陈露, 等. 子宫内膜异位不孕症与颗粒细胞功能的相关性研究进展年第 40 卷第 1 期综述评论 1 正常人颗粒细胞功能与卵泡发育及卵母细胞的关系颗粒细胞作为卵巢中重要的组成部分, 与卵母细胞及卵泡发育关系密切, 颗粒细胞的功能可直接影响卵母细胞的功能和卵泡的发育颗粒细胞分为两种 :

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空汤
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1 综述子宫内膜异位不孕症与颗粒细胞功能的相关性研究进展陈露 1, 俞超芹 2 * (1. 上海中医药大学, 上海 ;2. 第二军医大学长海医院中医系, 上海 ) 摘要 : 子宫内膜异位症是一种常见的良性妇科疾病, 其中 50% 的子宫内膜异位症患者存在不孕症除盆腔结构改变及免疫缺陷等因素外, 卵巢自身功能障碍也是子宫内膜异位症不孕的重要原因颗粒细胞作为卵泡中的重要细胞, 其异常与子宫内膜 68 异位症不孕密切相关关键词 : 子宫内膜异位症 ; 不孕症 ; 颗粒细胞 ; 卵泡 ; 卵母细胞中图分类号 :R711.6 文献标志码 :A 文章编号 : (2019) DOI: /j.wph Study on the correlation of endometriosis infertility with patients granulosa cell function CHEN Lu 1, YU Chao-qin 2 (1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai ; 2. Changhai Hospital of Traditional Chinese Medicine, Second Military Medical University, Shanghai , China) Abstract: Endometriosis is a common benign gynecologic disease, which causes infertility in about 50% patients. In addition to the changes of the pelvic structure and immune deficiency, the dysfunction of the ovary itself is also an important cause to the infertility associated with endometriosis. The granulosa cells are the important cells in follicles, and their abnormalities are closely related to infertility due to endometriosis. Key words: endometriosis; infertility; granulosa cell; follicle; oocyte 子宫内膜异位症 (EM), 又称内异症, 是指子宫内膜组织 ( 腺体和间质 ) 出现在子宫腔以外任何部位而引起的一种良性妇科疾病, 约 50% 的 EM 患者存在不孕症 [1-2] EM 导致不孕的相关机制尚未完全阐明 [3] 目前研究表明,EM 导致不孕的因素除盆腔结构改变及免疫缺陷外, 卵巢自身功能障碍也可能是重要原因之一其与输卵管性因素不孕症患者相比, 表现出卵泡生长速度减慢优势卵泡减少获卵率低空卵泡和闭锁卵泡相对增多卵母细胞质量差及受精率降低等 [4] 颗粒细胞作为卵泡发育的主要细胞, 不仅能合成分泌雌激素及孕激素, 促进卵泡发育, 为卵泡成熟提供有利的条件 ; 同时还可向卵母细胞提供营养物质和能量, 促进卵母细胞的发育成熟并维持卵母细胞的正常功能颗粒细胞的增殖分化凋亡也是影响卵泡发育和卵母细胞的关键因素, 因此其功能的正常与否对卵母细胞及卵泡的生长发育和成熟至关重要 EM 不孕症患收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 陈露, 硕士研究生, 研究方向 : 子宫内膜异位症临床与基础研究通讯作者 : 俞超芹, 博士生导师, 研究方向 : 子宫内膜异位症临床与基础研究基金项目 : 国家自然科学基金 ( ) 者的卵泡成熟障碍, 卵母细胞质量差可能与卵泡中颗粒细胞这一重要细胞密切相关本文就 EM 患者颗粒细胞功能与卵泡发育及卵母细胞成熟的关系进行综述

2 陈露, 等. 子宫内膜异位不孕症与颗粒细胞功能的相关性研究进展年第 40 卷第 1 期综述评论 1 正常人颗粒细胞功能与卵泡发育及卵母细胞的关系颗粒细胞作为卵巢中重要的组成部分, 与卵母细胞及卵泡发育关系密切, 颗粒细胞的功能可直接影响卵母细胞的功能和卵泡的发育颗粒细胞分为两种 : 一种称之为卵丘细胞, 因包裹在卵母细胞周围的卵冠丘复合体的外层而得名 ; 另一种称之为放射冠细胞, 紧密包裹在卵母细胞透明带周围的内层颗粒细胞 [5-6] 颗粒细胞与卵母细胞呈缝隙连接, 二者相互作用相互协调颗粒细胞向卵母细胞提供营养物质和能量, 促进卵母细胞的发育成熟并维持卵母细胞的正常功能, 因此颗粒细胞的状态必然会影响卵母细胞及胚胎质量, 从而改变妊娠结局 [7] 反过来卵母细胞可参与调控颗粒细胞的增殖分化, 有利于颗粒细胞正常功能的维持颗粒细胞在卵泡发育的过程中发挥重要的作用, 颗粒细胞的状态决定卵泡的启动发育成熟及闭锁的全过程颗粒细胞凋亡增加, 卵泡闭锁增加, 空卵泡也相对增加, 导致后续的排卵障碍, 同时也降低了卵母细胞的质量及胚胎发育潜能 [7] 2 EM 不孕症患者颗粒细胞功能异常与卵泡发育异常的关系卵泡液是卵母细胞和颗粒细胞生存的微环境, 其质量及成分与卵母细胞和颗粒细胞有着密切联系 EM 不孕症患者颗粒细胞的功能异常主要表现为 : 分化增殖凋亡及分泌功能的异常 [8] 而这些功能的异常, 与 EM 患者卵泡液中相关成分的变化密不可分 2.1 EM 不孕症患者卵泡液中瘦素与颗粒细胞的关系瘦素是一种代谢激素, 具有促炎症反应促分裂和血管生成等作用, 它同时参与生殖调节 [9-10] 瘦素作为生殖调节的重要激素, 可直接影响卵巢功能其存在于卵巢的不同区域, 包括卵母细胞颗粒细胞卵泡膜细胞黄体血管及平滑肌它除了可以通过下丘脑 - 垂体 - 性腺途径调节生殖外也可以直接通过蛋白激酶 A 和丝裂原活化蛋白激酶途径调节卵巢颗粒细胞的增殖凋亡及类固醇激素释放, 进而影响卵泡发育 [11] 有研究表明,EM 不孕症患者卵泡液中瘦素水平较输卵管不孕及其他原因导致不孕患者显著升高, 而过高浓度的瘦素不仅可以影响颗粒细胞的分化, 还能阻止黄体生成素 (LH) 诱发的雌激素产生, 干扰优势卵泡发育, 诱导单核巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子 (TNF)-α 白介素 (IL)-6 等炎症介质的分泌增加, 而这些炎症介质释放于卵泡液中, 可对卵母细胞造成损害 [12-14], 进一步影响卵母细胞的正常发育和成熟, 从而导致卵子质量下降, 受精率降低 [15] 2.2 卵泡液中前列腺素 (PG)E2 和 IL-10 与颗粒细胞的关系 PGE2 是一种不饱和脂肪酸, 广泛存在于人体组织和体液中, 参与调节排卵过程它可以通过调节颗粒细胞的黄素化促使卵母细胞发育成熟并最终排卵 [16] [17] 申鑫鑫及王婧 [18] 的研究发现,EM 不孕症患者卵泡液中 PGE2 水平升高与颗粒细胞的增殖呈负相关进一步研究表明,PGE2 可通过降低磷酸化细胞外调节蛋白激酶核转录因子 -κb p65 的表达水平, 进而降低颗粒细胞的增殖功能 2.3 EM 患者颗粒细胞凋亡异常与卵泡发育异常的关系 EM 患者颗粒细胞的凋亡率明显增高 [19-20] 颗粒细胞的凋亡既有与普通细胞相似之处, 又有其特殊性颗粒细胞的凋亡不仅受 B 淋巴细胞瘤 (Bcl) Bax 和 p53 等凋亡基因的调控, 还受到促性腺激素释放激素促性腺激素类固醇激素活化素抑制素和生长激素等相关激素的调节 [21-25] 以生长激素为例, 其可作用于颗粒细胞, 激活卵母细胞胞浆中的线粒体, 从而降低胞浆中钙离子的浓度, 进而提高卵子的发育潜能 [26] 然而,EM 患者卵泡液中的生长激素水平较之于正常更低李小玉 [27] 的研究结果显示, 一定浓度的生长激素可以降低 EM 患者颗粒细胞凋亡, 改善颗粒细胞凋亡状态颗粒细胞的凋亡率增高会进一步影响卵泡的发育, 从而降低 EM 69

3 70 患者的受精率 [28] 2.4 EM 患者颗粒细胞的异常与卵泡发育及卵母细胞成熟的关系有研究表明, 行体外授精 - 胚胎移植 (IVF) 治疗的 EM 患者, 其颗粒细胞的凋亡率较其他因素不孕患者明显增高 [20-21] 同时卵泡液作为颗粒细胞所处的微环境, 其成分的改变也会对颗粒细胞功能造成影响颗粒细胞与卵母细胞呈缝隙连接, 它为卵母细胞提供足够的营养成分和能量颗粒细胞凋亡增加, 无法满足卵母细胞发育成熟所需的营养和能量, 从而影响卵母细胞的质量, 进一步影响受精率颗粒细胞凋亡的增加不仅影响卵母细胞的质量, 同时对卵泡的发育也至关重要卵泡闭锁的实质是颗粒细胞的凋亡, 随着颗粒细胞的凋亡增加, 卵泡闭锁也随之增加, 优势卵泡形成产生障碍, 排卵率显著下降, 最终影响受精率和胚胎质量目前研究表明, EM 患者卵泡液成分异常主要表现以下五个方面, 其对颗粒细胞的功能产生了一定的影响, 可能是导致 EM 患者不孕症的重要原因炎性因子水平升高 EM 是一个与慢性炎症相关的疾病, 巨噬细胞和其他细胞类型分泌的促炎细胞因子作为卵巢内调节因子参与影响卵巢功能的不同方面, 包括卵泡发育黄体溶解类固醇生成及血管生成 EM 不孕患者卵泡液中 IL-1 IL-6 IL-8 IL-10 及 TNF-α 等炎症因子的水平明显升高 [13, 29] 研究表明高水平炎症因子 IL-1 IL-6 IL-8 TNF-α 影响颗粒细胞本身及其功能 [30] 这些炎症因子可通过调控人颗粒细胞凋亡相关基因 p53 Bax Casepase Bcl-2 及 Survivind 的表达, 抑制颗粒细胞的增殖, 诱发颗粒细胞凋亡 [7] 其中 TNF-α 和 IL-6 作为卵巢内调节因子在生殖系统中具有多种生理调节作用, 包括卵泡发育卵泡闭锁和类固醇生成, 同时参与黄体生成卵巢类固醇生成血管生成及黄体溶解 IL-10 是一种目前公认的炎症与免疫抑制因子, 其水平的上升会阻止颗粒细胞周期依赖性激酶抑制物 p27 的下调, 从而使得细胞周期停滞于 G0 期 [31], 阻碍卵泡的发育血管内皮生长因子 (VEGF) 水平降低研究发现,VEGF 在促进卵泡发育卵泡血管生成黄体分化颗粒细胞和卵母细胞成熟及受精中起关键作用 [32] VEGF 表达于卵巢的颗粒细胞卵泡膜细胞及子宫内膜, 随着卵泡的发育而增强, 尤其在发育成熟的排卵前卵泡中强表达据此推测 VEGF 是优势卵泡形成和正常排卵的重要组成部分 [33], 也是早期窦状卵泡开始继续发育的因素之一 EM 不孕患者卵泡液中 VEGF 水平明显降低, 导致颗粒细胞黄素化减弱, 类固醇激素分泌减少, 颗粒细胞内分泌功能的不足又进一步加剧卵泡液微环境的异常 [34], 以至影响卵泡发育及卵母细胞的成熟类胰岛素样生长因子 (IGF) 水平降低 IGF 因与胰岛素的结构相类似而得名, 是一类低分子量的单链肽类激素, 不仅能在肝脏中合成, 还能在人类的卵泡膜细胞和颗粒细胞中合成, 并释放于卵泡液中研究发现, 中重度排卵障碍 EM 不孕患者卵泡液中 IGF 水平低于输卵管不孕患者进一步研究发现, 卵泡液中低水平的 IGF 可抑制颗粒细胞的增殖, 影响芳香化酶功能, 减少雌激素的合成, 进一步影响卵泡的发育 [35] 内皮素 -1(ET-1) 水平升高卵泡液中的 ET-1 是一种局部调节肽, 其可以使颗粒细胞促 LH 受体数量下降亲和力降低, 进而减少甾体激素的产生 [36] EM 患者的卵泡液中,ET-1 明显增高, 表明过多的 ET-1 能有效抑制颗粒细胞甾体激素的产生 [30, 37] 生长激素水平降低生长激素可作用于颗粒细胞, 激活卵母细胞胞浆中的线粒体, 从而降低胞浆中钙离子的浓度, 进而提高卵子的发育潜能 [26] [27] 李小玉的研究结果显示, 一定浓度的生长激素可以降低 EM 不孕患者颗粒细胞的凋亡, 改善颗粒细胞凋亡的状态颗粒细胞的凋亡率增高会进一步影响卵泡的发育, 从而

4 陈露, 等. 子宫内膜异位不孕症与颗粒细胞功能的相关性研究进展年第 40 卷第 1 期综述评论降低 EM 患者的受精率 [28] 然而,EM 患者卵泡液中的生长激素水平较之于正常更低, 低浓度的生长激素可促进颗粒细胞凋亡, 这可能也是导致 EM 不孕患者受孕率降低的原因之一 3 展望对于 EM 不孕患者而言, 除盆腔结构改变免疫缺陷等因素外, 卵巢自身功能障碍也可能是导致患者不孕的重要原因颗粒细胞功能的异常对 EM 患者卵泡的发育有直接影响, 分析这些影响有助于提高临床对 EM 不孕症的认识, 从而为进一步研究如何改善 EM 不孕患者内环境卵泡发育潜能及卵母细胞的质量提供理论依据, 为 EM 不孕的治疗提供更广阔的前景参考文献 : [1] Eisenberg VH, Weil C, Chodick G, et al. Epidemiology of endometriosis: a large population-based database study from a healthcare provider with 2 million members[j]. BJOG, 2018, 125(1): [2] Khine YM, Taniguchi F, Harada T. Clinical management of endometriosis-associated infertility[j]. Reprod Med Biol, 2016, 15(4): [3] Vercellini P, Viganò P, Somigliana E, et al. Endometriosis: pathogenesis and treatment[j]. Nat Rev Endocrinol, 2014, 10(5): [4] 王秀芬. 子宫内膜异位症患者卵泡液 fsh 和 bmp-15 对体外培养人卵巢黄素化颗粒细胞增殖及分泌功能的影响 [D]. 杭州 : 浙江大学, 2013: [5] 童先宏. 人类卵冠丘复合体中放射冠细胞在受精中的作用及 microrna 表达谱和信号通路分析 [D]. 济南 : 山东大学, 2014: [6] Na G, Fei Y, Liu Q, et al. Effects of cumulus cell removal time during in vitro fertilization on embryo quality and pregnancy outcomes: a prospective randomized sibling-oocyte study[j]. Reprod Biol Endocrinol, 2016, 14(1): [7] Yamamoto Y, Kuwahara A, Taniguchi Y, et al. Tumor necrosis factor alpha inhibits ovulation and induces granulosa cell death in rat ovaries[j]. Reprod Med Biol, 2015, 14(3): [8] Behera BK, Sharma CG, Singh SK, et al. Relationship between endometritis and oxidative stress in the follicular fluid and luteal function in the buffalo[j]. Reprod Domest Anim, 2016, 51(5): [9] Fanaei M, S-H ZE, Eskandari S, et al. Leptin and autoimmune diseases[j]. Iran J Endocrinol Metab, 2016, 18(3): [10] Milewski L, Barcz E, Dziunycz P, et al. Association of leptin with inflammatory cytokines and lymphocyte subpopulations in peritoneal fluid of patients with endometriosis[j]. J Reprod Immunol, 2008, 79(1): [11] Harrath A, Østrup O, Rafay J, et al. Metabolic state defines the response of rabbit ovarian cells to leptin[j]. Reprod Biol, 2017, 17(1): [12] Suzuki H, Sasaki Y, Shimizu M, et al. Ghrelin and leptin did not improve meiotic maturation of porcine oocytes cultured in vitro[j]. Reprod Domest Anim, 2010, 45(5): [13] De Andrade VT, Nácul AP, Dos Santos BR, et al. Circulating and peritoneal fluid interleukin-6 levels and gene expression in pelvic endometriosis[j]. Exp Ther Med, 2017, 14(3): [14] Keshrawani S, Kumari GA, Reddy KRC. Supplementation of leptin on in vitro maturation of sheep oocytes[j]. Asian J Anim Vet Adv, 2016, 11(10): [15] Acet M, Celik N, Acet T, et al. Serum and follicular fluid irisin levels in poor and high responder women undergoing ivf/icsi[j]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2016, 20(10): [16] Xu Y, He J. Assessment of the inflammatory factor as well as invasion and apoptosis gene expression in endometriosis model rats after mifepristone intervention[j]. J Hainan Med Univ, 2017, 23(9): [17] 申鑫鑫. Pge2 对子宫内膜异位症患者黄素化颗粒细胞增殖与凋亡的影响 [D]. 石家庄 : 河北医科大学, 2012: [18] 王婧. 前列腺素 e2 对子宫内膜异位症患者黄素化颗粒细胞甾体激素合成的影响及相关机制研究 [D]. 石家庄 : 河北医科大学, 2012: [19] Oosterhuis GJ, Michgelsen HW, Lambalk CB, et al. Apoptotic cell death in human granulosa-lutein cells: a possible indicator of in vitro fertilization outcome[j]. Fertil Steril, 1998, 70(4): [20] Bilgic E, Meydanli EG, Kose S, et al. Endocannabinoids modulate apoptosis in endometriosis and adenomyosis[j]. Acta Histochemica, 2017, 119(5): [21] Peluso JJ, Pappalardo A. Progesterone regulates granulosa cell viability through a protein kinase g-dependent mechanism that may involve sigma[J]. Biol Reprod, 2004, 71(6): [22] Andreu C, Parborell F, Vanzulli S, et al. Regulation of follicular luteinization by a gonadotropin-releasing hormone agonist: relationship between steroidogenesis and apoptosis[j]. 71

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<46495420446F63756D656E7428442D2D796E2DD6D0D2BDD2A92DB5DA3131C6DA2DB7E2C3E6CDC6BDE9A3A8323031342D3131A3A92E6D6469> 2014 第十六卷第十一期 Vol.16 No.11 恶性淋巴瘤中医病机与治疗王双双胡兵安红梅上海中医药大学附属龙华医院 / 中医肿瘤研究所上海 200032 摘要恶性淋巴瘤是一种常见的恶性肿瘤其中医病因病机涉及湿痰毒瘀虚辨证论治与扶正祛邪是淋巴瘤中医治疗基本原则利湿化痰解毒化瘀扶正是淋巴瘤的重要治法当代中医发展了益化汤紫牛散克瘤胶囊吴氏消瘤散等淋巴瘤治疗复方