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1 第四章結核病的治療姜義新編纂本章的目的是希望醫師治療結核病人, 在選擇的藥物種類 使用的劑量與治療的時程方面能夠使用共同的語言溝通, 能夠有標準依循 醫術原本有若干藝術的特質, 面對不同的病情, 醫師往往會有神來之筆的斟酌損益 但結核病不同於其他傳染病, 正確的治療 迅速降低病人的傳染性並避免抗藥性菌株的發生, 是結核病防治的重要基石 防疫視同作戰, 治療結核病的醫師必須要有齊一的步驟和嚴明的紀律, 我們才有可能打贏這場戰役 為便於查考, 本章以提綱方式, 扼要敘述各種臨床狀況下, 診療醫師在治療時應採行的標準作業程序, 並整理成總表二篇附錄於本章最後, 以利讀者迅速查索 ; 至於補充說明, 則以小字附註於各段提綱之後, 讀者可視需要決定是否閱讀 為閱讀方便, 本章結核藥物均使用全名, 但在處方組合及治療時程建議的地方, 則採縮寫以免過度冗長 各藥物縮寫對照如下 : INH:isoniazid RMP:rifampin EMB:ethambutol PZA:pyrazinamide FQN: fluoroquinolone SM:streptomycin KM:kanamycin AMK:amikacin TBN: prothionamide PAS:para-aminosalicylic acid CS:cycloserine 補充說明 : 治療結核病的目的有 5: 治癒結核病人 預防因活動性結核病或結核病後期影響所造成的死亡 預防結核病的復發 減少結核病的散播 預防人為的抗藥性結核菌 壹 結核病人的分類建議診療醫師根據本指引第二章結核病個案通報之類別, 給予病人不同的治療方式, 以達治療標準化的目的 各類病人詳細定義, 請參見本指引第二章 一 新病人 (New case): 使用 6 個月的短程治療處方 二 再治病人 (Retreatment case): 使用 8 個月的再治處方 ( 一 ) 復發病人 (Relapse case) ( 二 ) 失落再治病人 (Treatment after default) ( 三 ) 失敗再治病人 (Treatment after failure) 19

2 三 其他病人 (Other): ( 一 ) 多重抗藥病人 (Multi-drug resistance case): 使用二線藥物 (Reserve antituberculosis drugs) 治療 ( 二 ) 慢性病人 (Chronic case): 隔離 休養等非藥物治療 補充說明 : 結核病人的正確分類, 意謂診療醫師對病情的完全掌握, 也是成功治療的第一步 世界衛生組織針對結核病人的治療方式作若干分類, 為求適應台灣地區結核病診療的現況, 本指引並未全盤沿用世界衛生組織的原始定義, 其不同處略述如下 : 1. 復發病人 : 治癒後病人如再次痰培養陽性, 比照塗片陽性的復發病人治療 2. 失落再治病人 :8 個月的再治處方並不適用於中斷治療的多重抗藥病人, 因此本指引將失落再治病人限指失落的新病人及再治病人, 與世界衛生組織原始定義稍有出入, 但基本精神相通 3. 失敗再治病人 : 美國 ATS/CDC/IDSA 2003 年結核病治療指引定義治療四個月後痰培養持續陽性的病人為失敗病人, 該定義可與世界衛生組織治療五個月後痰塗片陽性的定義共同適用 4. 其他病人 : 世界衛生組織將多重抗藥結核病人歸在其他病人類, 其中有藥敏試驗為證者, 列為多重抗藥病人 ; 無藥敏試驗, 但臨床高度懷疑者 ( 即經完整再治處方後仍然失敗者 ), 列為慢性病人 本指引考量台灣地區藥敏試驗資源並不匱乏, 且為保護二線藥物, 建議不針對無藥敏試驗但臨床高度懷疑多重抗藥病人 ( 即世界衛生組織定義之慢性病人 ) 開藥治療 亦即所有使用二線藥物之病人必須要有藥敏試驗之多重抗藥證據, 另將經二線藥物治療無效 或現有治療方式無法治癒的結核病人 ( 即現行防治體系列為慢性開放性結核病人 ) 列為慢性病人 5. 轉入病人 : 屬行政管理層面, 與治療方式無關, 本章不為其另外分類 貳 新病人的治療一 何時開始治療新病人臨床診治不曾接受過結核藥物治療或曾接受少於 4 週結核藥物治療的新病人, 如符合以下條件之一, 應考慮開立結核藥物 : ( 一 ) 兩套痰耐酸菌塗片檢查陽性, 且臨床懷疑肺結核的病人 ( 二 ) 痰結核菌培養陽性, 且臨床懷疑肺結核的病人 ( 三 ) 組織病理學或組織培養證實之肺外結核病人 ( 四 ) 不具以上條件的病人, 應依本指引第三章結核病的診斷內容安排各項檢查 給予廣效性抗生素治療, 經蒐集完整臨床資料後, 如認為仍須接受結核藥物治療, 方可開藥治療 診療醫師應盡可能避免在缺乏臨床證據下, 以嘗試性治療 (therapeutic trial) 為由給予結核藥 20

3 物 ( 五 ) 極度重症的疑似結核病人, 診療醫師可於驗痰結果未明時, 先行給予結核藥物治療 注意事項 : 1. 所謂臨床懷疑肺結核病的病人, 係指臨床具符合結核病症狀的病人, 此類病人的胸部 Ⅹ 光通常會有符合肺結核的表現 有關結核病診斷詳見本指引第三章 2. 醫師診治 D 類結核病人所使用的廣效性抗生素應避免 fluoroquinolone 及 aminoglycoside 3. 醫師診治 E 類結核病人時, 仍應盡可能安排驗痰, 並密切注意臨床對治療的反應 補充說明 : 診療醫師開立結核藥物時, 應極為審慎 即使治療極有把握為結核病的病人, 也應竭盡所能尋找細菌學的診斷依據, 避免以嘗試性治療為名治療病人 臨床不懷疑結核的病人如意外出現細菌學陽性報告時, 應審慎研判, 找出其所以陽性的原因 ( 如痰陽性但胸部 Ⅹ 光正常的氣管內結核 喉頭等上呼吸道結核 ) 後, 再開始用藥 若無法找出其原因, 後續檢查又不支持結核病的診斷時, 建議密集追蹤病人, 不必治療 International Standards for Tuberculosis Care (ISTC) 標準四 : 所有經由胸部 Ⅹ 光懷疑罹患結核的病人在治療前都應有痰的細菌學檢查 二 新病人的藥物選擇 使用劑量與治療時間 ( 一 ) 優先處方 : INH + RMP + EMB + PZA 2 個月, 再 INH + RMP + EMB 4 個月注意事項 : 1. 本指引建議的治療時程均以月為單位, 每月以 30 日計算 所建議的月數均為最低要求, 診療醫師應儘量避免更短的治療時程 2. 本指引推薦使用固定成分複方藥物 :INH + RMP + PZA 可以 Rifater 取代 ;INH + RMP 可以 Rifinah 取代 3. 新病人處方或再治處方應要求病人所有藥物一次服完 為配合病人作息 耐受性 或直接觀察治療法 (Direct Observation Therapy, DOT) 目視服藥的方便性可將藥物訂在一天的任何時間服用 ( 飯後或睡前均可 ), 不必刻意強調空腹服藥 病人如因藥物數量過多導致不適, 應先改採固定成分複方藥物, 或嘗試將不同種類藥物各自分開服用 診療醫師應儘量避免將同一藥物分成一日數次服用 ( 如 INH 1# tid 這種給藥方式 ) 21

4 4. 一般使用劑量 ( 每日 ): isoniazid: 通常給予 300 mg, 但如果體重過輕, 可依體重調整劑量, 大人為 5 mg/kg, 孩童為 mg/kg; ethambutol: 一般體重病人給予 800 mg; rifampin:50 kg 以上病人給予 600 mg,50 kg 以下病人給予 450 mg; rifabutin: 劑量為 300 mg; pyrazinamide:50 kg 以下病人給予 1000 mg,50 kg 以上病人給予 1500 mg, 或依體重 25 mg/kg, 最多 2000 mg, 一次口服 Rifater: 成人每 10 kg 給 1 錠, 至多給 5 錠 ; Rifinah: 成人 50 kg 以上給 Rifinah300 2 錠,50 kg 以下給 Rifinah150 3 錠 ; Rifinah300 如與 Rifinah150 同時開立時, 其 isoniazid 劑量只有 250 mg, 並不適用於一般體重的病人 各種結核藥物依體重之詳細建議劑量參見本指引表 3 5. 尚未得知藥敏試驗結果的病人,ethambutol 必須全程使用 ; 但治療過程中藥敏試驗如發現 isoniazid 及 rifampin 均有效時, 可停止使用 ethambutol 6. 下列結核病人應與 isoniazid 同時併用 pyridoxine(vitamin B6, 劑量每日不超過 50 mg), 除此之外, 不建議使用 pyridoxine: 糖尿病 腎功能不全 營養不良 癲癇 孕婦 授乳女性 酗酒 HIV 感染者及已患未梢神經炎的病人 7. 病人如果不是在 DOT 目視服藥之下治療, 不應使用高劑量間歇性療法 也不應開立 rifapentine( 有關高劑量間歇性療法及 rifapentine 的詳細內容請參見本指引第十一章 ) 8. Rifabutin 比 rifampin 容易引起嚴重的白血球低下症 (Leukopenia,2%), 且 rifabutin 與 rifampin 常出現交叉抗藥的情形 (Cross resistance, 約 1/3 至 1/2), 通常限用下列 2 種情形 : HIV 陽性併用蛋白酶抑制劑或非核苷反錄酶抑制劑治療的結核病人 ( 請參見本指引第九章 ) 部分非結核分枝桿菌 (Non-tuberculous Mycobacteria, NTM) 如 MAC 感染 至於一般結核病人, 除下列 2 種情形外, 不建議常規使用 : 併有 rifampin 副作用而試用 rifabutin 時, 無此副作用 ; 或經藥敏試驗證實 rifampin 抗藥但 rifabutin 有效 9. 肺外結核之治療請查閱本指引第七章, 小兒科結核病人之治療請查閱本指引第 22

5 八章, 併有愛滋病之治療方式詳見本指引第九章, 各結核藥物的作用機轉及相關內容詳見本指引第五 六章 ( 二 ) 其次處方 : INH + RMP + EMB 9 個月注意事項 : 嚴重痛風病人, 或無法忍受 pyrazinamide 的病人可直接採行本方案 補充說明 : 成功治療結核新病人的原則有 3: 1. 多種有效結核藥物合併使用 [ 至少應合併使用兩種以上有效的殺菌性 Bactericidal 藥物 ] 2. 治療期間須夠長 ( 如合併使用 isonizid rifampin pyrazinamide 及 ethambutol 至少須 6-9 個月 ) 3. 病人必須規則服藥 使用多種有效殺菌藥物治療 3 個月後, 如果治療的不是抗藥性結核病, 應有 90-95% 的痰培養陰轉率, 病人亦可見臨床症狀的改善 選擇結核藥物主要從 3 個面相來考慮 : 1. 殺菌的能力 (bactericidal activity) 藥物可藉由殺死細菌, 迅速降低病人的傳染性 結核藥物中 isoniazid rifampin streptomycin 屬於此類, 而 ethambutol 及大多數二線藥物則僅具抑菌 (bacteriostatic) 效果 2. 滅菌的能力 (sterilizing activity) 治療藥物的滅菌能力, 決定病人治療所需的時間 結核藥物中滅菌能力強者首推 rifampin, 另外 pyrazinamide 也對特定族群 ( 巨噬細胞內酸性環境的緩慢生長菌群 ) 有滅菌效果 處方中如含這兩種藥物, 可以分別在 6( 治療加強期合併 rifampin 及 pyrazinamide, 再併用 isonizid 及 ethambutol) 及 9( 僅用 rifampin, 再併用 isoniazid 及 ethambutol) 個月完成治療 3. 預防抗藥性菌株的能力 (preventing drug resistance) 結核菌不待人為藥物揀選, 光靠自然突變就會產生對結核藥物的抗藥性, 其中 isoniazid 的自然抗藥機率約 100 萬分之 1;rifampin 約 1 億分之 1; 而二線藥物約 1000 分之 1, 因此結核病的治療強調不可以單一藥物治療, 必須搭配 2 種以上有效的藥物組合 ( 二線藥物要 4 種以上 ), 才能避免篩選出更嚴重的抗藥性菌株 診療醫師在決定針對新病人用藥治療時, 通常尚未取得藥敏試驗報告, 因此當地結核菌初發性抗藥 (initial resistance) 的流行病學數據極具參考價值 近年台灣結核新病人的多重抗藥比率均維持在 2% 左右 而 isoniazid 抗藥比率在 10-15% 的範圍 本章即根據此數據決定用藥建議 每一個新病人於治療加強期 (initial phase, 即治療的前 2 個月 ), 都應接受包括 isoniazid ethambutol rifampin pyrazinamide 四種結核藥物, 此後 4 個月的治療持續期 ( 治療第 3 至第 6 個月, continuation phase) 停止 pyrazinamide, 續用 isonizid ethambutol 及 rifampin 如果病人因痛風或其 23

6 他無法忍受 pyrazinamide 的病人, 可改採 9 個月不含 pyrazinamide 的治療方式, 其治療效果與標準 6 個月的處方療程相同 處方中含 ethambutol 是為了避免產生抗藥, 因為台灣的新病人中 isoniazid 抗藥比率不低, 在藥敏試驗結果未明前, 如不同時使用 ethambutol, 在治療持續期可能會發生 rifampin 單一治療的情形, 非常危險 但如果藥敏試驗顯示 isoniazid 及 rifampin 同時有效時,ethambutol 的使用與否並不影響治療的效果與治療所需的時間, 應即停用 過去曾有醫師習慣在治療加強期使用高劑量 ethambutol(25 mg/kg), 惟此劑量較可能造成視神經的傷害 ( 劑量 15mg/kg, 機率小於 1%;25 mg/kg,5%;30 mg/kg,18%), 建議使用 mg/kg 即可 世界衛生組織另外建議針對痰塗片陰性的肺結核或輕度的肺外結核病人, 如果 HIV 陰性, 可在治療加強期不使用 ethambutol 在驗痰品質未臻完善, 結核病人尚未普遍接受 HIV 篩檢的前提下, 不建議採行此處方 固定成分複方 (Fixed-dose combinations) 結核藥物服用簡單, 可降低病人自行選擇單一藥物治療的危險, 可減少處方給藥錯誤的機率, 針對非 DOT 的病人, 應盡可能採用 但台灣現有市場 Rifater 的劑量組合並不理想, 體重 50 kg 的病人在使用 5 錠的情形下,isoniazid 的劑量將高達 400 mg, 不無過重之嫌 ; 而體重 70 kg 以上的病人,pyrazinamide 劑量只有 1250mg, 亦嫌不足 ISTC 標準八 : 所有初次治療的病人, 不論是否合併 HIV 感染, 都必須接受國際標準的第一線治療處方 其治療加強期必須為 2 個月的 isoniazid rifampin pyrazinamide 及 ethambutol; 治療持續期最好是 4 個月的 isoniazid 及 rifampin( 按 : 台灣的處方應再加 ethambutol) 如果病人在治療持續期無法監督用藥時, 為保護 rifampin, 可考慮採 6 個月的 isonizid 及 ethambutol 但這種 8 個月處方的失敗率及復發率較高, 尤其不適合感染 HIV 的病人 ( 按 : 故本指引並未建議此一處方 但台灣針對未監督用藥的病人普遍使用 rifampin, 造成續發性抗藥 (acquired resistance) 的危險也很大, 公衛單位應即設法解決 ) 使用的結核藥物應經生物可效性 (bioavailability) 評估, 並依國際標準劑量開立 高度建議針對無法監督用藥的病人開立分別含 2 種 (isoniazid rifampin) 3 種 (isonizid rifampin pyrazinamide) 及 4 種 (isoniazid rifampin pyrazinamide ethambutol) 結核藥物的固定成分複方藥物 參 復發病人的治療一 何時開始治療復發病人曾接受一個完整療程之結核藥物治療並經診療醫師宣告治癒的結核病人, 必須符合下列條件之一, 方得考慮重新開立結核藥物治療 : 24

7 ( 一 ) 兩套痰耐酸菌塗片檢查陽性, 且臨床懷疑肺結核復發的病人 ( 二 ) 痰結核菌培養陽性, 且臨床懷疑肺結核復發的病人 ( 三 ) 組織病理學或組織培養證實之肺外結核病人 注意事項 : 本指引要求復發肺結核病人應有細菌學之診斷依據, 診療醫師如懷疑結核病人復發, 在開藥治療前, 應盡一切可能查痰或安排相關檢查 ; 不應針對僅胸部 Ⅹ 光惡化但痰陰性的結核病人啟用再治處方 補充說明 : 未具細菌學 病理學診斷依據的結核新病人, 診療醫師經給予廣效性抗生素治療無效 蒐集完整臨床資料後, 如認為仍應接受結核藥物治療, 可先行開藥治療 但針對復發的肺結核病人, 世界衛生組織的定義更為嚴格, 將細菌學的陽性依據列為必要條件 美 CDC/ATS/IDSA 2003 年治療指引雖然也把臨床症狀 或 Ⅹ 光惡化列為復發的條件之一, 但仍再三強調細菌學的診斷依據非常重要, 因為唯有細菌學診斷依據才能提供藥敏試驗, 作為復發病人未來調整用藥的依據 因此本指引將細菌學依據列為判定復發病人的必要條件 ISTC 標準十四 : 所有結核病人都應以下列 3 項指標, 評估其為抗藥結核病的風險 : 1. 過去結核病治療史 2. 抗藥結核病人接觸史 3. 社區抗藥結核病的盛行率治療失敗及慢性的結核病人一定要評估其為抗藥結核病的可能性 針對高度懷疑為抗藥結核病的病人, 應安排培養及包括 isoniazid ethambutol 及 rifampin 的藥敏試驗 二 復發病人的藥物選擇 使用劑量與治療時間臨床診治曾接受一個完整療程之結核藥物治療並經診療醫師宣告治癒而再次痰細菌學 ( 痰耐酸菌塗片或痰結核菌培養 ) 陽性的結核病人, 應採標準 8 個月再治處方 : INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個月, 最後 INH + RMP + EMB 5 個月注意事項 : Streptomycin 一般每次注射 0.75 gm( 依體重之詳細劑量參見本指引表 3), 每週五次 ( 週一至週五 ) Streptomycin 的總治療劑量不可超過 120 gm 診療醫師於開立針劑結核藥物時, 應為病人安排方便免費的打針處所 25

8 補充說明 : 過去認為結核病人之所以復發, 主要是因為體內休眠菌 (dormant) 再度活化所致 休眠菌較有可能表現病人遭感染時最原始的抗藥型態, 因此復發病人的用藥和新病人應無二致 美國 CDC/ATS/IDSA 2003 年治療指引也建議復發病人的前次治療如係 DOT 用藥, 處方含有 rifampin, 仍然可以比照新病人治療 但根據統計, 台灣復發病人 isoniazid 抗藥的比率達 29.0%, 且台灣 DOTS 計畫尚未廣為推行, 因此本章不採美 CDC 的指引 每一個再治病人於治療加強期都應接受包括 isoniazid ethambutol rifampin pyrazinamide streptomycin 5 種結核藥物 曾經接受過治療的再治病人, 其抗藥的機會高於初次治療的新病人, 因此結核菌藥敏試驗是必要的 為了保護 rifampin, 在沒有結核菌藥敏試驗報告前, 或無法進行結核菌藥敏試驗時, 再治病人應接受 5 種藥物治療, 希望這樣的處方, 可降低產生更多抗藥的機會 如果一開始沒有使用 5 種結核藥物治療再治病人, 在等待藥敏試驗報告的過程中 ( 在台灣通常是 2-3 個月 ), 可能會因為藥物種類不足而產生更多的抗藥 我們強烈建議不要輕易使用 fluoroquinolone 類的藥物治療再治病人, 應將之保留於治療多重抗藥結核病人 不要因為怕針劑 (streptomycin) 的麻煩而輕易使用如 INH + RMP + EMB + PZA + FQN 這樣的處方治療再治病人, 如此病人如果是多重抗藥結核病人, 其病菌可能在等待抗藥報告的短期間對 fluoroquinolone 產生抗藥, 會使其結核病更難治療, 甚至變成無法治療 標準化的再治處方並不是為了治療多重抗藥結核病, 而是要避免產生更多的抗藥 疾病管制局可協助診療醫師安排各地衛生所或醫院急診處提供結核病人免費施打針劑 肆 失落再治病人的治療含中斷治療未達 2 個月或痰細菌學陰性的中斷治療病人補充說明 : 治療失落再治病人的重點在於找出病人不能規則服藥的原因並加以解決 病人如係藥物副作用無法規則服藥, 應解決其副作用的問題 : 或給予適當之症狀處理 或找出導致副作用之藥物摒棄不用 ; 病人如係途遠, 無法按規回診取藥, 則應另行安排較為方便之診療處所 ; 病人如係經濟因素, 工作流動, 則應解決其生計問題, 使能安心治病 總之失落問題如未經妥善解決, 病人雖然此次回診就醫, 極可能服藥幾個月後, 又再度失落 反覆幾次, 更嚴重的抗藥性菌株將不斷產生 ; 給予再好 再安全的處方組合, 亦無濟於事 造成病人無法規則服藥的原因百端, 其中除藥物副作用 病人疾病認知不足等問題, 診療醫師尚能協助解決, 其他原因多非臨床專業所能處理, 亦非本章範圍所及 但必須強調的是 : 面對失落病人, 診療醫師如果無法確定造成病人失落的原因已經順利排除 從此可規則服藥接受治療 ; 為保有後代子孫的結核治療權, 應先暫緩用藥, 將病人轉診至有能力解決其問題的機構 26

9 一 中斷治療病人的藥物選擇 使用劑量與治療時間中斷治療的新病人或復發結核病人, 依其中斷時間, 建議處理如下 : ( 一 ) 痰細菌學陰性的中斷治療病人 ( 尚未符合失落再治病人的定義 ) 解決造成中斷治療的問題 加強驗痰 繼續原處方治療並補足中斷期間 ( 二 ) 痰細菌學陽性的中斷治療病人 1 中斷時間在 2 個月以內的病人 ( 尚未符合失落再治病人的定義 ) 解決造成中斷治療的問題 加強驗痰 繼續原處方治療並補足中斷期間 2 中斷時間超過 2 個月的病人 ( 已符合失落再治病人的定義 ) 臨床診治中斷治療 2 個月以上而再次痰細菌學陽性的新病人及再治病人, 應解決造成中斷治療的問題 加強驗痰, 並改用標準 8 個月再治處方治療 INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個月, 最後 INH + RMP + EMB 5 個月上述中斷治療病人在完成建議治療時程後, 再依本章拾 治療的完成與治療完成後的追蹤指引決定是否完成治療 注意事項 : 診療醫師在治療失落再治的病人時, 應先確認造成病人失落的原因是否已經排除, 若未排除而勉強繼續用藥, 將造成更嚴重的抗藥性菌株, 對公共衛生絕對有害無利 補充說明 : 失落再治病人的抗藥情形比復發病人更高, 根據統計, 其 isoniazid 抗藥的比率為 35.1% 因此診療醫師治療的新病人或復發病人, 如中斷治療時間已達 2 個月以上, 應積極為病人查痰, 設法取得最新菌株進行藥敏試驗, 注意抗藥的問題 若病人中斷治療的時間未達 2 個月, 或病人痰細菌學陰性, 則建議繼續沿用原處方, 補足中斷時間 美國 CDC/ATS/IDSA 2003 年治療指引, 因為缺乏實證數據而未對失落病人的治療方式提出正式建議, 僅以紐約市的作法為例提供參考 ( 根據失落再治病人中斷治療的時間 過去用藥的時間 及其細菌學狀態, 分別有不同的處方建議 ) 這類指引的邏輯理路都自成一套, 架構完整, 但也都過於龐雜, 不適合在國家結核病防治計畫 (National TB Programme) 推行 因此本章仍沿用世界衛生組織對失落再治病人的指引 27

10 伍 失敗再治病人的治療一 失敗再治病人的判定原則初次治療的新病人, 如符合以下條件之一, 列為失敗再治病人 : ( 一 ) 治療 4 個月後痰結核菌培養陽性 ; ( 二 ) 治療 5 個月後痰耐酸菌塗片陽性 ; ( 三 ) 治療前痰細菌學陰性 治療 2 個月後變成痰細菌學陽性 注意事項 : 失敗再治病人的判定以痰細菌學檢查為唯一依據, 只有胸部 Ⅹ 光惡化但查痰陰性的病人, 不列為失敗再治病人 補充說明 : 部分結核病人在剛開始治療時, 會發生胸部 Ⅹ 光惡化的現象 (iniaital worse in CXR) 這可能是身體逆向反應 (paradoxical reaction) 的變化, 不一定是藥物對細菌無效 因此不建議單以胸部 Ⅹ 光的表現判定治療失敗 診療醫師如面對治療後期胸部 Ⅹ 光惡化的病人, 應盡一切可能驗痰, 一方面藉以取得細菌學惡化的證據, 另一方面也可以此菌株提供寶貴的藥敏試驗, 作為後續治療的指引 在未取得細菌學證據前, 不應把病人列為失敗再治病人, 輕易啟用再治處方 診療醫師懷疑病人治療失敗時, 一定要先確定其服藥的依附醫囑性 (adherence) 如果病人是因不按規服藥, 導致持續痰細菌學陽性或細菌學惡化, 應優先解決其依附醫囑性 (adherence) 的問題, 而不是輕易另加新藥 二 失敗再治病人的藥物選擇 使用劑量與治療時間標準 8 個月再治處方 : INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個月, 最後 INH + RMP + EMB 5 個月注意事項 : 診療醫師處理失敗再治病人時, 須先仔細審度自己醫院的條件 ( 參考本章柒之一 治療多重抗藥與慢性病人的資源需求 ), 如無足夠能力處理多重抗藥結核病人, 應儘早轉介至符合條件的醫療機構 補充說明 : 失敗再治的病人 ( 特別是在 DOT 下接受初次治療的病人 ), 多重抗藥結核病的可能性極高 依據統計, 失敗再治病人中屬 isoniazid 抗藥達 66.7%, 此類病人的藥敏試驗非常重要, 因此一定要取得菌株 一旦藥敏試驗出爐, 半數以上 (66.7%) 的失敗再治病人會重新歸類為多重抗藥病人, 因此診療醫師如認為資源配備不足以處理多重抗藥病人時, 應儘早將病人轉介至有能力治療多重抗藥結核 28

11 病的醫療機構 針對失敗再治病人給予 8 個月的再治處方, 主要的目的還是為整個族群保護 rifampin 如果病人並非 rifampin 抗藥, 引進 streptomycin 來保護它 ; 病人如果已經 rifampin 抗藥 甚或多重抗藥, 後來新用的 streptomycin 雖然可能不保, 終究其可替代性較高 另外, 失敗再治的病人不一定是多重抗藥, 部分對藥物治療反應較慢的病人, 或部分因單一 isoniazid 抗藥而進步較慢的病人,8 個月的標準再治處方都可以治好這些病人 陸 單一結核藥物抗藥的藥物選擇與治療時間含已知藥敏試驗的結核藥物副作用診療醫師在治療單一藥物抗藥的新病人及再治病人時, 有如下可能 : 一 開始治療時已知其細菌為抗藥性菌株 ; 二 治療時藥敏情形不明, 已開始依本章貳 參 肆及伍之二的處方指引給予藥物, 治療途中藥敏試驗報告出爐, 才發現為抗藥性菌株 三 治療時發生單一藥物副作用, 先依本章捌之二建議的處方治療, 俟藥敏試驗報告出爐, 發現一線藥物均有效, 或恰好僅副作用藥物抗藥 ; 此時副作用藥物視同抗藥藥物處理 補充說明 : 即便是治療多重抗藥機率低的新病人, 藥敏試驗仍然非常重要 診療醫師一定要為病人驗痰 痰塗片陽性者, 務必安排痰培養 第一套培養陽性的菌株, 務須安排藥敏試驗 以便作為判斷用藥種類及治療時程的重要依據 治療此類單一藥物抗藥的新病人及再治病人, 在知道藥敏試驗報告時, 依其抗藥之藥物種類, 治療如下 : 一 Isoniazid 抗藥的病人 EMB + RMP + PZA 6-9 個月注意事項 : Isoniazid 抗藥的病人如治療 2 個月時痰培養陽性, 應治療 9 個月 ( 其他個案治療 6 個月 ) 29

12 二 Rifampin 抗藥的病人 INH + EMB + PZA 18 個月注意事項 : 為保護 fluoroquinolone, 單一 rifampin 抗藥的病人, 建議不使用 fluoroquinolone; 此類病人如果治療中發生無法解決之 pyrazinamide 副作用, 建議儘速將其轉診至適當醫療團隊評估, 決定後續治療方式 三 Ethambutol 抗藥的病人 優先處方 INH + RMP + PZA 2 個月, 再 INH + RMP 4 個月 其次處方 INH + RMP 9 個月 四 Pyrazinamide 抗藥的病人 INH + RMP 9 個月注意事項 : Pyrazinamide 的藥敏試驗因品質不易標準化, 臨床上較不易取得, 解讀其報告也要格外小心 柒 多重抗藥與慢性病人的治療含 2 種以上一線藥物抗藥及已知藥敏試驗的結核藥物副作用一 治療多重抗藥與慢性病人的資源需求治療多重抗藥及慢性病人應有下列資源到位, 診療醫師如資源不足, 應儘速將其轉診至適當醫療團隊 ( 一 ) 經驗豐富的結核病醫療團隊, 含醫師 護理人員, 如能搭配其他相關專業人員如社會工作人員 營養師等尤佳 ( 二 ) 能提供高品質藥敏試驗 菌種鑑定的結核菌實驗室 該實驗室必須與國家結核菌參考實驗室密切合作, 定期接受外部品管 (EQA) ( 三 ) 充足且來源穩定的二線藥物 ( 四 ) 多重抗藥及慢性病人如有住院需求, 應安置於具完善院內感染控制的病房, 嚴防抗藥性結核菌株院內散佈的可能性 世界衛生組織建議 : 如以良好的居家照護為基礎, 在合格的醫療團隊指導下, 可由經完整訓練的健康照護工作人員提供多重抗藥與慢性病人全程居家治療, 以避免抗藥結核病的院內感染 補充說明 : 30

13 治療多重抗藥病人必須使用二線藥物 二線藥物不僅副作用大, 治療時間長, 會歸入此類的病人又多伴有社會經濟的問題 ( 除非是初發性多重抗藥結核病人 ) 因此成功的治療此類病人, 除醫療專業團隊外, 社工與社服的專業人員也不可或缺 造成多重抗藥病人的原因很多, 並不全然可以歸咎於病人, 根據美國 National Jewish Center 統計,80%(28/35) 的多重抗藥病人在治療過程中出現錯誤, 平均每個病人發生 3.93 個 診療醫師處方常見的錯誤如下 : 1. 針對活動性結核病人施行預防治療 2. 未依標準處方及劑量開立結核藥物 3. 未注意到病人服藥依附醫囑性 (adherence) 不佳, 或雖知道但未採取行動 4. 未注意到病人已經罹患抗藥結核病 5. 在失敗的處方每次新增 1 種藥物 6. 過度信賴 streptomycin 及 fluoroquinolone, 誤以為已使用 2 種新藥, 卻忽略了 streptomycin 無法在 個月的療程中全程使用, 以及 streptomycin 可能與 isoniazid 共同出現抗藥的問題 多重抗藥結核病來自病人的問題如下 : 1. 服藥依附醫囑性 (adherence) 差導致續發性多重抗藥菌株的產生 2. 因藥物副作用導致不規則服藥 3. 遭原發性多重抗藥菌株感染 4. 遭非結核分枝桿菌感染 5. 因肺生理結構扭曲所導致的生理性抗藥 (physiological resistance) 二線藥物因為殺菌效果較差, 多重抗藥病人的痰陽性期通常較新病人為長 這種持續陽性的病人應否隔離一直是一個兩難的問題 嚴格的隔離要求需要大量的醫療資源支持 (National Jewish Center 的多重抗藥病人平均住院日數超過 7 個月 ), 應注意有限的結核病防治資源是否會因此造成排擠現象 此外結核菌在院內散播的危險性遠比社區傳染為高, 將傳染性肺結核病人由較低危險度的社區移置高危險度的醫院, 不論院方或公衛單位, 都應該嚴陣以待, 仔細檢視院內感控各項軟硬體設施是否完善 ISTC 標準十五 : 抗藥 ( 尤其是多重抗藥 ) 結核病人必須使用含二線藥物的特殊處方, 至少應使用 4 種已知有效或推定有效 ( 按 : 指經藥敏試驗確定有效, 或雖未經藥敏試驗鑑定, 但病人從未用過的新藥 ) 的結核藥物, 治療至少 18 個月 必須採行以病人為中心的措施來確保服藥依附醫囑性 (adherence)( 按 : 即指 DOT) 同時必須照會對治療多重抗藥結核病有經驗的專家協助診治 二 何時開始多重抗藥病人的治療方式 31

14 依定義, 藥敏試驗顯示至少對 isoniazid 及 rifampin 抗藥的病人為多重抗藥病人, 但臨床需要使用二線藥物的病人, 並不一定是多重抗藥的病人 下列結核病人應考慮開始採用二線藥物治療 : ( 一 ) 藥敏試驗顯示 isoniazid/rifampin/ethambutol 3 藥物中任 2 種以上抗藥的病人 ( 二 ) 已知藥敏試驗的結核病人因藥物副作用, 致上述 3 藥物無法使用任 2 種以上藥物 : 1 病人藥敏試驗結果為全敏感, 或抗藥藥物恰好都是副作用藥物 此時副作用藥物視同抗藥藥物, 依本節三指引選擇處方 2 病人藥敏試驗之抗藥藥物不全然是副作用藥物 此時副作用藥物加抗藥藥物, 依本節三指引選擇處方 補充說明 : 上述病人雖然部分在定義上並不符合多重抗藥的要件, 如 isoniazid/rifampin 加 ethambutol 抗藥 ( 或副作用 ), 但治療上必須加用二線藥物, 才能有效避免產生更嚴重的抗藥性結核菌 三 多重抗藥病人的藥物選擇 使用劑量與治療時間 ( 一 ) 已有藥敏試驗報告的多重抗藥病人 1 isoniazid + rifampin 抗藥的病人 TBN + FQN + PZA + EMB + SM 至少 6 個月, 再 TBN + FQN + PZA + EMB 個月 2 isoniazid + rifampin + ethambutol/pyrazinamide/streptomycin 抗藥的病人 TBN + PAS/CS + FQN + KM/AMK, 加 EMB/PZA 中可用者至少 6 個月, 再 TBN + PAS/CS + FQN, 加 EMB/PZA 中可用者 個月 3 isoniazid + ethambutol 抗藥的病人 RMP + PZA + FQN 9 個月 4 rifampin + ethambutol 抗藥的病人 INH + FQN + PZA + SM 6 個月, 再 INH + FQN + PZA 繼續治療 12 個月 ( 合計 18 個月 ) 5 pyrazinamide + ethambutol 抗藥的病人 INH + RMP 9 個月 6 isoniazid + pyrazinamide 抗藥的病人 32

15 RMP + EMB + FQN 9 個月 7 rifampin + pyrazinamide 抗藥的病人 INH + EMB + FQN 18 個月注意事項 : 1. 多重抗藥病人大半因未能規則服藥所致, 啟用二線藥物治療前應先確定造成病人未能按規治療的原因已經解決, 以免產生更多藥物抗藥的結核菌株 2. 除非病人可使用 rifampin, 所選用的二線藥物中, 應盡可能包括針劑 aminoglycoside 3. 治療新病人時 pyrazinamide 僅需在治療強化期使用, 延長 pyrazinamide 的使用時間並不會提昇治療效果或進一步縮短治療時間 但在治療多重抗藥病人時, 全程使用 pyrazinamide 則有意義, 惟診療醫師應格外注意長期使用 pyrazinamide 所致的高尿酸血症與肝炎等副作用 4. 治療結核病的 fluoroquinolone, 建議選擇 levofloxacin 或 moxifloxacin 5. 二線藥物的一般使用劑量 ( 每日 ): prothionamide: 通常 mg; para-aminosalicylic acid: 通常 8-12 gm; kanamycin: 通常每次 0.75 gm, 前三個月每週五次 ( 週一至週五 ), 之後減量至每週三次 ( 週一 三 五 ), 總治療劑量不可超過 120 gm; fluoroquinolone: 孕婦不可使用 ; 兒童及青少年是否可以長期服用 fluoroquinolone 目前並無定論, 但如是用於治療多重抗藥結核病則無爭議 各二線藥物依體重之詳細建議劑量參見本指引表 4 6. 多重抗藥病人的前後藥敏試驗可能會變動, 判讀必須非常審慎 診療醫師應定期驗痰, 積極追蹤藥敏試驗結果, 並根據系列報告, 綜合研判最適合病人的治療方式 7. 針對某些特定的多重抗藥病人合併外科手術, 可提高治療成功機會 補充說明 : 二線藥物的自然突變抗藥機率遠較一線結核藥物為高, 約 1000 分之 1, 因此新病人治療中 2 種以上有效殺菌藥物的原則並不適用於多重抗藥的病人 以 1 個病人身上帶有 1 億至 10 億隻結核菌計算, 需 3 種有效的二線藥物才能勉強應付 因此國際標準指引均建議 4 種以上有效或推定有效的二線藥物 診療醫師在治療多重抗藥結核病人時, 除應掌握其藥敏試驗結果, 審慎推敲 (tailor) 出適合的處方之外, 更應該深入探究病人治療失敗的原因, 一一檢視本章柒之一補充說明所列來自醫師或病人的問題 病人治療失敗的原因探究, 是為了要確保病人此次治療能夠不再發生相同的錯誤, 好好 33

16 把握最後一次治好結核病的機會 如果診療醫師無法掌握病人治療失敗的原因, 或雖知道原因而無法確知問題已經排除, 建議暫緩開立二線藥物, 將病人轉至有能力解決其問題的機構及公衛機關 多重抗藥病人如經評估認為可以合併外科切除手術 ( 從肺小節 肺葉 到全肺切除術均可用於治療多重抗藥結核病 ), 將大幅提昇病人治療成功的機會 一般多重抗藥結核病人治療成功的機率約在 50% 左右 但回顧文獻, 合併手術切除的多重抗藥病人, 治療成功率高達 86-95% 不等, 手術死亡率約在 5% 左右 這種治療成功率的對比, 背後當然不無個案選取偏差 (selection bias) 的成分 但也告訴我們, 只要多方嘗試, 多重抗藥結核病的治療並不全然悲觀 多重抗藥病人考慮合併外科手術的先決條件如下 : 病灶集中 ( 大部分病灶 空洞集中在局部肺葉 ); 病人的肺功能要足夠接受切除手術 ( 術後最大呼氣一秒量 FEV1 大於 0.8~1.0 公升 ); 藥敏試驗中有效藥物不能少於 4 種 開刀前病人應先接受結核藥物治療 3 個月, 手術後也應繼續服用結核藥物至足夠完治的時間 單靠外科手術不能治癒結核病, 它只是提高成功率的輔助方法 ( 二 ) 無藥敏試驗報告的多重抗藥病人臨床懷疑多重抗藥但尚無藥敏試驗報告的病人, 通常指在監督下經完整再治處方治療後仍然失敗的病人 此類病人建議加強驗痰, 俟取得藥敏試驗報告後再依上節指引選用適當的二線藥物 補充說明 : 藥敏試驗報告不明的疑似多重抗藥病人, 如非治療不可, 建議比照失敗再治病人, 先使用標準的 8 個月再治處方 不應在無藥敏試驗結果的前提下, 盲目開立二線結核藥物 四 慢性病人慢性病人係指對現有結核治療方式無效的病人 : ( 一 ) 對大多數一線二線藥物抗藥 ( 甚至全抗藥 ), 致無法選用足夠的有效藥物的病人 ( 二 ) 並非對大多數一線二線藥物抗藥 ( 甚至全敏感 ), 但仍無法用藥治療的病人, 如 : 1 因藥物副作用無法服藥; 或 2 因服藥依附醫囑性不佳, 無法規則服藥 ; 或 3 雖規則服藥但無法廓清其結核菌 發現此類規則服藥但無法廓清其結核菌的病人, 可經由以下三點評 34

17 估, 盡可能解決其問題 : 使用的藥物劑量是否足夠 ; 或 藥物的品質 (bioavailability) 是否合格 ; 或 ; 病人是否無法有效吸收藥物 (absorption) 慢性病人的治療, 以療養及有效隔離為主 特別是上述 A 類對大多數結核藥物抗藥的病人, 不應任其在社會遊走 但此類病人的隔離也應謹慎從事, 注意隔離醫院的感染控制, 嚴防此類惡性結核菌株的院內散播 過去曾建議給予慢性病人高劑量 isoniazid( 每日 600 mg) 治療, 試圖降低其傳染性, 惟支持此療法的客觀數據不多, 本指引並不建議使用 注意事項 : 接受高劑量 isoniazid 治療的慢性病人, 應合併使用 pyridoxine 補充說明 : 過去曾有文獻指出,isoniazid 抗藥的結核菌株傳染性較低 因此慢性病人雖然絕大多數已對 isoniazid 抗藥, 但仍持續單獨給予高劑量 isoniazid, 確保病人體內所有的結核菌一直都是低傳染力的 isoniazid 抗藥菌株, 以降低其傳染性 ( 過去也曾因此一理由習慣針對 isoniazid 抗藥病人開立每日 300mg 的 isoniazid) 最近有文獻利用基因指紋鑑定, 發現抗藥性菌株的確有若干具統計學意義的保護效果 但此一現象能否直接引申為高劑量 isoniazid 療法, 尚需更多客觀證據 ; 故本章不予推薦 過去曾以 生理性抗藥 解釋雖規則服藥但無法廓清其結核菌的病人, 但除非因肺生理結構扭曲而導致結核藥物無法穿透組織, 診療醫師不宜輕易以生理性抗藥為由放棄病人 最好能找出比如藥物劑量 品質 與吸收等人為可以改善的因素, 儘量解決 捌 發生結核藥物副作用的藥物選擇與治療時間一 處理原則結核病人於接受結核藥物治療中, 如發生藥物副作用, 診療醫師應先判斷 : ( 一 ) 該副作用是否嚴密觀察即可, 不必停藥? 如下 : 1 無症狀 AST/ALT 5 倍以內的輕度上昇, 或血球輕微減少 2 輕微的皮膚搔癢 3 初用藥時的全身倦怠(flu-like syndrome), 可予心理支持, 或改睡前服藥 4 血清尿酸濃度在 13 mg/dl 以下時, 請病人多喝水, 暫不停藥, 也不用降尿酸藥物 35

18 ( 二 ) 該副作用可否症狀治療緩解, 不必停藥? 1 病人發生腸胃不適症狀, 可將藥物改飯後服用, 或併用 primperan 等來緩解 ( 較不建議使用制酸劑 ) 2 輕度皮膚搔癢, 可開立長效抗組織胺劑來緩解 3 輕度痛風 關節酸痛, 先以短暫非類固醇抗發炎藥物 (NSAID) 作症狀處理 4 使用 isoniazid 病人的末梢神經麻木, 可以 pyridoxine 緩解 ( 三 ) 下列副作用應即停止用藥 : 1 有肝炎症狀 AST/ALT 3 倍以上的上昇, 或無肝炎症狀 AST/ALT 5 倍以上的上昇 2 嚴重之貧血 血小板下降 泛血球寡少症, 及急性腎功能受損 紫斑 3 嚴重無法緩解之痛風症狀 或血清尿酸值高於 13 mg/dl 無法改善 或高血清尿酸症併急性腎功能惡化 4 嚴重無法緩解之皮疹 搔癢 或併發 Steven-Johnson syndrome 5 視力模糊 6 其他任何導致病人無法規則服藥的副作用 或不適反應 病人如發生 C 類藥物副作用, 診療醫師即應測試出造成該副作用之藥物, 不再使用, 並參考本節二指引治療病人 注意事項 : 1. 診療醫師在處理因副作用而不能使用結核藥物的病人時, 往往尚未取得其藥敏試驗報告, 因此所建議的藥物組合與本章陸, 因抗藥而不能使用結核藥物的病人並不全然相同 2. 醫師治療此類病人時, 一旦取得藥敏試驗報告, 應將副作用藥物連同抗藥藥物, 依本章第陸節 第柒節指引調整處方 3. 本節請同時參看本指引第六章抗結核藥物常見之副作用與藥物交互作用 補充說明 : 結核藥物副作用無法獲得妥善處理是病人不能按規服藥的主要原因, 尤其新病人初次接受結核藥物, 診療醫師如對其副作用掉以輕心 或草率處理, 往往會使病人對治療失去信心 斷續用藥, 導致續發性抗藥性菌株的產生, 後果非常嚴重 因此病人抱怨的副作用, 無論如何微不足道 對身體無傷 ; 無論多麼千奇百怪 匪夷所思, 只要足以影響病人服藥意願, 診療醫師即應認真面對 結核病人於治療中如發生 C 類藥物副作用時, 除非該副作用非常明確是由某一特定結核藥物所 36

19 致 ( 如視力模糊之於 ethambutol 高血清尿酸之於 pyrazinamide), 可以直接停止該藥 不然建議先停止所有可能造成此副作用之結核藥物, 俟副作用消失後, 以逐一緩慢嘗試用藥方式 (rechallenge) 找出導致此副作用之藥物 醫師治療此類病人, 將導致副作用的藥物種類, 依本節二, 發生結核藥物副作用的藥物選擇與治療時間指引, 先行治療 同時積極查痰, 取得藥敏試驗結果, 將副作用藥物併同抗藥藥物, 依本章第陸 柒節指引調整用藥, 使病人處方得以簡化 二 藥物選擇與治療時間 ( 一 ) 單一藥物導致副作用 ( 尚無藥敏試驗報告 ) 1 isoniazid 副作用的病人 EMB + RMP + PZA 6-9 個月注意事項 : isoniazid 導致副作用的病人如治療 2 個月時痰結核菌培養陽性, 應治療 9 個月 ( 其他病人治療 6 個月 ) 2 rifampin 副作用的病人 INH + EMB + PZA + SM 6 個月, 再 INH + EMB + PZA 12 個月 ( 合計 18 個月 ) 補充說明 : 本章陸之二所指 rifampin 單一抗藥, 係指只有 rifampin 抗藥但 isoniazid ethambutol 等有效的新病人 ; 但本段則是指對 rifampin 發生副作用尚無藥敏試驗報告的新病人 此類病人有 10-15% 的機率為 isoniazid 抗藥, 亦即有 10-15% 的機率相當於多重抗藥病人 因此建議在治療前 6 個月先行併用針劑 streptomycin 治療中如病人藥敏試驗顯示 isoniazid 及 ethambutol 均有效時, 可立即停用針劑 streptomycin, 比照本章陸之二 rifampin 抗藥的新病人, 改 18 個月 INH + EMB + PZA 的治療方式 如藥敏試驗發現為 isoniazid 或 ethambutol 抗藥時, 則應參考本章柒, 比照多重抗藥病人, 另加二線藥物治療 如病人痰陰性, 無藥敏試驗結果可資參考, 則維持本節建議 :INH + EMB + PZA 治療 18 個月, 前 6 個月合併 streptomycin 之療程 3 ethambutol 副作用的病人 INH + RMP + PZA + SM 6 個月 4 pyrazinamide 副作用的病人 INH + EMB + RMP 9 個月 37

20 補充說明 : ( 二 ) 二種以上藥物導致副作用 ( 尚無藥敏試驗報告 ) 二種以上結核藥物導致副作用的病人, 在藥敏試驗結果未明前, 建議暫不用藥 診療醫師應加強驗痰, 俟取得藥敏試驗結果後, 再依本章第柒節指引, 比照多重抗藥病人處理 優先方案 : 加強驗痰, 等藥敏試驗結果, 先不用藥 萬不得已方案 : 二種以上藥物導致副作用的痰細菌學陽性結核病人, 如因極度重症等非立即治療不可之原因, 建議可先開立下列處方, 等藥敏試驗結果出來後, 再依本章第柒節指引調整用藥 : 1 isoniazid + rifampin 副作用的病人 EMB + PZA + FQN + TBN + PAS/CS + SM 2 isoniazid + rifampin + ethambutol/pyrazinamide/streptomycin 副作用的病人 FQN + TBN + PAS/CS + KM/AM, 加 EMB/PZA 中可用者 3 isoniazid + ethambutol 副作用的病人 RMP + PZA + FQN + TBN + SM 4 rifampin + ethambutol 副作用的病人 INH + PZA + FQN + TBN + SM 5 ethambutol + pyrazinamide 副作用的病人 INH + RMP + FQN + TBN + SM 6 isoniazid + pyrazinamide 副作用的病人 RMP + EMB + FQN + TBN + SM 7 rifampin + pyrazinamide 副作用的病人 INH + EMB + FQN + TBN + PAS/CS + SM 只有在藥敏試驗結果已知的前提下, 本指引才建議使用如 fluoroquinolone prothionamide para-aminosalicylic acid 等二線結核藥物 因此二種以上結核藥物導致副作用的結核病人, 除非已有藥敏試驗結果, 或即將有藥敏試驗結果 ( 即痰細菌學陽性病人 ), 均不建議使用二線結核藥物 診療醫師如欲積極治療此類病人, 應先加強驗痰, 取得細菌學依據, 並仔細審度自己醫院的條件 ( 參考本章柒之一 治療多重抗藥與慢性病人的資源需求 ) 如無足夠能力處理多重抗藥結核病人, 應儘早轉介至符合條件的醫療機構 二種以上結核藥物導致副作用的病人, 如重症非立即治療不可, 且痰細菌學陽性可預期在 3-4 個月內取得藥敏試驗結果, 可依萬不得已方案先行治療 因此本段萬不得已方案並未註明治療時程, 38

21 希望採此方案治療的病人, 都能在 3-4 個月內, 取得藥敏試驗結果, 依本章第柒節指引, 調整用藥 玖 結核病人治療中應追蹤事項一 服藥依附醫囑性 (adherence) 診療醫師在診療病人時應特別注意病人服藥依附醫囑性 (adherence) 的問題 : ( 一 ) 病人是否依約定期回診診療醫師應主動為病人預約下次回診時間, 提高病人回診動機 未依約回診追蹤的病人應列為不合作服藥的高危險群, 並建議與公共衛生單位連絡, 及早因應 ( 二 ) 隨時拿出藥物樣品, 詢問病人服藥顆數及服藥時間 能正確回答的病人, 未必代表規則服藥 ; 但無法正確回答的病人, 應格外注意其服藥依附醫囑性 (adherence) 的問題 ( 三 ) 詢問病人尿液顏色 使用 rifampin 的病人, 大多數在服藥初期會有尿液變紅的現象 為能確實掌握病人服藥依附醫囑性 (adherence), 診療醫師應鼓勵病人 ( 尤其是痰塗片陽性病人 ) 接受 DOT, 觀察用藥, 尤其不應以開立慢性病連續處方箋的方式減少病人回診追蹤的頻率 有關 DOTS 計畫內容請參見本指引第十一章 補充說明 : 未接受 DOT 的病人, 診療醫師僅能靠病人是否定期回診評估其服藥依附醫囑性 (adherence) 因此本指引強烈要求診療醫師絕對不可以針對此類病人開立慢性病連續處方箋 未接受 DOT 的病人, 如再給予慢性病連續處方箋, 將使不規則用藥病人更不容易被察覺 ; 而且病人一旦發生副作用, 也不容易即時處理 並不是每一個服用 rifampin 的病人都會尿液變紅, 且病人服藥日久, 尿液變色的情形會較不明顯, 因此利用尿液顏色掌握病人服藥依附醫囑性 (adherence) 有其限制, 不可一體試用 ISTC 標準七每位治療結核病的醫師除了開立正確的處方之外, 還必須負起評估病人服藥依附醫囑性 (adherence) 的公衛使命 當病人不按規服藥時, 應有能力辨識, 並報告當局, 藉此確保整個療程中病人都能規則用藥 39

22 二 驗痰 ( 至少第 月及完治時 ) 痰陽性病人最好每月追蹤驗痰直至陰轉為止 ; 病人於完治時, 應再安排驗痰, 至少應符合世界衛生組織滿 2 個月 第 5 個月及完治時各 2 套驗痰的標準 補充說明 : ISTC 標準十應監控結核病人對治療的反應, 尤其針對肺結核病人, 至少應以滿 2 個月 第 5 個月 及完治時各 2 套的痰塗片複查監控其治療成效 治療第 5 個月仍然痰塗片陽性的病人應歸類為治療失敗病人, 並適度修改處方 肺外結核及兒童結核 ( 通常為痰陰性 ) 則以臨床反應評估其治療成效 Ⅹ 光複查通常不需要, 而且容易誤導 ( 按 : 有關 Ⅹ 光複查的建議, 請參考本章玖之五 ) 三 血液生化檢查 ( 第 週 ) 使用藥物前 ( 第 0 週 ) 應安排血液及生化檢查, 建議項目如下 :CBC AST/ALT bilirubin uric acid BUN/Cre 使用藥物後的第 週均應追蹤上項檢查, 其他可視病情需要, 另外增加檢查 使用 aminoglycoside 病人應特別注意追蹤腎功能 聽力 及平衡能力 四 視力 辨色力檢查 ( 每月 ) 使用 ethambutol 病人, 應按月檢查視力及辨色力 五 胸部 Ⅹ 光檢查 ( 新病人及再治病人 : 第 月及完治時 ; 多重抗藥病人 : 每 6 個月 ) 所有肺結核新病人及再治病人, 建議在治療前 ( 第 0 個月 ) 及治療中第 1 2 個月及完治時追蹤胸部 Ⅹ 光 ; 至於多重抗藥病人則建議每 6 個月追蹤胸部 Ⅹ 光, 作為藥物治療反應的參考 補充說明 : 病人於完成治療時所安排的胸部 Ⅹ 光檢查, 可作為日後病情追蹤時之比較依據 ISTC 標準十一所有結核病人的用藥紀錄 系列細菌學檢查結果 及藥物副作用紀錄都必須完整保存 壹拾 治療的完成與治療完成後的追蹤接受治療的結核病人, 如藥物種類 劑量正確, 病人規則服藥, 依本指引建議之時程治療, 可在滿足下列條件的前提下, 停止用藥 : 40

23 一 痰塗片陽性肺結核病人於治療過程中至少一次痰塗片陰性且最後一個月之痰塗片陰性 二 痰塗片陰性肺結核治療過程中系列追蹤胸部 Ⅹ 光病灶曾經進步 或維持穩定不惡化 注意事項 : 1. 初始痰塗片陽性病人在治療中應盡可能採痰, 避免只以胸部 Ⅹ 光決定停藥 2. 一般結核病人如依本指引建議之藥物組合 劑量規則治療, 可依既定時程停止用藥, 不須延長治療 但治療滿 2 個月痰培養持續陽性的病人, 如併有糖尿病 矽肺症 結核瘤 (tuberculoma) 開洞未癒合的病人, 可考慮延長治療 3 至 6 個月 3. 完成治療後的結核病人, 建議於完治後的第一年每半年追蹤一次, 此後每年追蹤一次 追蹤時, 應安排胸部 Ⅹ 光檢查, 並盡可能驗痰 壹拾壹 其他治療議題一 症狀的處理 ( 一 ) 發燒結核病人並不一定發燒, 若合併發燒, 其程度亦因人而異 期間從幾天到幾個月都有可能 診療醫師只要診斷確定, 無觀察發燒曲線之必要時, 可併用退燒藥 補充說明 : 肺結核病人如發生大範圍乾酪樣壞死 (massive caseous necrosis), 發燒的可能性較高 發燒的時間較長, 而且也比較不易控制 針對這類病人開立 acetaminophen 等退燒藥物並無太大爭議 ( 二 ) 咯血診療醫師在處理大咯血結核病人時, 應先給予心理建設, 請病人不要驚慌, 臥床休息讓血自然流出氣道 除必要之支持性療法外, 止咳是最重要的治療方式, 可使用 transamin 予以症狀處理 補充說明 : 治療中 甚至已治癒的肺結核病人都有可能發生咯血症狀, 咯血本身通常不代表治療中的結核病情惡化或已治癒的結核病復發, 但診療醫師仍應為咯血病人驗痰, 以排除上述可能 二 腎功能不全的病人 ( 從 CCr < 30 到透析的病人 ) ( 一 ) 一線結核藥物 : 41

24 1 腎功能不全病人使用 isoniazid 及 rifampin 不須改變劑量, 使用 isoniazid 的病人應加用 pyridoxine 2 腎功能不全病人使用 ethambutol pyrazinamide 每次仍依正常劑量給藥但每週投與三次即可 3 接受血液透析的結核病人, 透析當日的結核藥物應於透析後服用 ( 二 ) 二線藥物 : 1 fluoroquinolone cycloserine streptomycin/kanamycin/amikacin 比照 ethambutol/pyrazinamide 調整投藥頻率 2 prothionamide para-aminosalicylic acid 不經由腎臟代謝, 比照 isoniazid/rifampin 不必調整投藥頻率 3 接受血液透析的結核病人, 透析當日的二線結核藥物應於透析後服藥 補充說明 : 腎功能不全的病人應否調整其藥物, 主要考慮如下 : 1. 由腎臟代謝的藥物, 應調整其劑量 結核藥物中 ethambutol pyrazinamide fluoroquinolone cycloserine aminoglycoside 屬此類藥物 調整劑量的方法有 2 降低每次服用劑量 但服用頻率不變的主張因涉及藥物劑型設計問題, 且容易出錯, 故一般較不建議 本章採第 2 種作法 : 維持單次服用劑量不變, 但延長用藥間隔 2. 藥物如可經血液透析排除, 應於透析完畢後補充 結核藥物除 fluoroquinolone 外, 均可由血液透析排除, 因此建議所有結核藥物, 透析當日應於透析後投藥 fluoroquinolone 雖亦可在透析前給藥, 但為使指引簡易明確, 仍建議一併在透析後給藥 三 類固醇的使用時機在診斷確定, 無抗藥之虞的情況下, 下列病人應考慮使用類固醇, 以避免嚴重後遺症 : ( 一 ) 結核性腦膜炎 ( 二 ) 結核性心包膜炎 ( 必須早期使用 ) ( 三 ) 氣管內結核補充說明 : 結核性肋膜炎使用類固醇可以加速肋膜液的吸收及緩解症狀, 但不能改善肋膜增厚的程度 42

25 四 女性特別議題 ( 一 ) 生育年齡女性 1 儘可能利用病人月經來時安排胸部 Ⅹ 光檢查 2 開立 rifampin 前應先提醒病人若服用避孕藥容易失效, 建議改用其他避孕方法或使用高量劑型 (50 μg) ( 二 ) 孕婦 授乳 1 結核病新病人如為孕婦不須人工流產, 建議比照一般新病人治療,pyrazinamide 雖具爭議性, 本指引仍建議使用, 如使用 isoniazid 應同時併用 pyridoxine 2 孕婦不得使用 aminoglycoside, 可能造成胎兒先天耳聾 ; prothionamide 及 fluoroquinolone 亦應避免 3 孕婦在治療其肺結核中, 如診斷已無疑義, 應儘量避免安排胸部 Ⅹ 光檢查, 可以追蹤驗痰及臨床症狀的變化情形掌握治療效果 如非照胸部 X 光不可, 必須對腹部作適當的保護 4 接受結核藥物治療的母親可以授母乳, 乳汁中結核藥物濃度不致影響嬰幼兒健康, 亦不具治療嬰兒結核病或潛伏結核感染 (Latent TB infection, LTBI) 的療效 補充說明 : 有關孕婦是否可以使用 pyrazinamide, 美國 ATS/CDC/IDSA 2003 年結核病治療指引認為仍有爭議, 但世界衛生組織的指引已經背書肯定, 建議常規使用 因此本指引也建議診療醫師針對孕婦開立 pyrazinamide 推薦文獻 1. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, 3 rd ed. World Health Organization Document 2003;WHO/CDS/TB/ Enarson DA, Rieder HL, Arnadottir T, Trebucq A. Management of Tubeculosis. A Guide for Low Income Countries, 5 th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:

26 表 1 各類結核病人的定義及開始用藥的條件 病人分類 定義 開始用藥的條件 新病人 1. 不曾接受過結核藥物治療的病人 1. 兩套痰耐酸菌塗片檢查陽性, 且臨床懷疑肺結核 ; 或 2. 曾接受少於 4 週結核藥物治療的病人 2. 痰結核菌培養陽性, 且臨床懷疑肺結核 ; 或 3. 組織病理學或組織培養證實之肺外結核 ; 或 4. 依本指引第三章診斷指引安排檢查 給予廣效性抗生素治療, 經蒐 集完整臨床資料後, 認為仍須接受結核藥物治療 ; 或 5. 極度重症的疑似結核病人, 診療醫師可先行給予結核藥物治療 復發病人 1. 曾接受一個完整療程之結核藥物治 1. 兩套痰耐酸菌塗片檢查陽性, 且臨床懷疑肺結核復發 ; 或療並經診療醫師宣告治癒而再次痰 2. 痰結核菌培養陽性, 且臨床懷疑肺結核復發 ; 或細菌學陽性的病人 3. 組織病理學或組織培養證實之肺外結核 失落再治病人 1. 中斷治療 2 個月以上的新病人及再治病人 1. 中斷治療的時間合計超過 2 個月 ; 且 2. 病人的痰細菌學陽性 44

27 表 1 各類結核病人的定義及開始用藥的條件 ( 續 ) 病人分類 定義 開始用藥的條件 失敗再治病人 1. 治療 4 個月後痰結核菌培養陽性的新 1. 治療 4 個月後的痰結核菌培養陽性 ; 或 病人 2. 治療 5 個月後痰耐酸菌塗片陽性的 2. 治療 5 個月後的痰耐酸菌塗片陽性 ; 或 3. 治療前痰細菌學陰性 治療 2 個月後變成痰細菌學陽性 新病人 3. 治療前痰細菌學陰性 治療 2 個月後 變成痰細菌學陽性的新病人 多重抗藥病人 1. 藥敏試驗顯示至少對 INH 及 RMP 抗藥的病人 1. 藥敏試驗顯示 INH/RMP/EMB 3 藥物中任 2 種以上抗藥 ; 或 2. 已知藥敏試驗的結核病人因藥物副作用, 致 INH/RMP/EMB 3 藥物無法使用任 2 種以上藥物 : 病人藥敏試驗結果為全敏感, 或抗藥藥物恰好都是副作用藥物 此時副作用藥物視同抗藥藥物處理 病人藥敏試驗之抗藥藥物不全然是副作用藥物 此時副作用藥物加抗藥藥物一同處理 慢性病人 1. 在監督下接受完整之二線藥物治療 1. 對大多數一線二線藥物抗藥, 致無法選用足夠的有效藥物 ; 或後依然痰陽性的病人 2. 並非對大多數一線二線藥物抗藥, 但仍無法用藥治療 : 2. 對大多數一線二線藥物抗藥, 致無 因藥物副作用無法服藥 ; 或法選用足夠有效藥物治療的病人 因服藥依附醫囑性 (adherence) 不佳, 無法規則服藥 ; 或 3. 因身體其他狀況不能用藥的病人 雖規則服藥但無法廓清其結核菌 45

28 表 2 病人分類新病人 各類結核病人的治療建議簡表 建議治療方式 1. 優先 :INH + RMP + EMB + PZA 2 個月 /INH + RMP + EMB 4 個月 2. 其次 :INH + RMP + EMB 9 個月 再治病人複發 失落 失敗 1. INH+RMP+EMB+PZA+SM 2 個月 /INH + RMP + EMB +PZA 1 個月 /INH + RMP +EMB 5 個月 藥物抗藥 單一藥物抗藥 或已知藥敏試驗結果之藥物副作用 1. INH 不能用 :EMB + RMP + PZA 6-9 個月 ( 治療 2 個月時痰培養陽性, 治療 9 個月 ) 2. RMP 不能用 :INH + EMB + PZA 18 個月 3. EMB 不能用 : 優先 INH + RMP + PZA 2 個月 /INH + RMP 4 個月其次 INH + RMP 9 個月 4. PZA 不能用 :INH + RMP 9 個月 二種以上藥物抗藥 1. INH + RMP 不能用 :EMB+PZA+FQN+TBN+SM 至少 6 個月 /EMB + PZA + FQN + TBN12-18 個月 2. INH + RMP + EMB/PZA/SM 不能用 :FQN+TBN+ PAS/CS + KM/AM, 加 EMB/PZA 中可用者至少 6 個月, 再 FQN + TBN + PAS/CS, 加 EMB/PZA 中可用者 個月 3. INH + EMB 不能用 :RMP + PZA + FQN 9 個月 4. RMP + EMB 不能用 :INH + PZA + FQN + SM 6 個月 /INH + PZA + FQN 12 個月 5. EMB + PZA 不能用 :INH + RMP 9 個月 6. INH + PZA 不能用 :RMP + EMB + FQN 9 個月 7. RMP + PZA 不能用 :INH + EMB + FQN + SM 6 個月 /INH + EMB + FQN 12 個月 46

29 表 2 各類結核病人的治療建議簡表 ( 續 ) 病人分類建議治療方式藥物副作用 單一藥物副作用 藥敏試驗結果未知 1. INH 不能用 :EMB + RMP + PZA 6-9 個月 ( 治療 2 個月時痰培養陽性, 治療 9 個月 ) 2. RMP 不能用 :INH + EMB + PZA + SM 6 個月 /INH + EMB + PZA 12 個月 3. EMB 不能用 :INH + RMP + PZA + SM 6 個月 4. PZA 不能用 :INH + RMP + EMB 9 個月 二種以上藥物副作用 1. 優先方案 : 加強驗痰, 等藥敏試驗結果, 先不用藥 2. 萬不得已 : 先用下列處方, 等藥敏試驗結果再調整用藥限重症且痰陽性病人 INH + RMP 不能用 :EMB + PZA + FQN + TBN + PAS/CS + SM INH + RMP + EMB/PZA/SM 不能用 :FQN + TBN + PAS/CS + KM/AMK, 加 EMB/PZA 中可用者 INH + EMB 不能用 :RMP + PZA + FQN + TBN + SM RMP + EMB 不能用 :INH + PZA + FQN + TBN + SM EMB + PZA 不能用 :INH + RMP + FQN + TBN + SM INH + PZA 不能用 :RMP + EMB + FQN + TBN + SM RMP + PZA 不能用 :INH + EMB + FQN + TBN + PAS/CS + SM 47