Microsoft Word - 新一代Echinocandin抗黴菌藥物 doc

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也嫡欧阳
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1 一前言新一代 Echinocandin 抗黴菌藥物 Micafungin 介紹張婷雅劉人瑋近年來, 免疫功能不全的病人人數逐漸增加, 包括癌症自體免疫疾病加護病房重症器官移植以及造血幹細胞移植, 這些病人是發生侵入性黴菌感染的高危險群 [1] Candida species 感染是美國院內血液感染的第四名 [2], 同時也是全球院內血液感染的主要菌種 [3] 黴菌感染的死亡率大約四成, 更讓醫療人員感到棘手的是 non-albicans Candida species 感染, 因為 C. glabrata 以及 C. krusei 對 azole 類抗黴菌藥物感受性較低 [4], 且麴菌 (Aspergillus) 是成為造血幹細胞移植病人死於感染的主要菌種 [5] 抗黴菌藥物, 除了 fluconazole amphotericin B liposomal amphotericin B voriconazole 之外, 也有新一代的 echinocandins, 此類藥物包括 caspofungin anidulafungin 與文中所要討論的 micafungin Echinocandins 的藥理作用機轉為非競爭性抑制黴菌細胞壁 ß-1,3-glucan 合成, 使得細胞壁的結構支撐力變弱, 無法維持滲透壓而導致菌體破裂死亡, 且對於具有 polyene 與 azole 類藥物有抗藥性的菌種也有效 [6] 二藥效學與藥物動力學特性 Micafungin 是濃度依賴型抗生素, 其藥物動力學與 caspofungin 性質相似 Micafungin 口服吸收率很差, 所以僅有注射劑型該藥物濃度 - 時間下曲線面積 (AUC) 與劑量呈線性關係, 在健康志願者接受 micafungin 25 四天後會達到血中穩定狀態, 而接受 150 六天後會達到血中穩定狀態 Micafungin 的血中蛋白結合率高 ( 99.7%) [7], 有案例報告指出該藥物分布至腦脊髓液的比例很低, 僅有血中濃度的 0.05%-0.17% [8] Micafungin 幾乎不會被 CYP450 酵素系統所代謝, 也非 P-glycoprotein 的受質或抑制劑糞便排泄為 micafungin 的主要排除途徑, 排除半衰期為小時中度肝功能不全病患不需調整 micafungin 的劑量, 而在嚴重肝功能不全病患目前仍沒有藥動學資料腎功能不全患者以及接受血液透析患者不需調整給藥劑量, 不過持續性血液透析則無相關藥動學資料 [7] 三藥物與藥物交互作用由於 Micafungin 不會被 CYP450 酵素系統所代謝, 故較少藥物交互作用當同時使用 mycophenolate nofetil cyclosporine tacrolimus prednisolone 1

2 sirolimus nifedipine fluconazole voriconazole itraconazole amphtericin B ritonavir 或是 rifampin,micafungin 的藥物動力學不受到改變不過當 Micafungin 與 sirolimus 或是 nifedipine 併用時, 需監測這些藥物的血中濃度或減少劑量研究顯示會增加 sirolimus 的 AUC 達 21% nifedipine 的 AUC 達 18% 而 micafungin 與 itraconazole 併用時需注意 itraconazole 毒性, 適時調低 itraconazole 劑量 [7] 四適應症與劑量 Micafungin 健保規定有兩種適應症用於治療食道念珠菌感染, 建議每日治療劑量為 150 mg, 平均治療天數為 15 天如針對接受造血幹細胞移植病人念珠菌感染的預防, 建議每日的預防劑量為 50 mg, 平均用藥天數為 19 天 [9] FDA 也核准 micafungin 使用於治療念珠菌血症念珠菌造成的腹膜炎或膿瘍, 劑量為每日 100 mg, 平均治療天數 15 天 [10] 五耐受性與不良反應 Micafungin 有良好的耐受性, 常見的不良反應包括紅疹冷顫噁心嘔吐腹瀉以及注射部位疼痛實驗室檢查值方面會造成肝臟 AST ALT bilirubin 輕微升高, 且發生機率與 fluconazole 相近血液方面可能有嗜中性球低下與血小板低下等不良反應 [11] 六三種 Echinocandins 之比較 Echinocandins 包括 caspofungin micafungin 和 anidulafungin, 有很多共同的特性, 如相似的作用機轉及抗菌範圍, 且三種藥物口服吸收率都很低, 故都僅有注射劑型此外三種藥物都是血漿蛋白結合率高 (84-98%), 不會被血液透析排除, 腎功能不良病人不需調整給藥劑量 [ 表一 ] 它們的藥物動力學呈線性, caspofungin 主要被肝臟水解和 N- 乙醯化代謝, 從膽汁排除, 但是 anidulafungin 不經肝臟代謝, 主要在血漿中被分解 Echinocandins 分布到身體很多組織, 包括肝臟脾臟肺臟和腎臟, 然而在尿液腦脊髓液的濃度很低, 可能與高血漿蛋白結合率以及大的分子量有關 [ 表二 ] [12] 因為尿液的藥物濃度低, 故這類藥物不用來治療泌尿道感染在藥物與藥物交互作用方面,echinocandins 並非 cytochrome P450 的受質誘導物或抑制此酵素系統和 P-glycoprotein transport system, 因此這類藥物有很少的嚴重藥物與藥物交互作用不過有一些交互作用值得注意, 如 :rifampin 會影響肝臟 OATP-1B1 的作用, 而增加肝臟回收 caspofungin, 造成 caspofungin 的血中濃度降低, 需要增加此藥物的治療劑量 [ 表三 ] Echinocandins 與 calcineurin inhibitors 之間有中度交互作用 Caspofungin 會降低 tacrolimus 曲線下面積 (area under curve; AUC) 約 20%, 建議需監測 tacrolimus 血中濃度 ; 而 anidulafungin 和 2

3 micafungin 則不會顯著影響 tacrolimus 的 AUC 或清除率 Echinocandins 相較於其他抗黴菌藥物是安全性和耐受性高, 其藥物不良反應為輸注時注射部位疼痛與肝毒性輸注造成的血栓靜脈炎可藉由改成中央靜脈導管投與來改善 Echinocandins 的懷孕分級為 C 級, 且此類藥物會分泌至乳汁, 哺乳婦女需慎用在臨床應用方面, 三種 echinocandins 都被核准用來治療食道念珠菌感染與念珠菌血症只有 micafungin 可用於預防接受造血幹細胞移植病患念珠菌感染 ; 而 caspofungin 被核准用於發燒的重度嗜中性白血球缺乏患者可能罹患黴菌感染的經驗療法雖然三種 echinocandins 對於麴菌 (Aspergillus) 有療效, 不過到目前 [9] 為止, 僅有 caspofungin 被核准治療侵入性麴菌病 [13] 藥物經濟學也是選擇抗黴菌藥物的一大考量近年來, 有許多研究分析使用 echinocandins 的經濟效益其中有一篇英國的大型研究 (head-to-head) 分析使用 micafungin 和 caspofungin 治療全身性念珠菌感染的花費和療效 (cost-effectiveness) 此研究患者被隨機分配, 有 199 位接受 micafungin 100mg, 202 位接受 micafungin 150mg,192 位接受 caspofungin 治療治療終點為治療至血中念珠菌清除或是念珠菌血症症狀緩解後 14 天, 之後轉為口服 fluconazole 治療分析結果 micafungin 100mg 組別每成功治療一位病人所需花費為 48771, 而 caspofungin 組別需花費 52066,micafungin 相較於 caspofungin 經濟效益較高, 不過未見統計上差異 [14] 結論 Echinocandins 是治療侵入性念珠菌感染的有效藥物, 其最大優點為安全性高且藥物交互作用少, 不過昂貴的藥價往往限制了使用時機與療程 Micafungin 是新一代的 echinocandins, 雖然目前核准適應症只有兩種, 不過隨著上市後使用經驗增加, 且目前對於治療麴菌感染方面有許多研究正在進行, 期望未來有更多大型研究評估 micafungin 治療麴菌之有效性 [ 表一 ] 特性 Caspofungin Micafungin Anidulafungin 劑型注射注射注射 FDA 核准適應症食道念珠菌感染發燒的嗜中性白血球缺乏患者可能罹患黴菌感染的經驗療法因腹膜炎或腹部膿瘍念珠菌血症食道念珠菌感染預防接受造血幹細胞移植病患念珠菌感染因腹膜炎或腹部膿瘍念珠菌血症食道念珠菌感染因腹膜炎或腹部膿瘍念珠菌血症 3

4 侵入性麴菌症第二線治療藥物治療劑量速效劑量 :70mg; 之後投與 50 食道念珠菌感染, 治療劑量 :150 預防劑量 :50 念珠菌血症, 治療劑量 :100 食道念珠菌感染, 速效劑量 :100 mg; 之後 50 念珠菌血症, 速效劑量 :200 mg; 之後 100 輸注時間超過一小時超過一小時如打 100mg, 需 90 分鐘 [ 表二 ] 特性 Caspofungin Micafungin Anidulafungin 口服生體可 < 10% < 10% 2-7% 用率半衰期 t1/ ( 小時 ) 蛋白結合率 (%) 代謝肝臟 ; 水解和 N- 乙醯化代謝肝臟 ; Catechol-O-methyltra 不經肝臟代謝 ; 在血漿中被分解 nsferase 途徑排除 35% 糞便排除, 41% 尿液排除 40% 糞便排除, <15% 尿液排除主要為糞便排除, <1% 尿液排除通過腦脊髓低低 <0.1% 液比例 (%) 腎功能不良不需調整劑量不需調整劑量不需調整劑量劑量調整肝功能不良劑量調整輕度 (Chil-Pugh 5-6): 不需調整劑量中度 (Chil-Pugh 7-9): 減少劑量為 35 重度 (Chil-Pugh >9): 沒有資料中度 (Chil-Pugh 7-9): 不需調整劑量重度 (Chil-Pugh >9): 沒有資料無論輕度中度重度肝功能不良, 均不需調整劑量 [ 表三 ] 4

5 Caspofungin Micafungin Anidulafungin Tacrolimus Tacrolimus 的無明顯交互作用無明顯交互作用 AUC 血中最高濃度降低約 20% Sirolimus 沒有資料增加 sirolimus 的沒有資料 AUC 21% Cyclosporine 增加 caspofungin 的 AUC 約 35% 降低 cyclosporine 的清除率 16% 增加 anidulafungin 的 AUC 22% Nifedipine 沒有資料增加 nifedipine 的沒有資料 AUC 18% Rifampin Caspofungin 血中濃無明顯交互作用無明顯交互作用度降低 Voriconazole 沒有資料無明顯交互作用無明顯交互作用參考文獻 1. Sable CA, Strohmaier KM, Chodakewitz JA. Advances in antifungal therapy. Annu Rev Med 2008; 59: Bennett JE. New Engl J Med 2006; 355(11): Patterson TF. Advances and challenges in management of invasive mycoses. Lancet 2005; 366: MALANI A, HMOUD J, CHIU L et al. Candida glabrata fungemia: experience in atertiary care center. Clin Infect Dis 2005; 41(7): LIN SJ, SCHRANZ J, TEUTSCH SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001; 32(3): MESSER SA, DIEKEMA DJ, BOYKEN L et al. Activities of micafungin against 315 invasive clinical isolates of fluconazole-resistant Candida spp. J Clin Microbiol 2006; 44(2): Cross SA, Scott LJ. Micafungin: a review of its use in adults for the treatment of invasive and oesophageal candidiasis, and as prophylaxis against Candida infections. Drugs 2008; 68(15): Okugawa S, Ota Y, Tatsuno K, et al. A case of invasive central nervous system aspergillosis treated with micafungin with monitoring of micafungin concentrations in the cerebrospinal fluid. Scand J Infect Dis 2007; 39(4): 全民健康保險給付規定 10. Drug Information Handbook Wiederhold NP, Lewis JS 2 nd. The echinocandin micafungin: a review of 5

6 the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother 2007; 8(8): Kauffman CA, Carver PL. Update on echinocandin antifungals. Semin Respir Crit Care Med. 2008; 29(2): Kim R, Khachikian D, Reboli AC. A comparative evaluation of properties and clinical efficacy of the echinocandins. Expert Opin Pharmacother. 2007; 8(10): Sidhu MK, van Engen AK, Kleintjens J, Schoeman O, Palazzo M. Cost-effectiveness analysis of micafungin versus caspofungin for treatment of systemic Candida infections in the UK. Curr Med Res Opin. 2009; 25(8):

止吐药或度冷丁以减少发热反应和寒战静脉输注应该维持在 2 ~ 6 h 左右, 因为快速给药可能会促成致命的高钾血症和心律失常 [4] 与其他具有肾毒性的药物合用会产生额外

止吐药或度冷丁以减少发热反应和寒战静脉输注应该维持在 2 ~ 6 h 左右, 因为快速给药可能会促成致命的高钾血症和心律失常 [4] 与其他具有肾毒性的药物合用会产生额外 [ 综述 ] 肺部和重症监护患者特定真菌感染的临床路径和处理 Andrew H. Limper, MD, FCCP 肺部真菌感染广泛发生, 对诊断和治疗均提出了挑战真菌感染病例不断增加, 与不断增长的免疫缺陷患者的数量人们对这类疾病的认识加深