内 皮 细 胞 和 巨 噬 细 胞 合 成, 储 存 在 内 皮 细 胞 的 Weibel-Palade 小 体 和 血 小 板 α 颗 粒 中 内 皮 细 胞 合 成 的 vwf 大 部 分 以 持 续 性 方 式 分 泌,vWF 分 子 多 为 二 聚 体 和 小 的 多 聚 体, 可 能 是 因 子 Ⅷ 的 载 体 另 一 种 受 理 化 因 素 ( 如 凝 血 酶 组 胺 纤 维 蛋 白 等 ) 调 节 分 泌 的 vwf 主 要 是 大 的 多 聚 体, 与 基 质 有 强 的 结 合 能 力, 在 血 小 板 黏 附 于 血 管 内 皮 的 过 程 中 起 重 要 作 用 血 浆 中 因 子 Ⅶ 和 vwf 以 非 共 价 键 的 形 式 相 互 结 合 形 成 复 合 物 vwf 作 为 因 子 Ⅷ 的 载 体, 使 其 结 构 保 持 稳 定, 与 vwf 结 合 的 因 子 Ⅷ 也 易 与 其 他 因 子 相 互 作 用 加 速 凝 血 酶 的 形 成 vwf 减 少 时, 因 子 Ⅷ 的 降 解 加 快,Ⅷ C 活 性 受 到 影 响 在 血 管 壁 剪 切 力 较 高 的 小 动 脉, 血 小 板 黏 附 于 损 伤 的 内 皮 细 胞 下 组 织 要 依 赖 vwf 的 存 在,vWF 起 着 连 接 血 小 板 膜 表 面 和 内 皮 下 结 缔 组 织 的 作 用 vwf 水 平 减 低 或 功 能 异 常 时, 血 小 板 不 能 黏 附 于 受 损 的 血 管 壁, 导 致 出 血 症 状 vwd 各 型 发 病 机 制 不 同 :1 型 是 vwf 基 因 发 生 错 义 突 变 无 义 突 变, 引 起 vwf 蛋 白 水 平 下 降 2A 型 是 vwf 分 子 上 28 外 显 子 发 生 错 义 突 变 2B 型 因 vwf 分 子 上 与 GPIb 结 合 的 位 点 发 生 错 义 突 变,vWF 大 多 聚 体 与 之 结 合 增 强, 在 血 浆 中 易 被 清 除 3 型 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 患 者 异 常 的 vwf 基 因 来 自 于 父 母 双 方, 突 变 方 式 为 无 义 突 变 基 因 缺 失 或 mrna 表 达 缺 陷 血 浆 及 血 小 板 中 很 少 或 几 乎 没 有 vwf 蛋 白 临 床 表 现 1. 临 床 特 点 大 多 数 患 儿 自 幼 即 有 出 血 倾 向, 出 血 严 重 程 度 与 疾 病 的 类 型 vwf 质 或 量 的 异 常 有 关 多 以 皮 肤 黏 膜 尤 其 是 鼻 齿 龈 出 血 为 主 外 伤 手 术 如 拔 牙 扁 桃 体 摘 除 术 后 有 过 度 出 血 女 性 青 春 期 可 有 月 经 过 多 3 型 vwd 患 儿 可 有 关 节 软 组 织 出 血, 极 少 数 因 颅 内 出 血 而 危 及 生 命 反 复 出 血 患 儿 易 导 致 缺 铁 性 贫 血 出 血 倾 向 随 年 龄 增 长 可 自 行 减 轻 2. 临 床 分 型 根 据 vwf 交 叉 免 疫 电 泳 结 果,vWD 分 为 量 或 质 的 异 常, 前 者 为 1 型, 后 者 为 2 型 2 型 又 分 4 种 亚 型 : 血 浆 中 大 和 中 等 大 小 多 聚 体 缺 乏 者 为 2A 型 ; 缺 乏 大 多 聚 体 且 与 血 小 板 GPI b 亲 和 性 增 加 为 2B 型 ;vwf 与 血 小 板 GPI b 结 合 力 降 低 为 2M 型 ; 与 因 子 Ⅷ 结 合 力 降 低 者 为 2N 型 3 型 vwd 患 者 血 浆 及 血 小 板 中 多 聚 体 通 常 检 测 不 出 或 仅 为 低 浓 度 水 平 vwd 各 型 特 征 见 表 1
3 并 发 症 可 并 发 贫 血 ; 过 度 出 血 可 并 发 休 克 ; 可 并 发 关 节 软 组 织 出 血 ; 偶 有 并 发 颅 内 出 血 而 危 及 生 命 者 实 验 室 检 查 vwd 部 分 患 者 可 完 全 正 常 同 一 患 者 在 不 同 时 期 检 验 结 果 也 可 能 不 同, 因 此 有 必 要 重 复 检 测 1. 出 凝 血 检 查 血 小 板 计 数 及 形 态 正 常, 活 化 的 部 分 凝 血 活 酶 时 间 (APTT) 正 常 或 延 长, 出 血 时 间 (Ivy 法 ) 延 长, 阿 司 匹 林 耐 量 试 验 阳 性 2. 血 浆 中 凝 血 因 子 检 查 vwf Ag 减 低 或 正 常, 因 子 Ⅷ 降 低, 部 分 2 型 vwd 正 常 3. 血 小 板 功 能 检 查 血 小 板 黏 附 率 降 低 或 正 常,vWF RcoF 减 低,2N 型 多 正 常 4. 排 除 血 小 板 功 能 缺 陷 性 疾 病 5. 实 验 室 分 型 检 查 (1)vWF 交 叉 免 疫 电 泳, 除 1 型 外, 其 他 类 型 可 出 现 异 常 免 疫 沉 淀 图 形 (2) 瑞 斯 托 霉 素 诱 导 的 血 小 板 聚 集 反 应 (RIPA) 减 低,2B 型 增 高
4 (3)vWF Ag 多 聚 体 分 析 :1 型 为 多 聚 体 分 布 正 常,2A 型 为 大 和 中 等 大 小 多 聚 体 缺 乏,2B 型 为 大 多 聚 体 缺 乏, 但 存 在 部 分 中 等 大 小 多 聚 体,2M 和 2N 型 为 多 聚 体 分 析 正 常,3 型 多 聚 体 缺 如 其 他 辅 助 检 查 根 据 临 床 选 择 必 要 的 检 查, 如 B 超 和 X 线 检 查 等 诊 断 根 据 皮 肤 黏 膜 出 血 史, 创 伤 或 手 术 时 有 过 度 出 血 倾 向, 女 孩 有 月 经 过 多 史, 有 家 族 史 者 符 合 常 染 色 体 遗 传 规 律, 应 考 虑 本 病 的 可 能 进 一 步 的 实 验 室 检 查 如 血 小 板 形 态 及 计 数 正 常, 活 化 的 部 分 凝 血 活 酶 时 间 正 常 或 延 长, 出 血 时 间 (Ivy 法 ) 延 长, 阿 司 匹 林 耐 量 试 验 阳 性, 血 小 板 黏 附 率 降 低, 对 瑞 斯 托 霉 素 诱 导 的 聚 集 反 应 降 低 或 不 聚 集,vWF Ag 减 低 或 正 常, 因 子 Ⅷ 降 低 或 正 常, vwf RcoF 减 低 或 正 常 可 明 确 诊 断 RIPA vwf 交 叉 免 疫 电 泳 及 vwf Ag 多 聚 体 分 析 有 助 于 vwd 分 型 鉴 别 诊 断 本 病 尚 需 与 下 列 疾 病 相 鉴 别 : 1. 血 小 板 型 vwd(pseudo-vwd) 因 血 小 板 GPIb 受 体 异 常 与 vwf 结 合 力 增 强, 使 血 浆 中 vwf 减 少 有 中 等 程 度 的 血 小 板 计 数 减 少, 出 血 时 间 延 长, 因 子 Ⅷ 及 vwf Ag 减 少, 大 多 聚 体 缺 乏,RIPA 增 强 此 型 与 2B 型 vwd 相 似, 但 后 者 血 小 板 计 数 正 常 2. 获 得 性 vwd 小 儿 少 见, 多 继 发 于 淋 巴 系 统 增 生 性 疾 病 获 得 性 单 株 γ 球 蛋 白 及 其 他 免 疫 失 调 性 疾 病, 无 出 血 家 族 史 患 者 血 中 产 生 了 中 和 vwf 活 性 的 抗 体 并 有 出 血 倾 向,vWF 的 Ristocetin 辅 因 子 活 性 (vwf RcoF) vwf Ag 及 因 子 Ⅶ 活 性 降 低, 出 血 时 间 延 长 常 有 原 发 病 的 症 状 3. 血 友 病 甲 为 X- 连 锁 隐 性 遗 传, 以 肌 肉 关 节 出 血 为 主, 出 血 时 间 正 常, 凝 血 时 间 多 延 长 因 子 Ⅷ C 下 降,vWF Ag 正 常 与 vwd 的 鉴 别 需 依 靠 实 验 室 检 查 4. 巨 血 小 板 综 合 征 因 血 小 板 膜 GPIb 缺 乏, 血 小 板 减 少 伴 外 周 血 涂 片 血 小 板 巨 大 为 其 特 点,vWF As 正 常, 出 血 时 间 延 长 治 疗
5 治 疗 目 的 即 纠 正 出 血 时 间 和 凝 血 异 常, 提 高 血 浆 中 vwf 和 因 子 Ⅷ 水 平 因 出 血 时 间 只 与 大 分 子 多 聚 体 有 关, 因 此 vwf 的 来 源 及 多 聚 体 组 成 成 分 非 常 重 要 1. 患 儿 需 加 强 护 理 避 免 外 伤, 禁 用 阿 司 匹 林 双 嘧 达 莫 等 抗 血 小 板 药 物, 慎 用 抗 凝 药 及 溶 栓 类 药 物 发 热 时 可 用 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 扑 热 息 痛 ) 2. 局 部 止 血 体 表 局 部 出 血 可 压 迫 止 血 或 配 合 冷 敷 鼻 出 血 或 创 伤 性 出 血 时, 可 用 吸 收 性 明 胶 海 绵 或 蘸 有 新 鲜 血 浆 的 纱 布 压 迫 或 填 塞 出 血 部 位 3. 替 代 治 疗 首 选 冷 沉 淀 物, 常 用 的 还 有 新 鲜 血 液 新 鲜 血 浆 及 新 鲜 冰 冻 血 浆 这 些 血 液 制 品 都 含 有 vwf 和 因 子 Ⅷ, 具 有 相 同 的 止 血 效 果 冷 沉 淀 物 10U/kg 或 新 鲜 血 浆 每 天 10ml/kg, 可 同 时 纠 正 出 血 时 间 及 Ⅷ C 的 减 少 vwf 半 衰 期 36h, 轻 症 出 血 者 通 常 输 注 1 次 即 可 控 制 出 血, 重 症 出 血 者 1 次 /d, 维 持 3~4 天, 维 持 剂 量 减 半 手 术 前 后 应 输 新 鲜 血 新 鲜 血 浆 或 冷 沉 淀 物 手 术 前 2~4h 输 血 浆 10ml/kg 可 使 因 子 Ⅷ 保 持 在 30% 以 上, 以 后 1 次 /d, 每 次 5ml/kg, 连 用 10 天 ; 或 输 冷 沉 淀 物, 每 天 10U/kg, 直 至 伤 口 愈 合 新 型 因 子 Ⅷ 浓 缩 制 品 如 Humate-P, 因 含 有 高 分 子 量 的 vwf 多 聚 物, 可 替 代 冷 沉 淀 物, 剂 量 20~50U/kg 而 不 含 vwf 的 因 子 Ⅷ 浓 缩 剂 仅 能 提 高 因 子 Ⅷ 的 水 平, 不 能 纠 正 出 血 时 间, 一 般 不 作 为 首 选 制 剂, 每 天 15~20U/kg 本 疗 法 适 用 于 对 DDAVP 无 反 应 者 2B 型 及 3 型 vwd 患 者 4.DDAVP(1- 脱 氨 -8- 精 氨 酸 加 压 素 ) DDAVP 可 增 加 vwf 从 内 皮 细 胞 释 放 入 血 的 量, 但 不 能 纠 正 多 聚 物 结 构 的 异 常, 只 能 缩 短 出 血 时 间, 故 在 拔 牙 大 手 术 时 须 用 冷 沉 淀 物 2B 型 患 者 忌 用, 因 可 引 起 血 小 板 减 少 使 出 血 加 重 3 型 患 者 因 vwf 缺 乏, 使 用 DDAVP 无 效 剂 量 为 0.2~0.3μg/kg 加 入 30ml 生 理 盐 水 中 静 脉 滴 注,15~20min 滴 完, 每 8~12 小 时 1 次 ; 或 鼻 腔 内 滴 注 0.25ml(1 300μg/ml)2 次 /d 可 配 合 氨 基 己 酸 氨 甲 环 酸 等 抗 纤 溶 药 物 使 用 不 良 反 应 有 轻 微 心 率 加 快, 颜 面 潮 红,DDAVP 易 导 致 水 潴 留 引 起 低 钠 血 症 和 脑 水 肿, 使 用 时 需 注 意 液 体 出 入 量 平 衡 5.vWF 抗 体 抑 制 剂 大 约 10% 的 3 型 vwd 患 者 在 输 入 含 vwf 的 血 浆 制 品 后 会 产 生 vwf 抗 体 大 剂 量 的 人 血 丙 种 球 蛋 白 静 脉 输 注 有 效, 因 子 Ⅷ 和 vwf 活 性 增 加 剂 量 为 1.0/kg,1 次 /d, 连 用 2 天 6. 其 他
6 (1) 抗 纤 溶 药 物 : 氨 基 己 酸 氨 甲 环 酸 适 用 于 黏 膜 出 血 内 脏 出 血, 也 用 于 月 经 过 多 拔 牙 等 小 手 术 该 类 药 物 可 单 纯 使 用 或 与 DDAVP 合 用 (2) 口 服 避 孕 药 : 用 于 治 疗 月 经 过 多 (3) 肾 上 腺 皮 质 激 素 : 对 产 生 vwf 抗 体 者 更 为 有 效 (4) 铁 补 : 因 慢 性 缺 铁 引 起 缺 铁 性 贫 血 者, 应 给 予 铁 剂 治 疗 预 后 轻 型 vwd 出 血 症 状 轻, 较 少 发 生 严 重 出 血, 预 后 较 好 通 过 对 vwd 的 准 确 诊 断, 对 患 儿 及 其 家 长 进 行 宣 传 教 育, 严 重 出 血 已 比 较 少 见, 患 儿 可 以 过 相 对 正 常 的 生 活 而 3 型 vwd 患 者 出 血 严 重, 少 数 发 生 颅 内 出 血 可 危 及 生 命 预 防 同 遗 传 病 防 治 方 法 加 强 异 常 染 色 体 基 因 携 带 者 的 检 测, 对 有 患 者 家 族 中 的 孕 妇 进 行 产 前 诊 断, 以 确 定 其 中 病 人 和 携 带 者, 并 对 他 们 进 行 有 关 本 组 疾 病 的 遗 传 咨 询, 了 解 遗 传 规 律 对 家 族 中 的 孕 妇 要 采 用 基 因 分 析 法 进 行 产 前 诊 断, 如 确 定 胎 儿 为 患 者, 可 及 时 判 断 预 后 和 正 确 给 以 处 理 预 防 出 血 应 自 幼 养 成 安 静 生 活 习 惯, 以 减 少 和 避 免 外 伤 出 血, 尽 可 能 避 免 肌 内 注 射, 如 因 患 外 科 疾 病 需 做 手 术 治 疗, 应 注 意 在 术 前 术 中 和 术 后 补 充 所 缺 乏 的 凝 血 因 子
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