防疫學苑系列 009

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1 防疫學苑系列 032 結核病診治指引 Taiwan Guidelines for TB Diagnosis & Treatment 第四版行政院衛生署疾病管制局編 主 編陸坤泰 編輯委員群 ( 依姓氏筆畫排序 ) 王振源王貴鳳江振源 余明治李仁智李秉穎 李品慧林錫勳姜義新 洪健清索任詹珮君 蘇維鈞 共同著作 臺灣家庭醫學醫學會臺灣兒科醫學會臺灣感染症醫學會 臺灣胸腔暨重症加護醫學會臺灣內科醫學會臺灣結核病醫學會 行政院衛生署疾病管制局出版 2011 年 3 月

2 序 我國自 2006 年啟動 結核病十年減半全民動員計畫 至今, 在許多防疫夥伴的不斷努力之下, 結核病的發生數已受到控制並逐年下降, 發生率自 2005 年每十萬人口 72 人, 降低至 2009 年每十萬人口 58 人, 降幅達 19%, 但 2010 年仍有一萬三千名的新發病個案產生, 顯示結核病不但仍在危害民眾健康及生命, 耗損社會生產力, 也嚴重影響國家競爭力及國際形象 響應世界衛生組織對抗結核病的呼籲, 各國競相投入資源進行結核病防治, 我國也應持續採取主動積極的防治策略, 尋求突破各種防治困境的方案, 以順利達成十年減半的目標 臨床醫師對結核病的診療水準, 是結核病防治中最重要的一環 本局於 2004 年邀請結核病診治專家, 參考世界公認的標準流程, 編纂我國第一版 結核病診治指引, 並於 2006 年及 2008 年陸續增修第二版及第三版 由於醫療科技的不斷進步, 為使我國結核病臨床治療能力能跟上國際水準, 同時符合我國臨床醫療的需求, 有效提升治療成功率, 本局再度委請陸坤泰教授擔任主編, 邀集王振源醫師 江振源醫師 余明治醫師 李仁智主任 李秉穎醫師 林錫勳醫師 姜義新醫師 洪健清醫師 索任醫師 蘇維鈞醫師 本局防疫醫師詹珮君醫師 李品慧醫師及王貴鳳科長, 與臺灣內科醫學會 臺灣胸腔暨重症加護醫學會 臺灣感染症醫學會 臺灣兒科醫學會 臺灣家庭醫學醫學會及臺灣結核病醫學會共同主筆, 就原有內容再作補充及更新, 出版第四版指引 衷心感謝所有參與編輯醫師 人員的辛勞, 相信這本指引, 可以提供照顧結核病患的臨床工作者, 完善實用的診療原則 也期待我國的結核病防治, 在各界的共同努力下, 展現亮眼的成績, 保障民眾的健康, 提昇我國的競爭力 行政院衛生署疾病管制局 I 局長 謹識 2011 年 01 月

3 前言 今年是發現結核菌的柯霍醫師逝世百週年 一個多世紀以來, 經過無數醫學家的努力, 研發出疫苗及有效藥物, 瞭解診斷與治療的方向, 再加上公共衛生方面的改善, 這古老的疾病, 却不能像其他危害人類生命的感染症, 如天花 霍亂和鼠疫等被撲滅或幾乎絕跡, 仍然猖獗 雖然防癆工作非常複雜 千頭萬緒, 但最重要的還是發現病人 早期診斷及徹底治療 因此不論是第一線醫療工作者或是專科醫師必須充分瞭解結核病的診斷與治療 1997 年七月衛生署成立疾病管制局,2001 年七月防癆工作由中央接管, 防癆架構有了重大改變, 一般醫院的醫師也要診治結核病 於是疾管局邀請診治結核較有經驗的醫師, 參考世界衛生組織 美國胸腔醫學會及感染症醫學會出版的診治指引編纂台灣的結核病診治指引, 而於 2004 年三月出版, 期使醫師在診治結核病時有標準 統一的原則可遵循 出版以後分送各醫院使用, 受到熱烈的迴響並提供寶貴的意見 不過結核病的診治看似不難, 但實際並非如此, 經常遇到困境, 例如, 病人服藥順從性 藥物副作用 抗藥性 非結核分枝感染症 愛滋病等等 於是不久即參考各國新指引, 及在台灣遭遇的問題, 重新修訂指引, 並於 2006 年十二月出版第二版 疾管局近幾年來在防癆工作上相當積極, 例如加入 Stop TB Partnership, 積極推動 都治計畫 結核病十年減半計畫 多重抗藥性結核病治療專案 以及 潛伏結核治療專案 等等, 並鑑於每次在結核病案審查時, 都有人提出不少疑難, 於是先廣徵相關醫學會, 包括胸腔病醫學會 感染症醫學會 結核病醫學會 內科醫學會 家醫科醫學會 小兒科醫學會的意見及建議, 經第二版的編輯委員和各學會的代表, 深入討論, 取得共識後, 修訂第三版, 並於 2008 年五月出版 今年五月, 疾管局又邀請幾位新的委員, 加入編輯行列 經過四次會議, 熱烈討論後, 總算定稿 本指引主要修訂內容 第三章 結核病的診斷 幾乎重寫, 詳細講解診斷流程, 增加分子診斷的實際應用 第四章 結核病的治療 部分改寫, 針對臨床可能遇到的狀況, 提出明確處方, 增加病人分類的問卷及評估查核 ( 含實例 ) 雖然稍嫌瑣碎, 但若能練習幾次, 定能得心應手 第五章 治療期間之監測與副作用之處理 新增章節, 針對實際問題, 提出可遵循之處理方法 第六章 結核病的藥物及藥物交互作用 修訂抗結核藥之分級, 增加第二線藥物申請方法 II

4 第九章 愛滋病毒感染者結核病診治 幾乎全部改寫, 增加免疫重建症候群的知識 第十章 接觸者檢查及潛伏感染之治療 新增接觸者檢查部份, 對現行策略加以說明 第十一章 都治策略 刪除高劑量間歇法部分, 加強說明都治策略中醫師參與的重要性 其他上面未提及的各章節, 內容也有多處修改 最後衷心感謝諸位委員的熱心參與 疾管局相關人士的支持與配合, 相信第四版一定是更完善 更實用 謹識 2011 年 01 月 III

5 目錄 序. I 前言. II 目錄. i 表目錄. ii 圖目錄. iii 第一章 結核病的基礎知識. 1 第二章 結核病的分類與定義. 7 第三章 結核病的診斷. 11 第四章 結核病的治療. 21 第五章 治療期間之監測與副作用之處理 55 第六章 結核病的藥物及藥物交互作用 ( 含免費藥物申請 ).. 66 第七章 肺外結核. 91 第八章 兒童結核病診療指引. 97 第九章 愛滋病毒感染者結核病的診治 105 第十章 接觸者檢查及潛伏結核感染之治療 115 第十一章 都治策略. 128 附錄 International Standard for Tuberculosis Care i

6 表目錄 表 3-1 核酸增幅檢驗 (nucleic acid amplification test). 19 表 4-1 各類結核病人的治療處方建議 47 表 5-1 藥物性肝炎小量漸進式給藥試驗流程 63 表 5-2 皮疹反應的處理方法 64 表 6-1 結核病藥物分類 79 表 6-2 第一線抗結核藥物 81 表 6-3 第二線抗結核藥物 82 表 6-4 藥物交互作用 84 表 9-1 國內現有抗愛滋病毒藥物與 rifamycin 類之交互作用 112 表 9-2 抗結核病藥物與抗愛滋病毒藥物組合的使用建議 114 ii

7 圖目錄 圖 3-1 疑似肺結核病人之診斷步驟. 18 圖 4-1 病人分類的流程. 41 圖 4-2 再次發病的治療流程. 42 圖 4-3 中斷病人的治療流程. 43 圖 4-4 對治療反應不佳的治療流程. 44 圖 4-5 肝不好病人的試藥流程. 45 圖 5-1 抗結核藥物肝毒性處置流程. 65 圖 8-1 潛伏結核感染之治療 (Treatment of LTBI) 流程. 104 iii

8 1.1 病原菌 第一章結核病的基礎知識 人的結核病通常由結核菌 (Mycobacterium tuberculosis) 引起 牛型結核菌 (Mycobacterium bovis) 曾經在歐美引起許多家畜的結核病, 一部分患者係因飲用來自病牛的牛奶而得腸結核, 再擴散至身體其他器官 由於積極撲殺病牛以及牛奶消毒普遍化, 目前此菌引起人的結核病非常罕見 非洲型結核菌 (Mycobacterium africanum) 在西非較常見, 此菌與結核菌重大區別在於對 thiacetazone 有抗藥性 上述三種細菌都屬於分枝桿菌屬 (Genus Mycobacterium), 同為發育緩慢分枝桿菌中之結核菌綜合群 (Mycobacterium tuberculosis Complex) 卡介苗(Bacille Calmette-Guerin, BCG) 是將原本強毒的牛型結核菌, 接種在含有牛膽汁及甘油 (glycerin)e 之馬鈴薯培養基, 經 13 年間, 繼代培養 230 代後作成弱毒菌株 結核菌是長 1~10 μm, 寬 0.2~0.7 μm 而略為彎曲的細長桿菌, 無鞭毛 無芽胞 無莢膜, 有時呈現多形性, 如近乎球形或長鏈狀 其細胞壁富於脂質而會妨礙色素的通過, 因而不易染色 染色時要以添加媒染劑之色素溶液, 加溫染色 結核菌的染色一般推薦 Ziehl-Neelsen 法, 染色標本中常可見到濃染的顆粒 若增加染劑之色素濃度, 不必加溫也可染菌, 如 Kinyoun 法 分枝桿菌一旦染色, 不易被強酸脫色, 故又稱耐酸菌 (acid-fast bacilli) 結核菌屬於偏性好氣菌 (strict aerobes), 發育最宜溫度為 37 C, 最宜酸鹼度 ph 為 6.4~7.0 自臨床檢體培養結核菌, 一般常使用以全卵為基礎的固態培養基, 如 : Löwenstein-Jensen (LJ) 培養基 結核菌的分裂速度很慢, 大約每 20 小時分裂一次 痰中結核菌在此培養基中孵養發育, 經 3~8 週形成 R 型菌落 近年來液態培養基 不含蛋基的瓊脂平板培養基也常用來檢出結核菌 構成結核菌性狀特徵的成分是脂質, 佔乾燥菌體重量之 40% 細胞壁成分呈示具增強免疫反應能力特性等生物活性, 脂質佔其 60% 結核菌素活性物質是蛋白質 結核菌對外界抵抗力甚強, 在陰暗處結核菌可生存 2~3 個月不死 1.2 傳染途徑結核病的傳染方式過去曾有飛沬傳染 (droplet) 塵埃(dust) 及飛沫核(droplet nuclei) 傳染等學說, 而以飛沫核傳染論最為人所接受 帶菌的結核病患者常在吐痰或藉在公共 1

9 場所講話 咳嗽 唱歌或大笑時產生的飛沫排出結核菌 這些飛沫在塵埃中, 乾燥後飛沫殘核飛揚飄浮在空中, 直徑小於 5 μ 的飛沫殘核便可經由呼吸道到達正常的肺胞, 造成感染 近年來常常使用空氣傳染 (air-born infection) 一詞, 強調即使離開感染源甚遠, 也可能受到感染, 不能掉以輕心 然而結核病感染的另一特徵是感染很難發生, 因為結核菌很不容易到達肺的末梢部位 流行感冒或麻疹病毒一旦附著在呼吸道上皮就會發生感染, 但結核菌並非如此 傳染最常發生在較親密的接觸者, 常常發生在親近的人, 或居住在同房屋者 結核病通常不會經由衣服或食器傳染 直接吸入病人咳出的飛沫也是傳染途徑之一 飲用未經適當消毒之牛奶亦可能得到腸結核, 再擴散至身體其他器官, 但目前幾乎沒有這種情況發生 1.3 結核病的自然史瞭解結核病的自然史, 對臨床診斷及治療評估很有幫助 感染與發病結核菌感染者只有 10~20% 會發病, 其餘的人都平安無事渡過一生, 因此 感染與發病不同 這是向來的常識 但是嚴密思考 怎樣才算發病 這問題, 並不容易下定義 習慣上大都以 臨床上或胸部影像可以診斷 或 胸部影像異常而臨床上有活動性 為發病的定義 然而由於耐酸菌檢查 影像診斷技術的進步, 例如以前傳統胸部 X 光未能發現的微小異常變化, 若以電腦斷層檢查會呈現可能需要治療的病灶 與以前相比, 感染與發病的間距已較狹小 近年 WHO 認為胸部 X 光診斷的信賴度不高, 因而將結核個案定義如下 : 一 疑似結核個案 呈現暗示結核病症狀與病徵之任何人, 尤其是長期咳嗽 ( 超過三週 ); 二 結核病個案 細菌學證實或由醫師診斷之病人 ( 任何給藥治療的病人都要記錄為個案, 用藥試試看絕不可作為診斷的方法 ); 三 確診結核個案 結核菌培養陽性之病人 ( 在不能例行培養結核菌之國家, 痰塗片耐酸菌染色結果兩次陽性者, 亦可考慮為 確診 個案 ) 雖然感染後不易發病, 但是有些人發病的危險性較高 例如乳幼兒 青春期男女 罹患糖尿病 矽肺症 慢性腎衰竭進行洗腎者 接受胃切除 腸改道手術 器官移植者 吸毒成癮者 愛滋病人 長期使用類固醇 抗癌藥 免疫抑制劑或接受放射線治療者 有精神壓力 多量吸菸者 感染後一年之內, 被多量排菌者傳染者 因密切接觸而感染者, 以及胸部 X 光片上有纖維鈣化病灶者, 發病的危險性較高 2

10 初次感染病灶 (Primary focus) 首次受到結核菌感染就叫初次感染 通常含結核菌的飛沫核被吸入後, 經氣道到達肺末梢部位 在胸膜直下之肺胞定著而成立感染 結核菌在感染部位被嗜中性球及肺胞巨噬細胞吞噬而造成滲出性病灶, 就是初次感染病灶 滲出性病灶的中心部分迅即發生乾酪性壞死, 病灶周邊的巨噬細胞受結核菌細胞壁成分的抗原之非特異性刺激, 分化成類上皮細胞及 Langhans 巨細胞而形成肉芽組織, 即所謂結核結節 死菌亦會形成結核結節, 結節內被感染的巨噬細胞死滅後, 其周圍纖維化, 中心部可見乾酪化 這是宿主受到結核菌感染後初期的抗菌活動 結核菌在沒有空氣的乾酪組織中不會增殖, 但繼續生存 肉芽組織最後轉化為膠原纖維, 病灶被膜包住, 即所謂增殖性反應 初次感染原發病灶在數月後, 開始有鈣質沈著 乾酪物質次第失去水分成白堊狀, 數年後成石狀 大部分的病人幾乎沒有或只有很輕微的症狀 結核免疫, 結核菌素過敏反應結核免疫包括非特異性自然抵抗及感染後之特異獲得性免疫 參與免疫反應的細胞非常複雜, 包括對結核菌具特異性反應之 T 淋巴細胞, 及作用功能非特異性之細胞, 例如自然殺手細胞 巨噬細胞 γ/δ T 細胞等 自然抵抗藉助於吞噬細胞之吞噬 體液的分解酶 炎症作用, 因人種 性別 年齡而有差異, 與發生獲得免疫之能力亦有關連 獲得免疫之機轉甚為複雜 先是來自結核菌 BCG 或已吞噬結核菌的巨噬細胞之抗原情報, 傳達至 T 淋巴球, 致敏 T 細胞成記憶細胞, 在淋巴節旁皮質領域待機, 若再遭遇結核菌則活性化 增殖 釋放各種細胞動素, 將巨噬細胞集積 活化 活化巨噬細胞可增強阻止增殖或殺菌的能力 初次感染引起之獲得免疫通常伴隨致敏 T 淋巴球引起的遲延型結核菌素過敏症, 兩者皆持續多年 初次感染結核病的進展初次感染時在胸膜直下的初次感染原發病灶會形成滲出性病變, 但在免疫成立前比較早期, 含結核菌之一部分巨噬細胞會沿著淋巴管移行至肺門淋巴, 於此亦發生病變, 即初感染淋巴結 (primary lymphnode) 初次感染病灶和初感染淋巴結合稱為初感染變化群 (primary complex) 初感染變化群之病灶, 一般經由包被化 鈣化等過程而治癒 大 3

11 部分的人沒有發病而平安渡過一生 一部分的結核菌經淋巴管或血流到達易受攻擊的肺尖部 在此部位, 有些結核菌也會避過宿主細胞性免疫而繼續生存 初次感染結核, 有些人在初次感染肺原發病灶 肺門淋巴結或兩者, 會繼續造成進行性病變 (progressive primary tuberculosis) 通常在感染兩個月後而結核菌素反應陽轉起五個月後發生以下臨床病況 : 1. 初感染變化群之一, 或兩者都比較顯著, 在臨床上可以診斷, 例如肺門淋巴結腫脹, 雙極性浸潤等 2. 初感染原發病灶本身嚴重崩毀, 發生支氣管內散播, 形成滲透性很強的空洞性結核, 叫作原發肺癆 (primary pthisis) 3. 淋巴結腫得很大, 壓迫或破壞支氣管壁, 造成肺塌陷, 或阻塞性肺氣腫 或阻塞性肺炎 或經支氣管而散播至其他肺野, 這種現象稱為上結核 (epituberculosis), 胸部 X 光影像可見淋巴結腫大以及肺浸潤或類似大葉性肺炎的陰影 臨床上有時可見頸部淋巴結腫大 4. 延續初次感染病灶, 肺末梢部位小病灶有時會引發胸膜炎及胸腔積液 5. 淋巴結病灶持續進展, 結核菌進入血流中而發生粟粒結核 6. 同樣以血行性散播至肺外器官, 如骨髓 肝 腎 脾及中樞神經系, 形成肺外結核 後初次感染 (Post-primary infection) 人體在感染後 4~8 週, 由於結核菌成分之致敏而成立免疫 因此發生初次感染之後, 外來性的感染極為稀少 但是結核菌可能不會自宿主完全根除 少數結核菌常常隱伏著, 沒有被殺死, 也不會增殖或引起活動性結核病 部分病人還是有可能發展臨床上活動性結核病 某些病人由於結核菌及宿主防禦機轉之間微妙的平衡終於打破, 常常在多年以後, 隱伏性病灶會變成活動性 在初次感染後隔一段時間病灶再活動起來的病人, 稱為得到再活動性結核 (reactivation tuberculosis) 後初次感染結核由於免疫學反應與初次感染結核不同, 因而病程頗不相同 大體說來, 初次感染者因結核菌進入人體時, 人體毫不設防, 因此發生的病理變化波及全身的機會較多 而後初次感染 ( 再活動性結核 ) 由於細胞介性免疫機轉運作, 病變較常侷限於肺, 發生淋巴性或血行性播散的情況較少 肺局部病變也不太相同, 成人型慢性結核病, 4

12 基本上是初次感染時即隱伏冬眠在體內的菌之發病 意即殘存的結核菌醒過來開始增殖, 這些病變向支氣管內由上或向下進展之結果 通常, 自肺尖部 (S¹,S²) 或下肺葉的上肺段 (S6) 進展者多 宿主免疫功能正常時, 以結核菌體蛋白為抗原之遲延型過敏反應的結果, 導致組織的乾酪性壞死 這些乾酪物質液化後從所屬誘導支氣管排出, 而形成空洞 結核菌在開放性空洞內非常容易增殖 由於大量排菌, 因此不但會傳染別人, 也是自身健常組織受到感染的重要來源 肺內活動性病灶經支氣管以階梯式向健常肺組織進展 在肺部, 一般自背側上方向前下方, 自一側向對側擴展, 逐漸嚴重 喉頭結核 支氣管結核 腸結核也都是支氣管播散所致 又成人的粟粒結核是疾病晚期蔓延, 經血流散布所致 初次感染後隨即發病的初次感染結核, 以及因內因性再燃所致之後初感染結核, 並不是本質上不同, 而是時間相差 局部之菌量或菌之毒力, 與人體細胞性免疫能力之間的平衡不同 接種卡介苗後, 可以阻止初次感染變化群之後的淋巴管及血行性進展, 尤其是阻止胸膜炎 粟粒結核 腦膜炎等 人的結核病因外來再感染 (reinfection) 的機會過去都認為很低, 但是如果菌曝露量很多或免疫功能顯著受抑制時, 如 HIV 感染者, 也可重新得另一次感染而再發病 近幾年由於分子生物學的發達, 已有不少報告証實再感染並不是像以前所想的那樣稀少 結核病灶治癒過程形態學變化結核病的治癒過程中, 其形態變化包括消退 纖維化 包被化及鈣化等四種方式 通常這種方式都混合進行 空洞性結核, 如果其引流支氣管閉鎖, 而壞死物質殘留著, 嗣後乾酪病灶被包被, 即為閉鎖性治癒 若壞死物質完全排出之後, 空洞壁只剩下膠原纖維但空洞仍在者稱為開放性治癒 (open negative) 有些空洞閉鎖後成為結締組織塊, 即是瘢痕性治癒 不過, 以上所述皆只是形態學上的治癒過程, 若沒有給予殺菌性抗結核藥物治療, 在治癒病灶內部之結核菌仍然可以繼續生存, 伺機再發病 孩童結核病的時序表感染後 2 至 8 週, 主要的病像是初感染結核複合群 結核菌素反應陽轉及結節性紅斑 3 個月時, 血行性散播 發生粟粒性結核 結核性腦膜炎 3 至 6 個月, 發生肋膜炎及肋膜腔積液 3 至 9 個月, 自腫大的淋巴結直接散播 引發支氣管內結核 導致肺 5

13 分葉萎陷 1 至 3 年初感染群消散, 發生骨關節結核及肺部後初感染病灶 5 至 7 年, 腎結核發生 其後因再活動或新感染而發生肺部後初感染病灶 1.4 結語結核病是可治癒的疾病, 然而這古老的疾病仍然危害人類 防癆工作最重要的是找出病人徹底治療 要達到目標有許多措施, 但看診醫師及其他醫療工作者, 若能對結核病有充分的了解, 對診斷與治療定有幫助 推薦文獻 1. Wayne LG. Kubica GP. The mycobacteria. In: Sneath PHA, et al., eds. Bergey s Manual of Systemic Bacteriology. Baltimore: Williams and Wilkins; p Nardell EA. Piessens WF. Transmission of Tuberculosis. In: Reichman LB., Hershfield ES. Eds. Tuberculosis: a Comprehensive International Approach. 2nd ed. New York: Marcel Decker, Inc; p Grange JM. Immunophysiology and Immunopathology. In: Davis PDO, ed. Clinical Tuberculosis, 3 rd ed. London: Arnold; p Wallgren A. The time table of the tuberculosis. Tubercle 1948;29: Davies PDO. Respiratory Tuberculosis. In Davies PDO, ed. Clinical Tuberculosis, 3 rd ed. London; Arnold; 2003, p

14 第二章結核病的分類與定義為結核病的個案下定義之目的包括 :(1) 病人的登記 (Registration) 與通報 (Notification);(2) 評估結核疫情之演變, 尤其是痰塗片陽性病人之流行趨勢 ;(3) 以標準化之處方治療病人 ;(4) 針對治療結果進行世代分析 (Cohort analysis) 2.1 個案定義 1. 疑似個案 : 有疑似結核病症狀或徵候之病人, 尤其是咳嗽三週以上者 2. 結核個案 : 細菌學確診或非細菌學確診但醫師診斷為結核病並決定施予一完整療程之抗結核治療之病人 3. 細菌學確診之結核個案 : 痰或其他臨床檢體結核菌群 (Mycobacterium tuberculosis complex) 培養陽性之結核個案 2.2 結核部位 (Site of tuberculosis disease): 肺結核與肺外結核一般而言, 肺結核與肺外結核之治療處方是一樣的 區別肺結核與肺外結核之主要目的之一是為了登記與通報 肺結核意指肺之結核 粟粒性結核有肺之病灶歸類為肺結核 肺外結核包括結核性腦膜炎 心包膜結核 腹膜結核 脊椎結核 脊椎以外之骨與關節結核 腸結核 生殖泌尿系統結核, 淋巴結核 皮膚結核 ; 胸腔內之肺門或縱膈腔淋巴結核或單純之結核肋膜積液屬肺外結核 肺外結核應盡可能進行細菌學及病理檢查 一個同時罹患肺結核與肺外結核之病人應歸類為肺結核個案 一個同時罹患多部位肺外結核之病人其歸類以其最嚴重者為主 2.3 細菌學懷疑患有肺結核之病人, 皆應於通過外部品質評估 (external quality assessment) 之合格實驗室進行耐酸菌 (acid fast bacilli) 痰塗片及結核菌痰培養 未通過外部品質評估之實驗室易有偽陽性或偽陰性之檢驗結果 痰塗片陽性肺結核 : 1. 至少一次痰塗片顯微鏡檢陽性 且經醫師判定胸部 X 光之病灶符合肺結核之變化 決定施予一完整療程之抗結核治療 ; 或 2. 至少一次痰塗片顯微鏡檢陽性且該檢體結核菌培養陽性 痰塗片陰性肺結核定義一 : 7

15 1. 至少三套痰檢體塗片顯微鏡檢結果皆為陰性 ; 且 2. 胸部 X 光之病灶符合活動性肺結核之變化, 且 3. 臨床上對一週之廣效抗生素治療無反應 ( 不宜使用抗結核藥 fluoroquinolones 或 aminoglycosides); 且 4. 醫師決定施予一完整療程之抗結核治療 定義二 : 1. 痰塗片顯微鏡檢陰性但痰培養陽性之病人 2. 醫師決定施予一完整療程之抗結核治療 培養陽性之檢體, 皆應進行菌種鑑定 其結果為結核菌群 (Mycobacterium tuberculosis complex) 者, 皆應於通過藥物敏感試驗 (Drug susceptibility testing) 能力試驗 (proficiency testing) 之實驗室, 進行藥物敏感試驗 未通過能力試驗之實驗室易有偽抗藥或偽敏感之藥物敏感試驗結果 藥物敏感試驗結果 : 1. 單一抗藥 (mono-resistance): 對一種抗結核藥抗藥 2. 多種抗藥 (poly-resistance): 對兩種或兩種以上抗結核藥抗藥, 但非同時對 isoniazid 及 rifampin 抗藥 3. 多重抗藥 (Multidrug-resistance, MDR): 至少對 isoniazid 及 rifampin 抗藥 4. 超級多重抗藥 (Extensive drug-resistance, XDR): 多重抗藥且對任一 fluoroquinolone, 及任一二線針劑 (kanamycin, amikacin, capreomycin) 抗藥 2.4 通報 1. 所有接受抗結核藥物治療之結核病人皆應通報, 包括細菌學確診或非細菌學確診但醫師診斷為結核病並決定施予一完整療程之抗結核治療之病人 2. 細菌學確診之病人即使確診前死亡而未接受抗結核藥物治療亦應通報 3. 所有耐酸菌塗片陽性及結核菌培養陽性之病人, 皆應通報 4. 對 isoniazid rifampin 抗藥者, 應另外通報為多重抗藥結核病 註解 : 1. 醫師診斷為潛伏結核感染 (latent tuberculous infection) 而施予預防治療 (preventive therapy) 者, 不需通報 2. 非結核分枝桿菌感染者, 不需通報, 已通報者應排除診斷 3. 關於通報之病例定義, 請見疾病管制局全球資訊網 / 防疫專區 / 傳染病病例定義 8

16 ( 治療及通報結核病人時, 應詳問病人之過去治療史 曾經接受抗結核藥物治療的病人, 藥物敏感試驗顯示抗藥結核之比例大於未曾接受治療者 正確的過去治療史對治療與通報非常重要 結核個案通報之類別 : 1. 新病人 (New case): 不曾接受抗結核藥治療或曾接受少於四週抗結核藥治療之病人 2. 再治病人 (Retreatment case) (1). 復發 (Relapse): 曾接受一個完整療程之抗結核藥治療並經醫師宣告治癒而再次痰塗片或培養陽性之病人 (2). 失落再治 (Treatment after default): 中斷治療兩個月以上而再次痰塗片或培養陽性之病人 (3). 失敗再治 (Treatment after failure): 治療四個月後仍培養陽性 第五個月後依然痰塗片陽性的病人, 或者治療前痰陰性 治療二個月後變成痰塗片或培養陽性的病人 (4). 多重抗藥病人 (Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB): 病人之痰或其他臨床檢體分離菌之藥敏試驗顯示至少對 isoniazid 及 rifampin 抗藥 (5). 慢性病人 (Chronic case): 多重抗藥病人在監督下接受完整之二線藥物治療後依然痰細菌學陽性的病人 ; 或對大多數一線 二線藥物抗藥, 致無法選用足夠有效藥物治療的結核病人 ; 或因嚴重藥物副作用無法接受治療的病人 2.5 結核個案發現結核防治之負責機構應於每一季結束後整理並公告該季通報之新病人及復發病人數 2.6 治療結果結核防治之負責機構應於每一季結束後 12 個月, 依以下分類整理並公告該季通報之新病人及再治病人之治療結果 1. 治癒 ( Sputum negative, cured): 病人於治療過程中至少一次痰陰性且最後一個月之治療時痰陰性 2. 完治 (Sputum examination not done, treatment completed): 病人已完成治療但其痰檢驗無法歸類為治癒或治療失敗 9

17 3. 失敗 (Sputum positive, failure): 新病人於治療四個月後仍痰培養陽性 第五個月依然痰塗片陽性, 再治病人於治療最後依然痰陽性, 或者治療前痰陰性 治療二個月後變成痰塗片或培養陽性的病人 治療的過程中, 痰或其他臨床檢體分離菌藥敏試驗顯示多重抗藥, 且改以二線藥治療的病人, 亦歸類為失敗 4. 死亡 (Died): 病人於治療過程中因任何死因死亡 5. 失落 (Defaulted): 連續中斷治療兩個月以上 或在評估治療結果時仍在治療中 [ 登記季 (Quarter) 後 12 個月 ] 6. 轉出 (Transferred): 病人轉到其他單位治療且其治療結果不詳 註解 : 治療成功 (Treatment success): 治癒病人數加上完治病人數即為治療成功之病人數 推薦文獻 1. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. Fourth edition. World Health Organization Document 2010;WHO/HTM/TB/ : Ait-Khaled N, Alarcon E, Armengol R, et al. Management of Tubeculosis. A Guide to the Essentials of Good Practice, 6th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Emergency update World Health Organization Document 2008;WHO/HTM/TB/ :

18 第三章結核病的診斷 結核病的臨床表現千變萬化, 初發病時往往沒有明顯或特異性的症狀, 且症狀過程緩慢, 時好時壞, 甚至於侵犯之器官不限於肺部, 而使診斷更加困難 所以要診斷結核病必須綜合臨床表現, 加上放射線學之變化, 最後再以實驗室檢驗加以證實, 才算完整 由於台灣早年結核病盛行率高,50 年前的 20 歲以上成人已有 80% 的結核菌素皮膚試驗陽性率 ( 表示已感染者 ), 現今年齡愈大, 結核菌素皮膚試驗對結核病的診斷幫助愈小 ( 詳見本指引第十章 ) 3.1 臨床表現 呼吸道症狀 : 咳嗽是最常見之呼吸道症狀, 特別是 3 星期以上的慢性咳嗽 初期通常並未伴隨咳痰, 但隨著病程的發展, 逐漸開始有痰 以咳血為肺結核的初始表現並不常見, 而且, 咳血也並不表示一定是活動性肺結核, 反而常常是由於過去的肺結核導致支氣管擴張 殘存的空洞內細菌或黴菌感染 ( 特別是麴菌 Aspergillus 所形成的黴菌球 mycetoma) 及鈣化的支氣管結石 (broncholithiasis) 磨損侵入支氣管而導致咳血 此外, 當病灶接近肋膜時, 可引起胸痛 呼吸困難雖不常見, 但可見於廣泛性的肺結核 ; 嚴重時, 甚至可引致呼吸衰竭 然而, 這些症狀皆非特異性, 於其他肺部疾病及腫瘤亦可見 理學檢查通常幫助不大, 早期時可完全正常 ; 晚期時, 則偶可聽到囉音及支氣管音 全身性症狀 : 最常見之全身性症狀為發燒, 發生率達 37% 至 80% 不等, 且發燒之病人開始接受抗結核藥物治療後,34% 之病人於 1 星期內退燒,64% 於 2 星期內退燒, 其發燒時間之中位值為 10 天 ( 最短 1 天, 最長 109 天 ) 其他的全身性症狀還包括食慾不振 體重減輕 倦怠及夜間盜汗等 最常見之血像變化為末梢血液之白血球數增加及貧血, 發生率約 10% 通常白血球增加為輕度, 但偶見類白血病反應 (leukemoid reaction) 或白血球減少, 亦可見末梢血液單核球及嗜伊紅白血球增加 貧血常見於散播性 (disseminated) 結核病, 但某些病人由於結核病直接侵犯骨髓, 也可引起貧血及全血球減少 血鈉過低亦可見於結核病, 比率可達 11%, 通常是因肺部產生類似抗利尿激素物質 (anti-diuretic hormone-like substance) 所引起 由於許多結核病人常伴有其他疾病, 像糖尿病 慢性阻塞性肺病 慢性腎衰竭 11

19 愛滋病 酗酒 癌症及藥癮 ( 包括類固醇及成份不明的中藥 ) 等, 因此, 結核病之診斷 必須與這些疾病之徵象及其合併症作鑑別診斷, 否則很容易造成診斷錯誤與延誤 肺外症狀 ( 詳見本指引第七章 ) 3.2 放射線影像變化 ( 小兒科及合併愛滋病請分別詳見本指引第八 九章 ) 胸部 X 光檢查 重要性除了支氣管內結核外, 幾乎所有肺結核, 皆有不正常之胸部 X 光影像 因此, 胸部 X 光檢查在肺結核的診斷上有極重要的角色 ; 故每位肺結核病人均須作正面胸部 X 光檢查 孕婦被懷疑有活動性肺結核時, 即使是在妊娠前期, 也應接受胸部 X 光檢查 ( 胎兒部位應作適當保護 ); 而肺外結核的病人, 也應於初診斷時進行胸部 X 光檢查 影像變化進行性初發結核病的胸部 X 光通常於肺部中葉或下葉產生浸潤性病灶, 且常合併同側肺門淋巴病變 由於淋巴腺的變大, 常會壓迫臨近的支氣管而導致肺葉的膨脹不全 (atelectasis) 當疾病持續進行時, 肺部的浸潤性病灶即易產生空洞 潛伏結核感染之再復發時, 容易在病人的胸部 X 光產生典型的濃淡不均且邊緣不清楚的肺實質病變, 常為多發性病灶, 且容易產生空洞 通常好發於單側或雙側的上肺野, 特別是肺上葉 (upper lobe) 的頂段及後段 (apical and posterior segments) 及肺下葉 (lower lobe) 的上段 ( superior segment) 當肺結核繼續惡化時, 結核菌可經由支氣管散佈至其他部份之肺部而在胸部 X 光呈現支氣管性肺炎 ; 當結核菌入侵血管或淋巴管時, 則可將結核菌散播至其他器官, 並在胸部 X 光形成粟粒狀病變 若隨著肺結核病灶的逐漸癒合, 肺部的病變會因為結疤, 而在胸部 X 光表現出纖維化病灶且合併肺體積縮小及鈣化點 然而, 肺結核的胸部 X 光影像也常會表現出 非典型 的變化, 如侵犯部位在肺下葉 支氣管或氣管侵犯而造成肺葉膨脹不全 合併肋膜積水及形成需與肺癌進行鑑別診斷的結核瘤 (tuberculoma) 等 活動性判定胸部 X 光影像可用來幫助判斷肺結核是否屬於活動性肺結核, 但仍存有相當的不確定性 一般而言, 活動性肺結核可見濃淡不均且邊緣不清楚的肺實質病變 壁較厚的空洞性病灶 支氣管性肺炎 粟粒狀病變 肋膜積水及與舊片比較, 有肺實質病灶之新變化 但若屬肺結核痊癒後所遺留的陳舊性非活動性肺結核, 則胸部 X 光影像, 常見密集的硬結伴隨鈣化點, 這些小硬結也常伴隨不同程度之纖維化結疤病灶分 12

20 佈於肺上葉, 同時亦可見肋膜變厚 限制雖然胸部 X 光檢查在肺結核的診斷上有極重要的角色, 但由於肺結核影像變化的多樣性, 因此, 在肺結核的診斷上仍有其限制 特別是老年人 ( 台灣地區民國 97 年的結核病人中大於 65 歲者高達 52%) 伴隨多種慢性疾病時, 常導致較不典型的胸部 X 光影像表現, 如中 下肺葉的浸潤病灶 肺炎般的病灶而需與肺炎進行鑑別診斷或如腫瘤般的影像而需與肺癌進行鑑別診斷等 因此, 臨床醫師必須隨時提高警覺, 對於任一胸部 X 光影像皆應考慮肺結核存在的可能性, 並進行適當之診治 胸部電腦斷層掃描檢查胸部電腦斷層掃描檢查比傳統胸部 X 光敏感, 因此, 對於肺結核的診斷, 特別是偵測空洞, 胸腔內淋巴病變, 粟粒狀病變, 支氣管擴張, 支氣管堵塞及肋膜疾病等有其重要價值 高解析電腦斷層掃描 (High resolution computed tomography, HRCT) 對於偵測是否有胸部 X 光不易發現的 tree-in-bud 及 micronodules 等病變, 更是能提供有用的診斷資訊, 幫助判定是否為活動性肺結核 雖然胸部電腦斷層掃描檢查是非常有價值的診斷工具, 然而, 並非所有肺結核病人皆需進行胸部電腦斷層掃描檢查 目前僅建議對於胸部 X 光變化不明顯或診斷不明確且會影響處置時, 如懷疑為活動性肺結核但胸部 X 光變化不明顯或多重抗藥性肺結核是否存在空洞而必須考慮開刀等, 電腦斷層掃描檢查有其不可或缺的診斷價值 胸部核磁共振掃描至目前為止, 在診斷肺結核方面, 仍無特殊角色 3.3 實驗室檢查所有檢驗必須在品質被保證的實驗室 (quality-assured laboratory) 內進行 檢體之採集及運送請參考疾病管制局全球資訊網, 檢驗資訊內容 : 塗片耐酸性染色鏡檢塗片耐酸性染色鏡檢發現耐酸性細菌, 是臨床醫師診斷肺結核之第一步 ; 方法簡單又快速, 並可提供第一線醫師診斷與治療之有力依據 我們建議 : 所有懷疑罹患肺結核的病人必須送痰檢體檢驗至少 2 次, 最佳為 3 次, 並且至少有 1 次為清晨之痰檢體 塗片染色必須每 ml 標本有 5000 至 隻細菌方能檢測出 ; 因此, 塗片鏡檢 13

21 陰性並不能排除結核病 而部分病人的痰塗片耐酸性染色為陽性但培養呈陰性, 此可能是肺結核病人已接受抗結核藥物治療或其他原因如 : 實驗室檢驗人員判讀錯誤 過度的去污染及過短的培養時間等 此外, 在台灣日益增多的非結核分枝桿菌 (nontuberculous mycobacteria,ntm) 也會呈現耐酸性染色陽性 故並非所有的塗片耐酸性染色鏡檢陽性, 即代表罹患肺結核 分枝桿菌培養所有懷疑結核病人之檢體除塗片耐酸性染色檢驗外, 也必須同時進行分枝桿菌培養, 其理由為 :1) 培養比鏡檢更敏感, 每 ml 標本 10 至 100 隻細菌即可偵測到 ; 2) 分離之分枝桿菌需作菌株之鑑定 ; 3) 培養之結核菌可提供藥物感受性試驗 ; 4) 培養之結核菌可提供基因之分析, 以作為流行病學及院內感染 實驗室交叉污染之比對 一般而言, 培養之敏感度為 80% 至 85%, 而特異度為 98%, 傳統採用 Lowenstein-Jensen 培養基或 Middlebrook 7H10 或 7H11 等固體培養基約需 4 至 8 週才有結果 ; 而自動化液體培養基系統 BACTEC MGIT 960 利用 Middlebrook 7H9 液體培養基, 可在檢體培養 2 週左右即可知道是否陽性 目前, 疾病管制局已全面要求檢體同步使用固體及液體培養基進行培養 分枝桿菌鑑定由於台灣的實驗室所分離之分枝桿菌菌株中, 非結核分枝桿菌所佔的比率日益增多, 故每套分離之分枝桿菌皆應進行菌株鑑定, 以確認為結核菌或非結核分枝桿菌 菌株鑑定的方式, 除依傳統之生化鑑定外, 也可以分子生物方法進行鑑定 其中, 以核酸探針 (probe) 利用核酸雜交法原理來鑑定分枝桿菌 ( 含結核菌群及非結核分枝桿菌 ), 已有商品上巿, 且可在數小時內完成, 其敏感度及特異度接近 100%, 並可適用於臨床檢體及培養分離菌株之鑑定 藥物感受性試驗為了要確認結核病人接受有效之抗結核藥物治療, 所有病人第一次培養陽性的結核菌株必須進行第一線抗結核藥物的感受性試驗 另外, 為瞭解抗藥性變化情形, 病人接受 4 個月治療後仍結核菌培養陽性 第 5 個月時依然塗片耐酸性染色鏡檢陽性或陰轉後再度培養陽性的結核病人, 其菌株也必須進行藥物感受性試驗 藥物感受性試驗之結果必須儘快報告, 其內容包括 : 方法 藥物 濃度及敏感 (susceptible) 或抗藥 (resistant) 最好直接通知其主治醫師, 並且, 一旦報告有抗藥性結核菌, 無診治此類病人經驗之醫師應儘快將病人轉介至結核病專家或通報至衛生主管機關進行轉介 分子生物技術 14

22 應用價值利用分子生物技術作為結核菌之快速偵測 分型 抗藥性檢測及基因突變測定, 是不可阻擋之趨勢, 但現階段仍無法完全取代傳統之耐酸菌塗片鏡檢 培養及藥物感受性試驗 可選擇符合體外檢測試劑規範的試劑組並在適當的生物安全規範操作條件下, 執行結核菌核酸增幅檢驗 (nucleic acid amplification test, NAA test) 利用聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 可偵測臨床標本之結核菌低至 10 隻細菌, 且於幾小時內完成 若檢體為耐酸性染色鏡檢陽性, 其敏感度達 92% 至 100%, 特異度大於 95%; 若檢體為耐酸性染色鏡檢陰性但培養陽性時, 其敏感度下降至 40% 至 93%, 但特異度仍維持在大於 95% 因此, 臨床醫師在決定是否要以核酸增幅檢驗作診斷時, 必須按病人之臨床表現而定, 並且仍無法完全取代傳統之培養 核酸增幅檢驗的適應症由於 (1) 非結核分枝桿菌所佔的比率日益增多, 且 NAA 檢驗可較耐酸性染色鏡檢有較高的陽性預測值 (>95%),(2) 可提早數星期於約 50% 80% 的耐酸性染色鏡檢陰性而培養陽性的檢體快速偵測到結核菌 故對於任一位臨床高度懷疑肺結核但尚未被確認或檢驗結果可能會改變處置的疑似病人, 必須考慮進行 NAA 檢驗 然而, 對於低度懷疑肺結核之病人, 則並不建議進行常規的 NAA 檢驗 核酸增幅檢驗的判讀由於分子生物技術敏感度高, 申請此項檢測者必須提供充分的臨床資料, 再配合實驗室細菌學檢查的結果, 才能作最後的判斷 一般會收集三個不同採集日期檢體, 並分別做塗片耐酸性染色鏡檢及結核菌培養 通常會取第一個塗片鏡檢陽性的檢體進行 NAA 檢驗 ; 如果有需要, 則再收集另一套檢體做確認 如果第一套檢體塗片鏡檢及 NAA 檢驗皆呈陽性, 則可推斷為罹患結核病 若塗片染色呈現陽性, 但是 NAA 檢驗呈陰性, 則必須檢查是否因 PCR 反應中含有核酸複製的抑制物所致 若無抑制物的影響, 且重複另一套檢體的結果亦呈陰性, 則可推測病人之痰中存在有非結核分枝桿菌 若塗片染色呈陰性, 但 NAA 檢查呈陽性, 則可考慮再進行另一套檢體, 如果得到相同結果, 則可推論此病人可能得到結核病 最後, 如果兩者皆為陰性, 則表示這個病人可能並沒有罹患結核病 然而, 單靠 NAA 檢驗結果並不能將病人為活動性結核的可能性完全排除, 最後的診斷仍需要綜合臨床資料, 再配合實驗室檢查的結果, 才能作最後的判斷而非僅靠 NAA 檢驗結果 抗藥性分子檢測抗藥性菌株之分子生物檢測方面, 世界衛生組織已於 2008 年 6 月發布新檢驗政策, 推薦一項 line probe assay, 可同時判定結核菌群及檢測 rifampin 及 isoniazid 抗 15

23 藥基因並已能成功的應用於多重抗藥性結核菌及疑似個案之痰塗片耐酸性染色鏡檢陽性檢體之檢測 因此, 為加速多重抗藥性結核個案的確診並提早進行防治措施, 民國 99 年起, 凡發現的結核病個案屬治療失落 失敗 復發或多重抗藥性結核個案的接觸者, 應將其已消化及去污染的痰檢體直接送至疾病管制局進行快速分子檢測 血清學檢驗依 2008 年世界衛生組織發布評估報告顯示 : 此項檢測無價值, 目前尚不建議用於常規之結核病診斷 3.4 肺結核的診斷重點及流程 診斷重點要診斷肺結核病, 必須綜合臨床表現, 加上放射線學之變化, 再以實驗室檢驗加以證實 ; 必要時, 甚至必須佐以病理的變化及組織的培養才算完整 因此, 我們必須特別強調 : 1. 對任何疑似肺結核病人, 臨床醫師必須儘可能取得細菌學檢查陽性的證據 2. 對於細菌學檢查陰性的疑似肺結核病人, 並不能完全排除肺結核的可能性 如台灣於民國 97 年確診的肺結核病人中, 痰塗片耐酸性染色鏡檢陽性者僅為 41% 而培養檢查陽性者也僅為 76% 因此, 若病人有典型的肺結核臨床表現及胸部 X 光變化, 經完整的檢查與評估後, 再投予抗結核藥物治療 ; 即使是痰耐酸性染色鏡檢及培養均為陰性, 觀察其治療後之臨床及胸部 X 光反應, 仍應足夠作為診斷之依據 3. 由於非結核分枝桿菌所佔的比率日益增多, 因此, 若檢驗室能提供檢驗品質良好的 NAA 檢驗, 我們建議對於胸部 X 光檢查並不符合肺結核典型變化但塗片耐酸性染色鏡檢為陽性者, 務必進行 NAA 檢驗, 儘速鑑別診斷是否為非結核分枝桿菌, 而非貿然下診斷為肺結核 診斷流程我們建議肺結核的診斷流程 ( 圖 3-1) 如下 : 對疑似肺結核的病人, 如咳嗽 2~3 星期等, 或健檢而進行胸部 X 光檢查時 : 1. 如果胸部 X 光檢查正常, 則可能為其他診斷而非肺結核 ; 但必要時, 如支氣管內結核無法排除時, 仍可進一步進行痰塗片耐酸性染色鏡檢及培養 2. 如果胸部 X 光檢查發現異常時, 應儘可能與過去的胸部 X 光進行比較 如果 : (1). 胸部 X 光檢查符合肺結核的典型變化 : 應立即給予進行 2~3 次的痰塗片耐 16

24 酸性染色鏡檢及培養檢查 若塗片耐酸性染色鏡檢陽性, 則臨床醫師可直接下診斷為肺結核或考慮進行 NAA 檢驗 ( 表 3-1) 來確認為結核菌或非結核分枝桿菌 若塗片耐酸性染色鏡檢陰性, 則可給予抗生素 (fluoroquinolones 及 aminoglycosides 類抗生素除外 ) 治療 1 星期, 再進行胸部 X 光檢查並比較 如果胸部 X 光檢查有明顯改善, 可能為肺炎等其他診斷而非肺結核 ; 如果胸部 X 光檢查未有明顯改善, 則臨床醫師應審慎評估是否為肺結核的可能性 (2). 胸部 X 光檢查不符合肺結核的典型變化, 但卻無法完全排除者 : 臨床醫師可視狀況進行 2~3 次痰塗片耐酸性染色鏡檢及培養檢查 若塗片耐酸性染色鏡檢陽性, 則臨床醫師必須要求檢驗室進行 NAA 檢驗 ( 表 3-1) 來確認是否為結核菌或非結核分枝桿菌 若塗片耐酸性染色鏡檢陰性, 則可考慮給予抗生素 (fluoroquinolones 及 aminoglycosides 類抗生素除外 ) 治療 1 星期, 再進行胸部 X 光檢查並比較 如果胸部 X 光檢查有明顯改善, 可能為肺炎等其他診斷而非肺結核 ; 如果胸部 X 光檢查未有明顯改善, 則臨床醫師應審慎評估是否為肺結核 (3). 胸部 X 光檢查不符合肺結核的典型變化, 且明顯較像肺腫瘤或其他胸腔疾病 : 依病情進行胸部電腦斷層掃描檢查或支氣管鏡等檢查 若未能得到正確的診斷或仍有必要時, 臨床醫師可視狀況進行 2~3 次的痰塗片耐酸性染色鏡檢及培養檢查 其後續流程如 (2) 17

25 圖 3-1: 疑似肺結核病人之診斷步驟 疑似肺結核病人 ( 如咳嗽 2~3 星期 ) 健檢或其他原因 胸部 X 光檢查 1 異常 正常 2 符合肺結核典型變化 痰塗片耐酸性染色鏡檢 3,4 及培養 不符合肺結核典型變化 ( 但無法完全排除 ) 痰塗片耐酸性染色鏡檢 2,3,4 及培養 腫瘤或其他胸腔疾病 電腦斷層 支氣管鏡或其他檢查 鏡檢陽性 5 鏡檢陰性 鏡檢陽性 6 未能得到正確 2 診斷 得到正確診斷 ( 非肺結核 ) 抗生素 ( 不含 fluoroquinolone 及 aminoglycoside 7 類 ) 治療 1 星期 未改善 改善 非肺結核 ( 考慮其他診斷 ) 註 1: 必要時, 包括胸部電腦斷層掃描檢查 註 2: 醫師得視病情, 決定是否進行痰塗片耐酸性染色鏡檢及培養 註 3: 痰塗片耐酸性染色鏡檢及培養, 必須同時進行, 且最少 2~3 次 註 4: 培養陽性檢體經鑑定為結核菌, 即可確診為肺結核 註 5: 臨床醫師得視病情, 決定是否輔以核酸增幅檢驗 註 6: 臨床醫師應儘可能進行核酸增幅檢驗 註 7: 抗生素治療可在得知痰鏡檢陰性或痰檢驗的同時投予 肺結核 審慎評估是否為肺結核 非肺結核 審慎評估 18 是否為肺結核

26 表 3-1: 核酸增幅檢驗 (nucleic acid amplification test) 1. 重要性合理的診斷肺結核步驟 (Reasonable approach) 1 2. 檢驗時機 (1) 塗片耐酸性染色鏡檢陽性, 但無法區分為結核菌或非結核分枝桿菌 (2) 懷疑罹患肺結核 2, 但塗片耐酸性染色鏡檢陰性 3 3. 判讀原則 (1) AFB(+) 且 NAA(+): 結核菌 (2) AFB(+) 但 NAA (-): 審慎評估是否為非結核分枝桿菌 (3) AFB(-) 但 NAA(+): 審慎評估是否為結核菌 (4) AFB(-) 且 NAA(-): 審慎評估是否無結核菌註 1. 美國 CDC 在 2009 年的指引認為核酸增幅檢驗在美國應是肺結核的標準診斷步驟 (standard practice) 而非僅是過去所認為的合理診斷步驟 (reasonable approach) 註 2. 對於罹患肺結核可能性低的病人並不建議進行 NAA 檢驗 註 3. 判讀原則詳見文中 分子生物技術 描述 註 4. AFB: acid-fast bacilli, NAA test: nucleic acid amplification test 19

27 推薦文獻 1. American Thoracic Society and the Centers for Disease Control and Prevention. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Tuberculosis Coalition for Technical Assistance. International standards for tuberculosis care. 2nd edition, Burrill J. Williams CJ. Bain G, et al. Tuberculosis: a radiologic review. RadioGraphics 2007; 27: Schaaf HS, Collins A, Bekker A, et al. Tuberculosis at extremes of age. Respirology 2010; 15: Andreu J, Cáceres J, Pallisa E, et al. Radiological manifestations of pulmonary tuberculosis. Eur J Radiology 2004; 51: Jeong YJ, Lee KS. Pulmonary tuberculosis: up-to-date imaging and management. AJR 2008; 191: Lee JJ, Chong PY, Lin CB, et al. High resolution chest CT in patients with pulmonary tuberculosis: characteristic findings before and after antituberculous therapy. Eur J Radiology 2008; 67: Lee JJ, Suo J, Lin CB, et al. Comparative evaluation of the BACTEC MGIT960 system with solid medium for isolation of mycobacteria. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: Palomino JC. Nonconventional and new methods in the diagnosis of tuberculosis: feasibility and applicability in the field. Eur Respir J 2005; 26: Centers for Disease Control and Prevention. Controlling tuberculosis in the United States. Recommendations from the American Thoracic Society, CDC, and the Infectious Diseases Society of America. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54:No. RR Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of nucleic acid amplification tests in the diagnosis of tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58:

28 第四章結核病的治療為方便閱讀, 本章的結核藥使用全名 ; 在建議處方的地方則用縮寫以避免冗長 各縮寫的對照如下 : INH:isoniazid RMP:rifampicin PZA:pyrazinamide EMB:ethambutol FQ: fluoroquinolone SM:streptomycin KM:kanamycin TBN:prothionamide PAS: para-aminosalicylic acid CS:cycloserine 病人在治療結核病的過程中, 體內細菌的數量 細菌對藥物的反應, 在治療前 開始吃藥後 到完治前是處於變動的狀態 不同的時間點發生治療的問題 中斷吃藥, 面對的往往就是完全不同的結果, 因此治療病人要從世代 (cohort) 的角度來整體評估 在寫法上, 本章選擇針對臨床可能遇到的狀況, 提出明確的建議處方 這樣雖然方便應用, 但也犧牲了不可或缺的彈性 此外, 臨床實務的牽連很多, 不能每種情況都找到實證的處方, 部分建議只能算是專家的意見 因此本章建議的處方及治療時程, 應該解讀為一般情況下的較佳選擇, 而不是絕對不可改變的唯一選擇 有時指定的藥在病人治療的過程中發生副作用, 無法用足建議的時程 ; 有時因為病情特殊無法使用指定的藥 或換成別的藥將更適合病人 ; 有時考慮病情的輕重不一, 在這些不同的情況下, 醫師可以為病人量身設計處方, 保留治療的彈性 但是這種調整, 請務必和疾病管制局推薦的專家共同討論決定, 不要造成抗藥性的細菌 ; 最好能將這類無法使用建議處方的病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 本章附流程圖 5 張, 是為方便實務上遇到問題時可以快速查考 ; 也是為了要補足文字敘述中邏輯無法周密的疏漏 但它的內容過於瑣細, 較不適合拿來掌握整體的概念 4.1 治療不曾治療過的病人適用的條件 : 這次的治療以前不曾吃過結核藥 ; 或曾吃過 但時間小於 4 週 建議處方 : INH + RMP + PZA + EMB 2 個月, 再 INH + RMP + EMB 4 個月 補充說明 : 1. 分類病人有時會發生疑問, 請利用圖 4-1 的流程 或填寫附錄 4-1 的問卷, 得到正確的分類 2. 一個月以 30 天計算 21

29 3. 藥的劑量請查第六章表 6-2 表 推薦固定成分複方藥 :INH + RMP + PZA 可用 Rifater 取代 ;INH + RMP 可用 Rifinah 取代 5. 指示病人一天吃 1 次藥 為配合病人作息 方便 DOT(Directly Observed Treatment) 避免某些副作用, 可以選擇在一天的任何時間吃藥, 不必強調空腹, 但時間最好能固定 絕對不可以建議病人把同一種藥打散在一天的不同時間吃 6. 除下列 10 種情形外, 不需要給病人吃 pyridoxine(vitamin B6): 糖尿病 腎功能不全 營養不良 慢性肝病 酗酒 感染 HIV 末梢神經炎 懷孕 哺乳 使用 cycloserine/ 高劑量 isoniazid(16-20 mg/kg/day) 治療 7. 不建議高劑量間歇性療法 (high-dose intermittent therapy, HDIT) 8. Rifabutin 比 rifampicin 容易引起嚴重的白血球低下症 (leukopenia,2%), 且和 rifampicin 出現交叉抗藥的可能性極高 (cross resistance,87%), 建議只用在下列 3 種情形 : 8-1. 使用蛋白酶抑制劑 非核苷反錄酶抑制劑的 HIV 陽性病人 ( 請看第 9 章 ); 8-2. 病人發生 rifampicin 的副作用, 且測試後確認 rifabutin 可以避免這個副作用 ; 8-3. 細菌對 rifampicin 抗藥, 且藥敏試驗 (Drug sensitivity test, DST) 證實 rifabutin 對它有效 4.2 治療曾經治療過的病人適用的條件 : 這次的治療以前, 曾吃過 4 週以上的結核藥 補充說明 : 1. 診治曾經治療過的病人 可能抗藥的病人 ( 如抗藥病人的接觸者 ), 除了查痰 安排傳統的藥敏試驗外, 請務必把他的痰送到疾病管制局, 進行 rifampicin 抗藥基因 (rpob gene mutation) 的快速檢測 2. Rifampicin 抗藥的基因檢測雖然和傳統藥敏試驗的關連性高, 但不能取代傳統的藥敏試驗 只要發現治療反應不如預期, 或拿到結果不同的傳統藥敏試驗報告, 請趕快調整處方 3. Isoniazid 抗藥基因的快速檢測和傳統藥敏試驗的關連性較低, 不根據它的結果調整處方 曾經治療過的病人如果沒有傳統藥敏試驗的報告, 建議對 isoniazid 的療效採保守的態度 但仍應使用 22

30 4.2.1 再次發病的病人 適用的條件 : 曾經完整的治療 經醫師宣布完治, 現在又再度發病 決定要重新治療 建議處方 ( 參考圖 4-2 流程 ): 1. 再次發病的病人, 如果在等基因檢測報告 或痰陰性無法安排基因檢測, 先以下列處方治療 : INH + RMP + PZA + EMB + SM 2. 如基因檢測的結果是 rifampicin 抗藥, 改下列處方治療 : INH + PZA + EMB + FQ + TBN + KM 3. 如基因檢測的結果是 rifampicin 有效, 改下列處方治療 : INH + RMP + PZA + EMB 4. 有了傳統的藥敏報告後, 請按 4.4 的說明, 調整處方 5. 如果一直沒有傳統藥敏試驗報告, 建議全程處方如下 : 5-1. 無基因檢測報告 INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月, 再 INH + RMP + PZA + EMB 1 個月, 再 INH + RMP + EMB 5 個月 5-2. 基因檢測為 rifampicin 抗藥 INH + PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + PZA + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰性滿 18 個月為止 5-3. 基因檢測為 rifampicin 有效 INH + RMP + PZA + EMB 6-9 個月 中斷治療的病人處理中斷治療的病人, 重點在幫忙他解決中斷吃藥的原因 適用的條件 : 中斷治療 2 個月以上的病人 補充說明 : 中斷治療少於 2 個月的病人, 繼續原處方 ; 治療的時間根據下列 4 點決定 : 1. 停藥的時間點 ; 2. 中斷的天數 ; 23

31 3. 疾病的嚴重程度 ( 查痰結果 胸部 Ⅹ 光表現 ); 4. 重啟治療後對治療的反應 建議處方 ( 參考圖 4-3 流程 ): 1. 中斷治療的病人, 如果在等基因檢測的報告 或痰陰性無法安排基因檢測, 先以下列處方治療 : INH + RMP + PZA + EMB + SM 2. 如基因檢測的結果是 rifampicin 抗藥, 改下列處方治療 : INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 3. 如果基因檢測的結果是 rifampicin 有效, 繼續下列處方治療 : INH + RMP + PZA + EMB + SM 4. 有了傳統的藥敏報告後, 請依 4.4 的說明, 調整處方 5. 如果一直沒有傳統藥敏試驗報告, 建議全程處方如下 : 5-1. 基因檢測為 rifampicin 有效 或無基因檢測報告 INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月, 再 INH + RMP + PZA + EMB 1 個月, 再 INH + RMP + EMB 5 個月 5-2. 基因檢測為 rifampicin 抗藥 INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS, 繼續治療到痰培養陰性滿 18 個月為止 對治療反應不佳的病人適用條件 : 1. 治療 4 個月後痰培養陽性 或第 5 個月後痰塗片陽性 ; 或 2. 治療前痰塗片培養都陰性 治療 2 個月後變成痰塗片或培養陽性 ; 或 3. 依其他臨床資料判斷治療無效, 決定要改藥 補充說明 : 限指臨床發現治療反應不佳 且沒有藥敏試驗報告的病人 ; 已經藥敏試驗證實為抗藥的病人, 請看 4.4 的說明 2. 適用條件 1 的塗片陽性可能是死菌 (non-viable bacteria, NVB) 培養陽性可能是非結核分枝桿菌 (Non-tuberculous Mycobacteria, NTM); 條件 2 的治療前痰陰性可能是病人不會咳痰 ; 條件 3 的惡化, 可能是免疫重建症候群 (immune reconstruction inflammatory syndrome, IRIS) 前面的舉例都不是治療無效, 建議 : 24

32 2-1. 塗片陽性要比對培養的結果 ; 2-2. 培養陽性要計算花費的時間 (turnaround time); 2-3. 追蹤菌株鑑定的結果 ; 2-4. 除 Ⅹ 光的惡化外, 多找其他惡化的臨床證據 3. 依適用條件 3 改藥 (empirical treatment) 的病人, 如經多次查痰, 塗片培養一直陰性 沒有藥敏試驗報告時, 應評估病人使用新處方後的進步情形及診斷的依據, 不進步或診斷不明的病人建議停止新處方 建議處方 ( 參考圖 4-4 流程 ): 1. 對治療反應不佳的病人, 如果在等基因檢測的報告 或痰陰性無法安排基因檢測, 先以下列處方治療 : INH + RMP + PZA + EMB + FQ + TBN + CS + KM 2. 如基因檢測的結果是 rifampicin 有效, 改下列處方治療 : INH + RMP + PZA + EMB + SM 3. 如基因檢測的結果是 rifampicin 抗藥, 改下列處方治療 : INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 4. 有了傳統的藥敏報告後, 請依 4.4 的說明, 調整處方 5. 如果一直沒有傳統藥敏試驗報告 但治療後病情改善, 建議全程處方如下 : 5-1. 無基因檢測的報告 INH + RMP + PZA + EMB + FQ + TBN + CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉後 4 個月, 再 INH + RMP + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS, 繼續治療到痰培養陰性滿 18 個月為止 5-2. 基因檢測為 rifampicin 抗藥 INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉後 4 個月, 再 INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS, 繼續治療到痰培養陰性滿 18 個月為止 5-3. 基因檢測為 rifampicin 有效 INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月, 再 INH + RMP + PZA + EMB 1 個月, 再 INH + RMP + EMB 5 個月 25

33 4.3 從別的醫院轉來的病人 -- 如何評估病人接手轉介來的病人時, 請回答下列問題 ; 自己的病人在治療期間, 如果發現治療反應不如預期, 也請回答下列問題 1. 診斷病人是根據什麼證據診斷的? 痰塗片? 培養? 病理切片? 胸部 Ⅹ 光臨床診斷? 如果塗片陽性而沒有培養的確認, 有沒有可能是 NTM? 如果是用胸部 Ⅹ 光診斷的病人, 治療後可有進步? 病人需要送 rifampicin 抗藥基因檢測嗎? 結果是什麼? 痰培養陽性的病人, 藥敏試驗做了嗎? 結果是什麼? 這個結果和病人的用藥史 接觸史 以及當地細菌的抗藥情形是否相合? 2. 分類病人目前的治療, 是屬於那一類病人? 新病人? 再次發病的病人? 中斷治療的病人? 對治療反應不佳的病人? 3. 處方病人曾經用過那些處方治療? 現在正吃著什麼處方? 分別治療了多久? 拿他的處方來和我們的分類 藥敏試驗的報告比對, 是否符合指引建議的處方? 如果不符合, 這個處方安全嗎? 如果不安全, 病人接受這種不安全的處方多久了? 4. 對治療的反應病人經過治療之後, 痰陰轉了沒有? 胸部 Ⅹ 光進步了沒有? 如果痰沒有陰轉 或陰性後轉陽 或 Ⅹ 光惡化, 是什麼原因? 是治療時間還不夠? 病人沒有規則吃藥? 病人曾接觸抗藥的個案? 病人的分類不對 處方不對? 這個塗片陽性是死菌? 這個培養陽性是 NTM? 之前的陰性是因為病人不會咳痰?Ⅹ 光惡化是免疫重建症候群? 5. 症狀與副作用病人治療後, 症狀是否改善? 燒退了嗎? 胃口改善了嗎? 體重增加了嗎? 咳嗽或氣喘變好了嗎? 病人吃藥有沒有副作用? 之前是如何處理這些副作用? 有效嗎? 這些副作用需要處理嗎? 這些副作用讓病人不能規則吃藥嗎? 6. 服藥順從性 (adherence) 病人是否規則吃藥? 是否接受 DOT? 病人如果中斷治療, 是發生在治療的什麼階段? 他的中斷情形是藕斷絲連型 有一天沒一天的吃? 還是壯士斷腕型 一停就再也沒吃? 26

34 補充說明 : 1. 醫師應經常評估病人, 檢討治療的效果 列出這些問題是希望能幫助醫師在病人的動態變化中作出正確的分類, 定位病人是屬於那一個 cohort 的什麼階段, 分類抓準了, 後續的處理原則才會清楚 2. 正確的診斷, 是治療的根本 ; 病人如果診斷還不明確, 就要想辦法趕緊確定診斷 3. 病人從開始治療到我們重新評估的時候, 他的分類可能會變來變去 例如 : 從新病人變成中斷治療病人 再變成治療反應不佳的病人 在這些不同階段病人吃的藥和他的分類兩相搭配來看, 有安全的 有不安全的 比對這些資料, 可以在藥敏試驗報告出來前, 先預測病人的抗藥情形, 給他比較安全的處方 ; 也可以在藥敏試驗結果出來後, 判斷報告的正確性, 決定要不要採信 4. 不規則吃藥的病人, 多半是因為副作用的關係 不要輕忽病人的抱怨, 小心處理任何不適的反應 5. 病人在治療的不同階段中斷治療, 造成抗藥的危險性也不一樣 : 身上的細菌數量愈多, 愈容易因為藥力的接續不上變成抗藥 病人中斷的方式不同, 造成抗藥的機率也不同 : 藕斷絲連型的吃吃停停, 比說不吃就不吃的壯士斷腕型更容易造成抗藥性細菌 6. DOT 是醫師的好幫手, 它讓我們的專業心血能精準地在病人的身上發揮作用 ; 萬一治療效果不如預期, 也可以排除病人沒有吃藥的可能, 減少臨床判斷的不確定性 7. 附錄 2 的查核表把病人的分類 藥敏試驗報告 RMP 抗藥基因檢測 處方 服藥的規則程度 查痰結果整合在一起分段呈現, 方便醫師比對相關的臨床資料 推測病人的抗藥情形 4.4 病人的藥敏試驗報告出來了 解讀你手上的這份藥敏試驗報告拿到藥敏試驗報告時, 先問一問自己 : 1. 這份報告正確嗎? 即使是合乎國際標準的一線藥藥敏試驗, 也只有 isoniazid 和 rifampicin 的敏感性 (sensitivity) 專一性(specificity) 表現較佳 有 95% 以上的水準 ;ethambutol 及 streptomycin 比較不穩定, 二線藥更不可靠 在抗藥機率低的新病人, 藥敏試驗的抗藥預測值 (predictive value of resistance) 較低 ; 只有在失敗再治 (treatment after failure) 的病人,isoniazid 及 rifampicin 才有 90% 以上的抗藥預測值 2. 這份報告 過期 了嗎? 即使是正確的藥敏試驗報告, 也來自 3 4 個月前的痰, 而我們面對的是 現 27

35 在 的細菌 病人現在的藥敏狀況和手上的報告是不是一致, 因人而異 : 病人在把痰送去檢驗之後, 曾經吃過那些藥? 怎麼個吃法? 是不是接受 DOT? 隨時注意病人在治療過程中的查痰結果 胸部 Ⅹ 光和臨床症狀, 只要懷疑抗藥的現況和藥敏試驗的報告不一致, 就該回到 4.3 重新評估病情 3. 如何解讀? 在接受藥敏試驗的報告以前, 請先回答下列問題 : 3-1. 病人是不是屬於抗藥機率較高的再治病人? 3-2. 病人是否接觸過抗藥的病人? 3-3. 病人曾經吃過那些結核藥? 分別用了多少時間? 3-4. 病人是否規則吃藥? 是否接受 DOT? 3-5. 當地結核菌的抗藥機率為何? 這 5 題答案提示的抗藥機率越高, 藥敏報告中抗藥的結果就越可以接受 : 若是某一種藥病人已經吃過相當長的時間 又不規則, 現在對治療的反應也不好, 就算藥敏試驗說這個藥有效, 在規劃處方時, 也不能太依賴它 相反的, 看到某個二線藥抗藥, 如果病人不曾用過, 當地這種藥的抗藥機率又很低, 不見得就不可以用 所有的一線藥都有效建議處方 : INH + RMP + PZA 2 個月, 再 INH + RMP 4 個月 對 1 種一線藥抗藥 A. Isoniazid 抗藥建議處方 : 1. RMP + PZA + EMB ± INH 6-9 個月 ; 或 2. INH + RMP + PZA + EMB 2 個月, 再 INH + RMP + EMB 7 個月 補充說明 : 1. 知道藥敏試驗結果時, 如果 pyrazinamide 已經停了, 而臨床對治療的反應又都符合預期, 可採建議處方 2 2. 建議處方 1 可視病情決定是否繼續使用 isoniazid B. Rifampicin 抗藥建議處方 : INH + PZA + EMB 18 個月 28

36 補充說明 : Ethambutol 的藥敏試驗較不可靠, 又因為一般不常規作 pyrazinamide 的藥敏試驗 不會有報告, 所以在某些情況下, 上述的處方可能存在藥效不足 不安全的問題 建議從病人的用藥史 查痰的結果 疾病的嚴重程度來評估處方的品質 如有疑慮, 請和疾病管制局推薦的專家討論調整, 或將病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 C. Ethambutol 抗藥建議處方 : INH + RMP + PZA 2 個月, 再 INH + RMP 4 個月 D. Pyrazinamide 抗藥建議處方 : INH + RMP 9 個月 補充說明 : Pyrazinamide 的藥敏試驗因品質不易控制, 應該審慎解讀 對 2 種以上一線藥抗藥治療 2 種一線藥抗藥的病人常會用到二線藥, 因此要有下列資源到位 醫師如果沒有這些資源, 應接受衛生單位的建議, 儘快把病人轉診到疾病管制局指定的醫療團隊 1. 經驗豐富的結核病醫療團隊, 包括醫師 個案管理師 護理人員, 並搭配其他相關專業如社會工作人員等 2. 能操作高品質藥敏試驗 菌種鑑定的結核菌實驗室, 且與國家結核菌參考實驗室 (Central Reference Lab.) 密切合作, 並定期接受外部品管 3. 抗藥性及慢性病人如需住院, 應收在設有完善院內感染控制的病房, 防止抗藥性結核菌在醫院內部散布 A. Isoniazid + rifampicin 抗藥建議處方 : PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 PZA + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 B. Isoniazid + rifampicin + pyrazinamide/ethambutol 抗藥建議處方 : FQ + TBN + PAS/CS + KM, 加 PZA/EMB 中可用的至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 FQ + TBN + PAS/CS, 加 PZA/EMB 中可用的, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個 29

37 月為止 C. Isoniazid + ethambutol 抗藥建議處方 : RMP + PZA + TBN + SM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 RMP + PZA + TBN, 繼續治療到全程滿 9 個月為止 補充說明 : 建議處方中 streptomycin 要打到痰陰轉為止, 請加強查痰 如治療中間病人無法打針, 或發現病情改善不理想時, 要和疾病管制局推薦的專家討論調整處方 或將病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 D. Rifampicin + ethambutol 抗藥建議處方 : INH + PZA + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + PZA + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 E. Pyrazinamide + ethambutol 抗藥建議處方 : INH + RMP 9 個月 F. Isoniazid + pyrazinamide 抗藥建議處方 : RMP + EMB + SM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 RMP + EMB, 繼續治療到全程滿 9 個月為止 補充說明 : 建議處方中 streptomycin 要打到痰陰轉為止, 請加強查痰 如治療中間病人無法打針, 或發現病情改善不理想時, 要和疾病管制局推薦的專家討論調整處方 或將病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 G. Rifampicin + pyrazinamide 抗藥建議處方 : INH + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 注意事項 : 1. 多種藥抗藥 (poly-resistant) 的病人常伴有不規則吃藥的情形, 因此在決定開始 30

38 用二線藥前, 應先確定造成病人不能規則吃藥的問題已經解決 2. 治療結核病的 fluoroquinolones, 請選擇 levofloxacin 或 moxifloxacin; 病人如果吃 cycloserine, 請同時給他 pyridoxine 3. 對於 isoniazid/ethambutol/pyrazinamide 抗藥的病人, 如果處方中可選擇的結核藥不多, 可以在病情允許 無副作用的前提下, 繼續使用 4. 針對符合下列條件的病人安排手術, 合併內科與外科治療, 可提高治療成功的機會 : 4-1. 病灶侷限在少數幾個肺葉, 主要部分可用手術切除 ; 且 4-2. 仍有 4 種以上有效的藥可用 ; 且 4-3. 肺功能 FEV1 大於 L 4.5 無法治療的慢性病人適用的條件 : 1. 對大多數一線二線藥抗藥, 找不出足夠的有效藥 ; 或 2. 藥敏報告雖有足夠的有效藥, 但在 DOT 下規則接受各種可能處方的完整療程後, 查痰一直陽性 ; 或 3. 因副作用 或服藥順從性差而無法完成治療 注意事項 : 1. 慢性病人的治療, 以療養及有效隔離為主 隔離這類病人應注意病房的感染控制 2. 過去曾給慢性病人高劑量 isoniazid( 每天 600 mg) 單一藥物治療, 以降低傳染力, 現在不建議這種治療方式 3. 處理適用條件 2 的慢性病人, 可試著從下面 3 個問題找出原因 : 3-1. 藥的劑量 ; 3-2. 藥的品質 (bioavailability); 3-3. 病人吃藥的吸收能力 (absorption) 4.6 病人吃藥發生副作用 1. 請先到第 5 章了解病人發生副作用的處理方法, 等副作用告一段落 確定可以吃哪些一線藥之後, 再回來 4.6 這裏繼續往下 2. 副作用的病人如果已有藥敏試驗報告, 請把抗藥的藥和副作用的藥一齊列入, 依 建議的處方給藥 沒有藥敏試驗報告的副作用病人, 則依 的處方治療, 並加強查痰, 等拿到藥敏試驗報告後, 再改依 建議的處方調整用藥 31

39 3. 經確認是 rifampicin 造成副作用的病人, 可考慮試用 rifabutin, 但應特別小心它白血球低下的副作用 4. 二線藥中的 prothionamide para-aminosalicylic acid 雖然也可能造成肝炎, 但機率不高 肝功能不好的病人不必刻意迴避, 用時也不必先試藥 ; 但在治療過程中要小心追蹤肝功能 無藥敏試驗 1 種一線藥副作用 A. Isoniazid 副作用 : 建議處方 : RMP + PZA + EMB 9 個月 B. Rifampicin 副作用 : 建議處方 : INH + PZA + EMB + SM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 INH + PZA + EMB 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 補充說明 : 建議處方中 streptomycin 要打到痰陰轉為止, 請加強查痰, 並根據病人的用藥史 查痰的結果 疾病的嚴重程度來評估處方的品質 如治療中間病人無法打針, 或發現病情改善不理想時, 要和疾病管制局推薦的專家討論調整處方 或將病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 C. Ethambutol 副作用 : 建議處方 : INH + RMP + PZA 6 個月 D. Pyrazinamide 副作用 : 建議處方 : INH + RMP + EMB 9 個月 無藥敏試驗 2 種以上一線藥副作用處理既無藥敏試驗 又對 2 種一線藥有副作用的病人時, 請再三評估病人的診斷品質, 審慎判斷病人是否需要治療 A. Isoniazid + rifampicin 副作用 : 建議處方 : PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 PZA + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 B. Isoniazid + rifampicin + pyrazinamide/ethambutol 副作用 : 32

40 建議處方 : FQ + TBN + PAS/CS + KM, 加 PZA/EMB 中可用的至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 FQ + TBN + PAS/CS, 加 PZA/EMB 中可用的, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 C. Isoniazid + ethambutol 副作用 : 建議處方 : RMP + PZA + TBN + SM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 RMP + PZA +TBN 到全程滿 9 個月 補充說明 : 建議處方中 streptomycin 要打到痰陰轉為止, 請加強查痰 如治療中間病人無法打針, 或發現病情改善不理想時, 要和疾病管制局推薦的專家討論調整處方 或將病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 D. Rifampicin + ethambutol 副作用 : 建議處方 : INH + PZA + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + PZA + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 E. Ethambutol + pyrazinamide 副作用 : 建議處方 : INH + RMP + FQ + TBN + KM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 INH + RMP + FQ + TBN, 繼續治療到全程滿 9 個月為止 F. Isoniazid + pyrazinamide 副作用 : 建議處方 : RMP + EMB + FQ + TBN + KM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 RMP + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到全程滿 9 個月為止 G. Rifampicin + pyrazinamide 副作用 : 建議處方 : INH + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 已知藥敏試驗結果 :1 種一線藥副作用 ± 抗藥 A. Isoniazid 副作用 ± 抗藥 : 建議處方 : RMP + PZA + EMB 6-9 個月 33

41 B. Rifampicin 副作用 ± 抗藥 : 建議處方 : INH + PZA + EMB 18 個月 補充說明 : Ethambutol 的藥敏試驗較不可靠, 又因為一般不常規作 pyrazinamide 的藥敏試驗 不會有報告, 所以在某些情況下, 上述的處方可能存在藥效不足 不安全的問題 建議從病人的用藥史 查痰的結果 疾病的嚴重程度來評估處方的品質 如有疑慮, 請和疾病管制局推薦的專家討論調整 或將病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 C. Ethambutol 副作用 ± 抗藥 : 建議處方 : INH + RMP + PZA 2 個月, 再 INH + RMP 4 個月 D. Pyrazinamide 副作用 ± 抗藥 : 建議處方 : INH + RMP 9 個月 已知藥敏試驗結果 :2 種以上一線藥副作用 / 抗藥 A. Isoniazid + rifampicin 副作用 / 抗藥 : 建議處方 : PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 PZA + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 B. Isoniazid + rifampicin + pyrazinamide/ethambutol 副作用 / 抗藥 : 建議處方 : FQ + TBN + PAS/CS + KM, 加 PZA/EMB 中可用的至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 FQ + TBN + PAS/CS, 加 PZA/EMB 中可用的, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 C. Isoniazid + ethambutol 副作用 / 抗藥 : 建議處方 : RMP + PZA + TBN + SM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 RMP + PZA + TBN 到全程滿 9 個月 D. Rifampicin + ethambutol 副作用 / 抗藥 : 建議處方 : INH + PZA + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + PZA + 34

42 FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 E. Ethambutol + pyrazinamide 副作用 / 抗藥 : 建議處方 : INH + RMP 9 個月 F. Isoniazid + pyrazinamide 副作用 / 抗藥 : 建議處方 : RMP + EMB + SM 至少 2 個月且痰陰轉, 再 RMP + EMB 到全程滿 9 個月 補充說明 : 建議處方中 streptomycin 要打到痰陰轉為止, 請加強查痰 如治療中間病人無法打針, 或發現病情改善不理想時, 要和疾病管制局推薦的專家討論調整處方 或將病人轉介到疾病管制局指定的醫療團隊 G. Rifampicin + pyrazinamide 副作用 / 抗藥 : 建議處方 : INH + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月, 再 INH + EMB + FQ + TBN, 繼續治療到痰培養陰轉滿 18 個月為止 4.7 我的病人是女生 生育年齡的婦女 1. 安排胸部 Ⅹ 光檢查時, 請先問病人是否懷孕, 必要時給她防護 2. 開 rifampicin 的時候要提醒病人 : 如果正在吃避孕藥容易失敗, 建議改其他方法避孕 或改用高量劑型 (50 μg) 的避孕藥 3. 抗藥的婦女, 接受結核治療時要全程避孕 懷孕 哺乳的婦女 1. 孕婦可以吃 pyrazinamide 如用 isoniazid, 應同時開給她 pyridoxine 2. 抗藥的孕婦, 如果病情允許 病人同意, 可把治療延到懷孕的第二個 trimester 再開始 原則上避免給 aminoglycosides prothionamide; 至於其他的二線藥, 只要臨床判斷治療的好處超過對胎兒的危險就可以用 3. 孕婦在治療肺結核的過程中, 如果已經確定診斷, 可考慮不照胸部 Ⅹ 光, 改用查痰的結果和症狀的變化來掌握治療的進展 如照胸部 Ⅹ 光, 必須防護腹部 4. 吃著一線藥的婦女可以哺乳 ; 母乳中藥的濃度低, 不會影響小孩的健康, 也不具治療的效果 35

43 4.8 我的病人肝不好適用的條件 : 在吃藥之前就患有慢性肝炎 肝硬化的新病人 因結核藥造成肝炎的病人在試藥時, 也可以參考 4.8 的內容 補充說明 : 1. 一線藥中 isoniazid rifampicin pyrazinamide 都可能造成肝功能的惡化, 如果完全不用, 肝不好病人的治療就和多重抗藥 (multi-drug resistance, MDR) 的病人一樣, 非常可惜 2. 有些醫師看到肝不好的病人就開 EMB + FQ + SM: 2-1. 處方如果不含 INH + RMP, 必須要有 4 種以上的有效藥, 這個處方中藥的種類不夠 2-2. 這個處方雖用 3 種藥, 但安全性仍有疑慮 : 即使有藥敏試驗的報告, 也不要完全信賴 ethambutol 和 streptomycin 的結果 ; 若沒有藥敏試驗,streptomycin 的抗藥機率在新病人就高達 7% 以上 2-3. Fluoroquinolones 在多重抗藥結核的治療非常重要, 我們有責任保護它, 不讓它暴露在不安全的處方中 2-4. Streptomycin 不能在至少 18 個月的療程中全程施打, 停掉以後, 處方中藥又少了 1 種 2-5. 有愈來愈多的文獻報告,fluoroquinolones 也會造成嚴重的肝炎 3. 有時結核病人的肝功能惡化, 是因為細菌侵犯到肝臟, 這時更應積極治療 4. 診治肝不好 還沒開始吃結核藥的病人, 醫師可在評估病情後, 直接開 INH + RMP + EMB 的處方 並小心追蹤肝功能 如果沒有把握, 可在小心追蹤肝功能的前提下, 一次加一種藥 慢慢測試, 找出可以用的一線藥 試藥的程序並不是一定要做的, 藥的先後順序也不是絕對不能調動 是試藥程序的舉例, 文字敘述比較亂的地方, 讀者可以改走圖 4-5 的流程 雖然瑣碎, 但它的理路比較簡短, 容易操作 流程圖中附上與 對應的分點編號, 以便比對 Child A/B 的慢性肝炎或肝硬化病人如果病情允許, 試藥過程中可考慮加上 streptomycin: 1. 以 7-10 天的時間追蹤肝功能, 了解病人吃藥前肝功能的大概情形 ( 如果已有這些數據, 可直接跳到步驟 2 ) 36

44 2. 如果病人的肝功能穩定, 給 RMP + EMB + SM, 觀察 7-10 天 3. 在這 7-10 天的觀察期中, 密集追踨肝功能的各項指標 : 3-1. 如肝功能穩定, 處方改為 INH + RMP + EMB + SM, 再觀察 7-10 天 3-2. 如肝功能有變, 停掉 rifampincin, 等肝功能回復 4. 對於 3-1 使用 INH + RMP + EMB + SM 的病人, 密集追蹤肝功能的各項指標 : 4-1. 如肝功能穩定, 就不試 pyrazinamide, 停掉 streptomycin, 繼續用 INH + RMP + EMB 治療 4-2. 如肝功能有變, 則停掉 isoniazid, 等肝功能回復 5. 對於 3-2 使用 EMB + SM 4-2 使用 RMP + EMB + SM 的病人, 等到他們的肝功能回復原來水準, 分別給予 INH + EMB + SM(3-2) RMP + PZA + EMB + SM (4-2), 再觀察 7-10 天 6. 在這 7-10 天的觀察期中, 密集追踨肝功能的各項指標 : 6-1. 如肝功能穩定,3-2 使用 INH + EMB + SM 的病人, 處方改為 INH + PZA + EMB + SM;4-2 使用 RMP + PZA + EMB + SM 的病人則停掉 streptomycin, 繼續 RMP + PZA + EMB 的治療, 再判斷是否需要加二線藥 6-2. 如肝功能有變,3-2 使用 INH + EMB + SM 的病人, 停掉 isoniazid, 直接跳到步驟 使用 RMP + PZA + EMB + SM 的病人, 停掉 pyrazinamide, 等肝功能回復後再依 4.6.2( 無藥敏結果 ) 或 4.6.4( 有藥敏結果 )isoniazid + pyrazinamide 副作用的處方治療 7. 對於 6-1 使用 INH + PZA + EMB + SM 的病人 (3-2): 7-1. 如肝功能穩定, 則依 4.6.1( 無藥敏結果 ) 或 4.6.3( 有藥敏結果 )rifampicin 副作用的處方治療 7-2. 如肝功能惡化, 則依 4.6.2( 無藥敏結果 ) 或 4.6.4( 有藥敏結果 )rifampicin + pyrazinamide 不能用的處方治療 8. 對於 6-2 使用 EMB + SM 的病人, 可重複步驟 2 3, 測試病人是否可以使用 pyrazinamide: 8-1. 如果沒有發生肝炎等副作用, 則依 4.6.2( 無藥敏結果 ) 或 4.6.4( 有藥敏結果 ) isoniazid + rifampicin 不能用的處方治療 8-2. 如果發生副作用, 則依 4.6.2( 無藥敏結果 ) 或 4.6.4( 有藥敏結果 )isoniazid + rifampicin + pyrazinamide 不能用的處方治療 9. 以上 7 種情形在處方確定 開始治療後, 仍應密切追蹤病人肝功能的各項指標 37

45 4.8.2 Child C 的病人治療 Child C 的病人, 可在評估病情後, 直接開 INH + RMP + EMB 的處方 並小心追蹤肝功能 如果沒有把握, 建議改用下列處方 : EMB + FQ + TBN/PAS + CS + KM 4.9 我的病人腎不好適用的條件 : 病人的 Ccr < 30 ml/minute 如何調整藥 ( 請參考第六章 ) A. 一線藥 1. Isoniazid 及 rifampicin 不須改變劑量 頻率, 但吃 isoniazid 的病人應加開 pyridoxine 2. Ethambutol 及 pyrazinamide 不須改變劑量, 但頻率改每週 3 次 3. 病人如接受血液透析, 透析當天的藥建議於透析後吃 B. 二線藥 1. Cycloserine aminoglycosides levofloxacin: 比照 ethambutol 調整給藥的頻率 2. Prothionamide para-aminosalicylic acid moxifloxacin: 不須改變頻率 劑量 3. 病人如接受血液透析, 透析當天的藥建議於透析後吃 4.10 症狀的處理及類固醇的使用 發燒病人不一定發燒 ; 若發燒, 程度也因人而異, 時間則從幾天到幾個月都有可能 只要診斷確定為結核病, 可給退燒藥 咳血處理大量咳血時, 要給病人心理支持, 使他不驚不慌 臥床休息, 讓血自然流出氣道 除密切監視生命徵象 給予支持性治療外, 止咳最重要 ; 也可以使用 transamin 類固醇的使用時機在診斷確定, 處方確定有效的前提下, 下列 2 種病人可使用類固醇, 以避免嚴重的後遺症 : 1. 結核性腦膜炎 ; 2. 結核性心包膜炎 38

46 4.11 何時停藥 完治的條件 1. 藥物的組合 劑量符合指引的要求 或經疾病管制局推薦的專家認可 ; 且 2. 病人規則服藥 ; 且 3. 治療的時間滿足建議的時程 ; 且 4. 符合下列條件 : 4-1. 開始治療時痰塗片陽性的病人, 在治療過程中至少 1 次痰塗片陰性且最後 1 個月痰塗片陰性 塗片無法陰轉的病人必須證明是非結核分枝桿菌或死菌 ; 4-2. 開始治療時痰培養陽性的病人, 在治療過程中至少 1 次痰培養陰性 培養無法陰轉的病人必須鑑定是非結核分枝桿菌 ; 4-3. 治療全程痰塗片培養都陰性的病人, 在治療過程中胸部 Ⅹ 光進步或穩定 初次治療時程的延長 1. 初次治療的病人如果在治療滿 2 個月時痰培養仍然陽性, 要特別加強查痰, 密切注意是否已在治療中變成抗藥 發現這類病情改善不如預期的情形, 除了排除抗藥 或服藥順從性不佳的問題外, 可考慮延長 4.1 的建議處方 3 到 6 個月 2. 初次治療的 HIV 病人, 請一律延長 4.1 的建議處方 3 個月 ( 請看第九章 ) 39

47 推薦文獻 1. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines -- 4th ed. World Health Organization ;WHO/HTM/TB/ Management of Tubeculosis. A Guide to the Essentials of Good Practice, 6th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis emergency update World Health Organization ;WHO/HTM/TB/ Chiang C-Y, Schaaf HS. Management of drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: Caminero A, Sotgiu G, Zumla A, et al. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis 2010;10: Kim SJ. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results. Eur Respir J 2005; 25:

48 圖 4-1 病人分類的流程 1 分類病人 依 4.3 評估病人 是 轉介的病人? 否 結案 密切追蹤病人 否 要治 是 已有藥敏試 是 依 4.4 決 療? 驗結果? 定處方 否 對治療反應不佳的病人 (4.2.3) 是 中斷治療的病人 (4.2.2) 否 否 那次的治療是完治結案的? 是 以前曾治療 1 個月以上? 否 病人目前正在治療中? 是 這次的治療符合惡化 3 條件 2? 那次的治療最後符合惡化 3 條件 2? 是 再次發病的病人 (4.2.1) 否 不曾治療的病人 (4.1) 否 是 對治療反應不佳的病人 (4.2.3) 否 是 那次的治療是完治結案的? 是 這次治療以前曾治療 1 個月以上? 否 這次的治療已中斷? 否 是 不曾治療的病人 (4.1) 中斷治療的病人 (4.2.2) 1 讀者也可以藉由填寫附錄 1 的問卷得到分類 2 惡化 3 條件 : 治療的第 4 個月後痰培養陽性 或 5 個月依然痰塗片陽性 ; 或治療前原本痰塗片培養陰性 治療 2 個月後變成痰塗片培養陽性 ; 或依其他臨床資料判斷治療無效, 決定要改藥治療 41

49 圖 4-2 再次發病的治療流程 再次發病 4.11 看是否完治 是 RMP 藥敏的基因篩檢? 無 傳統藥敏? 無 處方 1 治療時間到? 有 有 無 否 傳統藥敏? 有 依 4.4 調整處方 有 傳統藥敏? 無 RMP 藥敏的基因篩檢? 無 有 無 傳統藥敏? 否 處方 2 治療時間到? 是 RMP 抗藥? 否 處方 3 治療時間到? 無 是 4.11 看是否完治 傳統藥敏? 有 有 是 否 依 4.4 調整處方 4.11 看是否完治 無 傳統藥敏? 有 依 4.4 調整處方 處方 1:INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH + RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月處方 2:INH + PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + EMB + FQ + TBN 痰培養陰性滿 18 個月處方 3:INH + RMP + PZA + EMB 6-9 個月 42

50 圖 4-3 中斷病人的治療流程 中斷治療 續用原處方, 療程依下列 4 點決定 : 1. 停藥的時間點 ; 2. 中斷的天數 ; 3. 疾病的嚴重度 ; 4. 重啟治療後病人對治療的反應 否 中斷 2 個月? 是 4.11 看是否完治 是 RMP 藥敏的基因篩檢? 無 傳統藥敏? 無 處方 1 治療時間到? 有 有 無 否 傳統藥敏? 有 依 4-4 調整處方 有 傳統藥敏? 無 RMP 藥敏的基因篩檢? 無 有 無 處方 2 是 RMP 抗藥? 無 傳統藥敏? 傳統藥敏? 否 治療時間到? 否 處方 3 治療時間到? 是 4.11 看是否完治 有 有 是 否 依 4.4 調整處方 4.11 看是否完治 無 傳統藥敏? 有 依 4.4 調整處方 處方 1:INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH + RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月處方 2:INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS 到痰培養陰性滿 18 個月處方 3:INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH + RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月 43

51 圖 4-4 對治療反應不佳的治療流程 對治療反應不佳 4.11 看是否完治 是 RMP 藥敏的基因篩檢? 無 傳統藥敏? 無 處方 1 治療時間到? 有 有 無 否 傳統藥敏? 有 依 4-4 調整處方 有 傳統藥敏? 無 RMP 藥敏的基因篩檢? 無 有 無 處方 2 是 RMP 抗藥? 無 傳統藥敏? 傳統藥敏? 否 治療時間到? 否 處方 3 治療時間到? 是 4.11 看是否完治 有 有 是 否 依 4.4 調整處方 4.11 看是否完治 無 傳統藥敏? 有 依 4.4 調整處方 處方 1:INH + RMP + PZA + EMB + FQ + TBN +CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉後 4 個月 /INH + RMP + PZA + EMB + FQ + TBN +CS 到痰培養陰性滿 18 個月處方 2:INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS 到痰培養陰性滿 18 個月處方 3:INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH + RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月 44

52 圖 4-5 肝不好病人的試藥流程 病人慢性肝炎 肝硬化 評估病人 是 Child C? 決定給 INH+ RMP+EMB? 否 EMB+FQ+ TBN/PAS+ CS+KM 否 1 已有病人 baseline 的肝功能? 否 決定先不試藥? 是 是 INH+RMP +EMB 是 追蹤肝功能 肝功能穩定? 等 5-7 天 否 A 2 是 給 RMP+EMB+SM 觀察 7-10 天 追蹤肝功能 3-2 肝功能穩定? 否 是 3-1 給 INH+RMP+EMB+SM 觀察 7-10 天 EMB+SM 觀察 5-7 天 追蹤肝功能 肝功能穩定? 等 5-7 天 否 4-1 INH+ RMP+ EMB 1 9 個月 是 追蹤肝功能 肝功能穩定? 否 是 5 給 INH+EMB+SM 觀察 7-10 天 追蹤肝功能 45

53 4.11 看是否完治 E-1 密切觀察肝功能 是 治療時間到? 否 藥敏出來? 是 依 4.6.3/4.6.4 調整處方 6-1 RMP+PZA+EMB 2 9 個月 E RMP+EMB+SM 觀察 5-7 天 是 追蹤肝功能 肝功能穩定? 否 否是 5 給 RMP+PZA+EMB+SM 觀察 7-10 天 追蹤肝功能 肝功能穩定? 否 6-2 停 PZA, 依 INH+PZA 副作用 3 建議處方治療 肝功能穩定? 處方 1:INH + RMP + EMB 9 個月處方 2:RMP + PZA + EMB 9 個月處方 3:RMP + EMB + FQ + TBN + KM 至少 2 個月且痰陰轉 /RMP + EMB + FQ + TBN 到全程滿 9 個月處方 4:INH + PZA + EMB + SM 至少 2 個月且痰陰轉 /INH + PZA + EMB 到痰培養陰轉滿 18 個月處方 5: INH + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月處方 6:PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /PZA + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月處方 7:EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /EMB + FQ + TBN + PAS/CS 到痰培養陰轉滿 18 個月 ( 流程中附註的數字是與正文 對應的分點編號 ) 是 否 是 6-1 給 INH+PZA+EMB+SM 觀察 7-10 天 追蹤肝功能 肝功能穩定? 否 7-2 依 RMP+PZA 副作用 5 建議處方治療 6-2 EMB+SM 觀察 5-7 天 7-1 依 RMP 副作用 4 建議處方治療 E 依 INH+RMP 副作用建議 6 處方治療 E-1 等 5-7 天 否 肝功能穩定? 是 8 PZA+EMB+SM 觀察 7-10 天 是 追蹤肝功能 追蹤肝功能 肝功能穩定? 否 8-2 依 INH+RMP+PZA 副作用建議處方治療 7 46

54 表 4-1 各類結核病人的治療處方建議 病人分類不曾接受治療的病人 建議處方 INH + RMP + PZA + EMB 2 個月 /INH + RMP + EMB 4 個月 再次發病的病人 1. 無基因檢測結果時 :INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH+ RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月 2. 基因檢測 RMP 抗藥 :INH + PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + EMB + FQ + TBN 痰培養陰性滿 18 個月 3. 基因檢測 RMP 有效 :INH + RMP + PZA + EMB 6-9 個月 4. 傳統藥敏已有報告 : 請參考抗藥病人欄的建議修改處方 中斷治療 ( 2 個月 ) 的病人 1. 無基因檢測結果時 :INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH + RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月 2. 基因檢測 RMP 抗藥 :INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS 到痰培養陰性滿 18 個月 3. 基因檢測 RMP 有效 :INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH + RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月 4. 傳統藥敏已有報告 : 請參考抗藥病人欄的建議修改處方 對治療反應不佳的病人 1. 無基因檢測結果時 :INH + RMP + PZA + EMB + FQ + TBN + CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉後 4 個月 /INH + RMP + PZA + EMB + FQ + TBN + CS 到痰培養陰性滿 18 個月 2. 基因檢測 RMP 抗藥 :INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + EMB + FQ + TBN + PAS/CS 到痰培養陰性滿 18 個月 3. 基因檢測 RMP 有效 :INH + RMP + PZA + EMB + SM 2 個月 /INH + RMP + PZA + EMB 1 個月 /INH + RMP + EMB 5 個月 4. 傳統藥敏已有報告 : 請參考抗藥病人欄的建議修改處方 47

55 病人分類抗藥病人 所有的一線藥都有效 : INH + RMP + PZA 2 個月 /INH + RMP 4 個月 建議處方 1 種一線藥抗藥 1. INH:RMP + PZA + EMB ± INH 6-9 個月, 或 INH + RMP + PZA + EMB 2 個月 /INH + RMP + EMB 7 個月 2. RMP:INH + PZA + EMB 18 個月 3. EMB:INH + RMP + PZA 2 個月 /INH + RMP 4 個月 4. PZA:INH + RMP 9 個月 2 種以上一線藥抗藥 1. INH + RMP:PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /PZA + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 2. INH + RMP + PZA/EMB:FQ + TBN + PAS/CS + KM, 加 PZA/EMB 中可用的至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /FQ + TBN + PAS/CS, 加 PZA/EMB 中可用的到痰培養陰轉滿 18 個月 3. INH + EMB:RMP + PZA + TBN + SM 至少 2 個月且痰陰轉 /RMP + PZA + TBN 到全程滿 9 個月 4. RMP + EMB:INH + PZA + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + FQ+ TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 5. PZA + EMB:INH + RMP 9 個月 6. INH + PZA:RMP + EMB + SM 至少 2 個月且痰陰轉 /RMP + EMB 到全程滿 9 個月 7. RMP + PZA:INH + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 48

56 病人分類建議處方副作用病人 1 : 1 種一線藥副作用傳統藥敏結果 1. INH:RMP + PZA + EMB 9 個月還不知道 2. RMP:INH + PZA + EMB + SM 至少 2 個月且痰陰轉 /INH + PZA + EMB 到痰培養陰轉滿 18 個月 3. EMB:INH + RMP + PZA 6 個月 4. PZA:INH + RMP + EMB 9 個月 2 種以上一線藥副作用 1. INH + RMP:PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /PZA + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 2. INH + RMP + PZA/EMB:FQ + TBN + PAS/CS + KM, 加 PZA/EMB 中可用的至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /FQ + TBN + PAS/CS, 加 PZA/EMB 中可用的到痰培養陰轉滿 18 個月 3. INH + EMB:RMP + PZA + TBN + SM 至少 2 個月且痰陰轉 /RMP + PZA + TBN 到全程滿 9 個月 4. RMP + EMB:INH + PZA + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 5. EMB + PZA:INH + RMP + FQ + TBN + KM 至少 2 個月且痰陰轉 /INH + RMP + FQ + TBN 到全程滿 9 個月 6. INH + PZA:RMP + EMB + FQ + TBN + KM 至少 2 個月且痰陰轉 /RMP + EMB + FQ + TBN 到全程滿 9 個月 7. RMP + PZA:INH + EMB + FQ + TBN + PAS/CS + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 49

57 病人分類副作用病人 2 : 1 種一線藥副作用 ± 抗藥已知傳統藥敏 1. INH:RMP + PZA + EMB 6-9 個月結果 2. RMP:INH + PZA + EMB 18 個月 3. EMB:INH + RMP + PZA 2 個月 /INH + RMP 4 個月 4. PZA:INH + RMP 9 個月 建議處方 2 種以上一線藥副作用 / 抗藥 1. INH + RMP:PZA + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /PZA + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 2. INH + RMP + PZA/EMB:FQ + TBN + PAS/CS + KM, 加 PZA/EMB 中可用的至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /FQ + TBN + PAS/CS, 加 PZA/EMB 中可用的到痰培養陰轉滿 18 個月 3. INH + EMB:RMP + PZA + TBN + SM 至少 2 個月且痰陰轉 /RMP + PZA + TBN 到全程滿 9 個月 4. RMP + EMB:INH + PZA + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + PZA + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 5. EMB + PZA:INH + RMP 9 個月 6. INH + PZA:RMP + EMB + SM 至少 2 個月且痰陰轉 /RMP + EMB 到全程滿 9 個月 7. RMP + PZA:INH + EMB + FQ + TBN + KM 至少 6 個月且痰陰轉滿 4 個月 /INH + EMB + FQ + TBN 到痰培養陰轉滿 18 個月 50

58 附錄 4-1. 病人分類的問卷 1. 評估以後, 您決定要治療病人? 是, 請續答第 2 題 ; 否 病人不是活動性結核病, 不必通報 ; 已通報的要改診斷, 並追蹤病人 2. 病人已經有藥敏試驗的結果? 是 請依 4.4 決定處方 ; 否, 請續答第 3 題 3. 病人目前正在治療中? 是, 請跳答第 6 題 ; 否, 請續答第 4 題 4. 病人以前曾經治療過結核病超過 1 個月以上? 是, 請續答第 5 題 ; 否 歸類為 不曾治療的病人 (4.1) 5. 那次的治療是以完治結束的? 是 歸類為 再次發病的病人 (4.2.1) ; 否 跳答第 10 題 6. 病人這次的治療是否符合了惡化的 3 個條件 *? 是 歸類為 對治療反應不佳的病人 (4.2.3) ; 否, 請續答第 7 題 7. 病人目前已中斷治療? 是 歸類為 中斷治療的病人 (4.2.2) ; 否, 請續答第 8 題 8. 病人這次的治療不算, 以前是否還曾經治療過結核病超過 1 個月以上? 是, 請續答第 9 題 ; 否 歸類為 不曾治療的病人 (4.1) 9. 病人這次的治療不算, 上一次的治療是否以完治結束的? 是 歸類為 再次發病的病人 (4.2.1) ; 否, 請續答第 10 題 10. 病人這次的治療不算, 上一次的治療到後來是否符合了惡化的 3 個條件 *? 是 歸類為 對治療反應不佳的病人 (4.2.3); 否 歸類為 中斷治療的病人 (4.2.2) * 惡化的 3 個條件 : 治療的第 4 個月後仍痰培養陽性 或 5 個月依然痰塗片陽性 ; 或治療前原本痰塗片培養陰性 治療 2 個月後變成痰塗片培養陽性 ; 或依其他臨床資料判斷治療無效, 決定要改藥 51

59 附錄 4-2. 病人抗藥現況評估查核表 ( 含實例 ) ( 檢驗還沒發報告的先不填, 等結果出來後再在適當的治療段落補填上去 ) 病人有結核的接觸史嗎? 沒有 ; 有 指標個案 無藥敏試驗 ; 有藥敏試驗, 結果為 :R: INH 第 1 段治療 起日 :2010 年 1 月 7 日 迄日 :2010 年 3 月 4 日 分段的原因 : 開始治療 ; 改藥 ; 規則服藥的程度改變 ; 病人的分類改變 病人在本段治療開始時的分類 : 新病人 ; 再次發病的病人 ; 中斷治療的病人 ; 對治療反應不佳的病人 本段治療之前 且最靠近的 藥敏試驗, 收痰日 :2009 /12 /28 ; 無藥敏試驗 結果為 : R: INH, EMB ( 收痰日比本段治療早的報告 ) 本段治療之前最靠近的 RMP 抗藥 基因篩檢 : 抗藥 ; 敏感, 收痰日 : ; 無 處方 :INH + RMP + PZA + EMB 規則服藥的程度 : 接受 DOT; 規則吃藥但沒有 DOT; 我對他的規則程度有疑慮但證據不明確 ; 病人很明確不規則吃藥 塗片 : 1. 陽性 陰性 :2009 /12 /28;2. 陽性 陰性 :2009 /12 /28;3. 陽性 陰性 :2009 /12 /28 4. 陽性 陰性 :2010 /2 /3 ;5. 陽性 陰性 :2010 /2 /3 ;6. 陽性 陰性 :2010 /2 /3 7. 陽性 陰性 : ;8. 陽性 陰性 : ;9. 陽性 陰性 : 10. 陽性 陰性 : ;11. 陽性 陰性 : ;12. 陽性 陰性 : 培養 : 1. 陽性 陰性 :2009 /12 /28;2. 陽性 陰性 :2009 /12 /28;3. 陽性 陰性 :2009 /12 /28 4. 陽性 陰性 :2010 /2 /3 ;5. 陽性 陰性 :2010 /2 /3 ;6. 陽性 陰性 :2010 /2 /3 7. 陽性 陰性 : ;8. 陽性 陰性 : ;9. 陽性 陰性 : 10. 陽性 陰性 : ;11. 陽性 陰性 : ;12. 陽性 陰性 : 第 2 段治療 起日 :2010 年 3 月 5 日 迄日 :2010 年 4 月 1 日 分段的原因 : 開始治療 ; 改藥 ; 規則服藥的程度改變 ; 病人的分類改變 病人在本段治療開始時的分類 : 新病人 ; 再次發病的病人 ; 中斷治療的病人 ; 對治療反應不佳的病人 本段治療之前 且最靠近的 藥敏試驗, 收痰日 :2009 /12 /28 ; 無藥敏試驗 結果為 : R: INH, EMB ( 收痰日比本段治療早的報告 ) 本段治療之前最靠近的 RMP 抗藥基因篩檢 : 抗藥 ; 敏感, 收痰日 : ; 無 處方 :INH + RMP + EMB 規則服藥的程度 : 接受 DOT; 規則吃藥但沒有 DOT; 我對他的規則程度有疑慮但證據不明確 ; 病人很明確不規則吃藥 塗片 : 1. 陽性 陰性 :2010 /3 /5 ;2. 陽性 陰性 :2010 /3 /5 ;3. 陽性 陰性 : 4. 陽性 陰性 : ;5. 陽性 陰性 : ;6. 陽性 陰性 : 7. 陽性 陰性 : ;8. 陽性 陰性 : ;9. 陽性 陰性 : 10. 陽性 陰性 : ;11. 陽性 陰性 : ;12. 陽性 陰性 : 培養 : 1. 陽性 陰性 :2010 /3 /5 ;2. 陽性 陰性 :2010 /3 /5 ;3. 陽性 陰性 : 4. 陽性 陰性 : ;5. 陽性 陰性 : ;6. 陽性 陰性 : 7. 陽性 陰性 : ;8. 陽性 陰性 : ;9. 陽性 陰性 : 10. 陽性 陰性 : ;11. 陽性 陰性 : ;12. 陽性 陰性 : 52