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洪婞羿
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葡萄糖激酶调节蛋白基因 rs1260326 多态性与新疆维吾尔族人群 2 型糖尿病的相关性研究 2511 论著王黎, 马琦, 房彬彬, 朱筠, 王淑霞, 张朝霞, 姚华摘要目的探讨葡萄糖激酶调节蛋白 (GCKR) 基因 rs1260326 多态性与新疆维吾尔族 2 型糖尿病 (T2DM) 的关系方法选取 2012 年 6 月 2013 年 3 月新疆医科大学第一附属医院确诊为 T2DM

1 葡萄糖激酶调节蛋白基因 rs 多态性与新疆维吾尔族人群 2 型糖尿病的相关性研究 2511 论著王黎, 马琦, 房彬彬, 朱筠, 王淑霞, 张朝霞, 姚华摘要目的探讨葡萄糖激酶调节蛋白 (GCKR) 基因 rs 多态性与新疆维吾尔族 2 型糖尿病 (T2DM) 的关系方法选取 2012 年 6 月 2013 年 3 月新疆医科大学第一附属医院确诊为 T2DM 的维吾尔族患者 1000 例为 T2DM 组, 同期选取该院的体检健康者 1008 例为对照组收集所有受试者身高体质量臀围腰围 (WC) 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 等一般临床资料, 计算体质指数 (BMI) 腰臀比 (WHR) 检测并比较其生化指标总胆固醇 (TC) 三酰甘油 (TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 空腹血糖 (FPG) 采用 SequenomMasARRAY 系统对 GCKR 基因 rs 位点进行基因分型, 比较 T2DM 组和对照组 GCKR 基因 rs 位点基因型分布及等位基因频率差异 ; 采用 Logistic 回归分析 GCKR 基因 rs 多态性与 T2DM 的关系结果 T2DM 组 BMI WHR WC 高于对照组 (P<0 05); 两组 SBP DBP 比较, 差异无统计学意义 (P>0 05) T2DM 组 TC FPG 高于对照组,HDL-C LDL-C 低于对照组 (P<0 05); 两组 TG 比较, 差异无统计学意义 (P>0 05) 两组 GCKR 基因 rs 位点基因型分布均符合 Hardy-Weinberg 遗传平衡定律 (P>0 05), 说明两组样本具有群体代表性 T2DM 组与对照组 rs 位点基因型分布 rs 位点等位基因频率比较, 差异无统计学意义 (P>0 05) Logistic 回归分析结果表明,是 T2DM 的影响因素 (P< 0 05) 多因素 Logistic 回归分析结果显示, 入选主效应模型的变量有性别 WHR TC TG HDL-C GCKR 基因 rs 隐性遗传模式 (P<0 05) 结论在新疆维吾尔族中,GCKR 基因 rs 多态性与 T2DM 相关,TT 基因型可能是新疆维吾尔族人群 T2DM 发生的保护因素关键词糖尿病,2 型 ; 多态性, 单核苷酸 ; 葡萄糖激酶调节蛋白基因 ; 维吾尔族中图分类号 R87 1 文献标识码 A doi: /j isn 王黎, 马琦, 房彬彬, 等葡萄糖激酶调节蛋白基因 rs 多态性与新疆维吾尔族人群 2 型糖尿病的相关性研究 [J]. 中国全科医学,2015,18(21): [www chinagp net] WangL,MaQ,FangBB,etal RelationshipbetweenthepolymorphismofGCKRgeners andtype2diabetesin UygurinXinjiang[J].ChineseGeneralPractice,2015,18(21): RelationshipBetweenthePolymorphism ofgckrgeners andtype2diabetesinuygurinxinjiang WANGLi, MAQi,FANGBin-bin,etal TheKeyLaboratoryofXinjiangMetabolicDisease,theFirstAfiliatedHospitalofXinjiang MedicalUniversity,Urumqi830054,China Abstract Objective Toinvestigatetherelationshipbetweenthepolymorphism ofglucokinaseregulator(gckr) geners andtype2diabetes(t2dm)inuygurinxinjiang Methods 1000Uygurpatientswhowerediagnosedwith T2DM inthefirstafiliatedhospitalofxinjiangmedicaluniversityfromjune2012tomarch2013wereselectedasthet2dm group Another1008healthypeoplewhoreceivedphysicalexaminationinthesamehospitalinthesametimeperiodwereenroled asthecontrolgroup Thegeneraldataofthesubjectswerecolected,includingheight,bodymas,hipline,waistcircumference (WC),systolicbloodpresure(SBP)anddiastolicbloodpresure(DBP) ThentheBMIandWHR ofthesubjectswere calculated Biochemicalindicatorswerealsotestedandcompared,includingTC,TG,HDL-C,LDL-CandFPG Sequenom 基金项目 : 国家重点基础研究发展计划 (973 计划 ) (2012CB722403); 新疆重大疾病医学重点实验室开放课题 (SKLIB- XJMDR-2014-Y4); 新疆医科大学第一附属医院科研基金 (2013ZRQN18) 作者单位 : 新疆乌鲁木齐市, 新疆医科大学第一附属医院新疆代谢性疾病重点实验室 ( 王黎, 马琦, 姚华 ), 临床医学研究院 ( 房彬彬 ), 内分泌科 ( 朱筠 ), 体检与健康管理中心 ( 王淑霞 ), 临床检验中心 ( 张朝霞 ) 通信作者 : 姚华, 新疆乌鲁木齐市, 新疆医科大学第一附属医院新疆代谢性疾病重点实验室 ; yaohua01@sina com 注 : 王黎与马琦同为第一作者

2 2512 MasARRAY system wasemployedtoconductgenetictypingonthelocusofgckr geners Thetwogroupswere comparedinthegenotypeofgckrgeners locusandthedistributionfrequencyofgckrgeners alele Logistic regresionanalysiswasconductedtoanalyzetherelationshipbetweenthepolymorphism ofgckr geners locusand T2DM Results TheT2DM washigher(p<0 05)thanthecontrolgroupinBMI,WHRandWC Thetwogroupswerenot significantlydiferent(p>0 05)inSBPandDBP TheT2DM groupwashigher(p<0 05)inTCandFPGandlower(P< 0 05)inHDL-CandLDL-Cthanthecontrolgroup Thetwogroupwerenotsignificantlydiferent(P>0 05)inTG The frequencydistributionsofthegenotypeofgckrgeners locusofthetwogroupsaccordedwiththehardy-weinberg equilibrium,whichindicatedthatthesamplesofthetwogroupswererepresentativeofthepopulation TheT2DM groupwasnot significantlydiferent(p>0 05)inthegenotypeofrs locusandrs locusalelefrom thecontrolgroup The LogisticregresionanalysisshowedthattherecesivegeneticmodelofGCKRgeners wastheinfluencingfactorforT2DM (P<0 05) ThemultivariateLogisticregresionanalysisshowedthatthevariablesthatenteredthemainefectmodelincluded gender,whr,tc,tg,hdl-candtherecesivegeneticmodelofgckr geners (p<0 05) Conclusion AmongUygurinXinjiang,thepolymorphismofGCKRgeners iscorelatedwithT2DM,andTTgenotypemaybethe protectivefactorfortheoccurenceoft2dm Keywords Diabetesmelitus,type2;Polymorphism,singlenucleotide;GCKRgene;Uygurnationality 2 型糖尿病 (T2DM) 以胰岛 β 细胞功能受损和 / 或外周胰岛素抵抗导致体内血糖水平升高为特点, 是遗传与环境共同作用的结果 [1] T2DM 是目前致死和致残的主要疾病之一, 调查显示, 其患病率在中国人群中呈上升趋势, 成为严重影响居民身心健康的公共卫生问题 [2] 葡萄糖激酶 (glucokinase,gck) 在调节体内血糖平衡肝脏葡萄糖利用率和生产率以及胰岛 β 细胞分泌胰岛素的过程中起着关键作用 [3] 葡萄糖激酶调节蛋白 (glucokinaseregulatorprotein,gckr) 是 GCK 的限速因子, 通过 6- 磷酸果糖和 1- 磷酸果糖加强或拮抗对 GCK 的调节, 从而在保持血糖稳态中起重要作用 [4] 全基因组关联分析 (genome-wideasociationstudy, GWAS) 发现, 在欧洲亚洲和非洲人群中 GCKR 基因多态性与空腹血糖 (FPG) 水平相关 [5-7], 然而其最小等位基因频率 (MAF) 在不同人群中存在差异, 具有种族异质性 [8] 研究表明,GCKR 基因 rs 与降低 FPG 水平增加胰岛 β 细胞分泌功能指数 (HOMA-B) 以及空腹三酰甘油 (TG) 水平相关 [9] 新疆维吾尔族人群 T2DM 的患病率 (23 81%) 远高于汉族人群 (13 59%) [10], 该人群 T2DM 患者合并血脂紊乱肥胖代谢综合征较汉族人群多而维吾尔族人群 GCKR 基因多态性与 T2DM 的关系国内外尚无研究本研究以新疆维吾尔族人群为研究对象, 检测 GCKR 基因 rs 位点基因型分布和等位基因频率, 并探讨其与 T2DM 的关系 1 对象与方法 1 1 研究对象选取 2012 年 6 月 2013 年 3 月新疆医科大学第一附属医院确诊为 T2DM 的维吾尔族患者 1000 例为 T2DM 组, 其中男 627 例, 女 373 例 ; 年龄 20 ~83 岁, 平均年龄 (51 1±9 7) 岁 T2DM 患者符合欍欍欍欍欍欍研究背景 : 目前对葡萄糖激酶调节蛋白 (GCKR) 基因 rs 多态性与 2 型糖尿病 (T2DM) 相关性的研究多数集中在欧洲白种人和亚洲黄种人, 对其他民族研究较少欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍中国 2 型糖尿病防治指南 (2007 年版 ) 公布的 T2DM 诊断标准 [11] : 糖尿病症状加随机血糖 11 1mmol/L 或 FPG 7 0mmol/L 或既往有确切糖尿病病史正在使用降糖药物或胰岛素者, 并排除 1 型糖尿病继发性 T2DM 严重肝肾功能不全及其他内分泌代谢疾病同期选取该院的体检健康者 1008 例为对照组, 其中男 633 例, 女 375 例 ; 年龄 20~83 岁, 平均年龄 (50 4 ±9 7) 岁体检健康者经仔细询问病史和相关检查, 无糖尿病家族史且糖耐量检查正常, 排除高血压内分泌疾病恶性肿瘤冠心病慢性肝肾疾病及其他慢性疾病两组受试者均是在新疆地区长期居住的维吾尔族, 相互之间没有血缘关系两组受试者性别年龄比较, 差异均无统计学意义 (χ 2 =0 002,P=0 964;t =1 796,P=0 073) 本研究获得新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准, 所有受试者签署知情同意书 1 2 标本收集生化检测及基因组 DNA 提取收集所有受试者身高体质量臀围腰围 (WC) 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 等一般临床资料, 计算体质指数 (BMI) 腰臀比 (WHR) 所有受试者禁食 8h 以上, 于次日清晨采集静脉血 5ml, 并分为 2 份一份用于生化指标的检测, 如总胆固醇 (TC) TG 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) FPG 等, 均由新疆医科大学第一附属医院检验中心统一测定另一份采用人血基因组提取试剂盒

3 2513 ( 北京百泰克生物技术有限公司 ) 提取基因组 DNA, 置 -80 冰箱保存集中送检 1 3 基因分型按照 MAF>0 05 连锁不平衡程度 (r 2 ) 0 8 筛选条件, 选取 rs 位点采用 SequenomMasARRAY 系统 (SanDiego,CA,USA) 对所有样本的 rs 位点进行基因分型随机抽取 5% 的样本进行单核苷酸多态性 (singlenucleotide polymorphism,snp) 位点重复分型检测, 计算基因分型的成功率和一致率, 基因分型成功率在 95% 以上, 基因分型一致率在 98% 以上 1 4 统计学方法采用 SPSS16 0 统计软件进行数据处理采用 Hardy-Weinberg 遗传平衡定律检验样本群体代表性 ; 计量资料以 (x±s) 表示, 两组间比较采用 t 检验, 方差不齐采用 t 检验 ; 计数资料比较采用 χ 2 检验 ; 采用多因素 Logistic 回归分析综合评价各因素与 T2DM 的关系以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果 2 1 一般临床资料比较 T2DM 组 BMI WHR WC 高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0 05) 两组 SBP DBP 比较, 差异无统计学意义 (P>0 05, 见表 1) 2 2 生化指标比较 T2DM 组 TC FPG 高于对照组, HDL-C LDL-C 低于对照组, 差异有统计学意义 (P <0 05) 两组 TG 比较, 差异无统计学意义 (P> 0 05, 见表 2) Table1 表 1 对照组与 T2DM 组一般临床资料比较 Comparisonofgeneralclinicaldatabetweencontrolgroupand T2DM group BMI WHR WC SBP DBP 组别例数 (kg/m 2 ) (cm) (cm) (mmhg) (mmhg) 对照组 ± ± ± ± 7 80± 5 T2DM 组 ± ± ± ±16 79±10 t(t ) 值 a a a a P 值 <0 001 < 注 : a 为 t 值 ;T2DM=2 型糖尿病,BMI= 体质指数,WHR= 腰臀比,WC= 腰围,SBP= 收缩压,DBP= 舒张压 ;1mmHg=0 133kPa 表 2 对照组与 T2DM 组生化指标比较 (x±s,mmol/l) Table2 Comparisonofbiochemicalindicatorsbetweencontrolgroupand T2DM group 组别例数 TC TG HDL-C LDL-C FPG 对照组 ± ± ± ± ±1 0 T2DM 组 ± ± ± ± ±3 4 t(t ) 值 a a a P 值 < < <0 001 注 : a 为 t 值 ;TC= 总胆固醇,TG= 三酰甘油,HDL-C= 高密度脂蛋白胆固醇,LDL-C= 低密度脂蛋白胆固醇,FPG= 空腹血糖欍欍欍欍欍欍欍欍本研究价值 : 通过本文, 可以了解在新疆维吾尔族中, GCKR 基因 rs 多态性与 T2DM 相关,TT 基因型可能是新疆维吾尔族 T2DM 发生的保护因素可为新疆地区维吾尔族人群 T2DM 的防治提供理论依据欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍 2 3 基因分型比较两组 GCKR 基因 rs 位点基因型分布均符合 Hardy-Weinberg 遗传平衡定律 (P> 0 05), 说明两组样本具有群体代表性 T2DM 组与对照组 GCKR 基因 rs 位点基因型分布及等位基因频率比较, 差异均无统计学意义 (P>0 05, 见表 3) 2 4 Logistic 回归分析结果以是否患 T2DM 为因变量,GCKR 基因 rs 多态性为自变量 ( 见表 4), 进行 Logistic 回归分析, 结果表明, GCKR 基因 rs 隐性遗传模式是 T2DM 的影响因素 (P< 0 05, 见表 5) 表 3 对照组与 T2DM 组 GCKR 基因 rs 位点基因分型比较 n(%) Table3 ComparisonofgenotypeofGCKRgeners locusbetween controlgroupandt2dm group 组别例数 a 基因型 CC CT TT a 等位基因 C T 对照组 (37 42) 433(43 92) 184(18 66) 1171(59 38) 801(40 62) T2DM 组 (34 37) 446(46 46) 184(19 17) 1106(57 60) 814(42 40) χ 2 值 P 值注 : a 表示有缺失数据表 4 T2DM 与 GCKR 基因 rs 遗传模式 Logistic 回归分析赋值表 Table4 AsignmenttableoftheLogisticregresionanalysisofT2DM and GCKRgeners geneticmodel 变量 GCKR 基因 rs 相加遗传模式 GCKR 基因 rs 显性遗传模式注 :GCKR= 葡萄糖激酶调节蛋白赋值 CC=0,CT=1,TT=2 CC=0,TT+CT=1 CC+CT=0,TT=1 表 5 GCKD 基因 rs 遗传模式对 T2DM 影响的 Logistic 回归分析结果 Table5 ResultsofLogisticregresionanalysisoftheinfluenceofGCKR geners geneticmodelont2dm 变量 OR 值 95%CI P 值 GCKR 基因 rs 相加遗传模式 GCKR 基因 rs 显性遗传模式 (0 933,1 236) (0 979,1 660) (0 477,0 963) 0 030

4 2514 以是否患 T2DM 为因变量, 性别年龄 BMI WHR SBP DBP TC TG HDL-C LDL-C 和为自变量 ( 见表 6), 进行多因素 Logistic 回归分析, 逐个选入或剔除 ( 前进法和后退法 ) 不显著变量, 检验水准取 α=0 05, 拟合主效应模型, 结果显示, 入选主效应模型的变量有性别 WHR TC TG HDL-C GCKR 基因 rs 隐性遗传模式 (P<0 05, 见表 7) Table6 表 6 T2DM 影响因素多因素 Logistic 回归分析赋值表 AsignmenttableofmultivariateLogisticregresionanalysison influencingfactorsfort2dm 变量性别年龄 ( 岁 ) BMI(kg/m 2 ) WHR(cm) SBP(mmHg) DBP(mmHg) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) 赋值男 =0, 女 =1 20~=0,30~=1,40~=2, 50~=3,60~=4,70~=5 正常 (18 5~23 9)=1, 超重 (24 0~27 9)=2, 肥胖 ( 28)=3 女 0 85 男 0 9=0, 女 >0 85 男 >0 9=1 <140=0, 140=1 <90=0, 90=1 <5 18=0, 5 18=1 <1 70=0, 1 70=1 1 04=0,<1 04=1 <3 37=0, 3 37=1 CC+CT=0,TT=1 表 7 T2DM 影响因素多因素 Logistic 回归分析结果 Table4 ResultsofmultivariateLogisticregresionanalysisoninfluencing factorsfort2dm 变量 B SE Waldχ 2 值 P 值 OR 值 95%CI 常数项性别 (1 006,2 456) 年龄 (0 842,1 308) BMI (0 967,1 680) WHR < (1 947,6 156) TC < (2 447,6 903) TG < (0 055,0 156) HDL-C < (7 643,18 550) GCKR 基因 rs 隐性遗传模式 3 讨论 (0 285,0 809) GCKR 是一种相对分子量为 68kD 的不耐热蛋白质, 是糖异构酶家族的成员, 定位于染色体 2p23, 包含 19 个外显子和 18 个内含子, 全长 26834bp, 编码 625 个氨基酸, 主要存在于肝脏及胰岛细胞内 GCK 是糖代谢途径的第 1 个关键酶, 在调节肝细胞糖代谢和胰岛 β 细胞分泌胰岛素的过程中起着关键作用 GCKR 是 GCK 的限速因子, 通过对 GCK 活性的调节, 促进肝脏葡萄糖代谢和调节胰岛素释放, 在保持机体血糖稳态过程中起着重要作用 [3-4], 是 T2DM 重要的候选基因 rs 是 GCKR 基因的一个 SNP 位点, 定位于 GCKR 第 15 个外显子区域的 446 位点, 该基因 C T 改变能引起氨基酸的替换, 从而影响 GCKR 的表达及生物活性研究表明, 人类 GCKR 基因 rs 多态性可改变 GCK 在细胞内的位置, 并通过提高高糖环境下细胞质中 GCK 的活性, 促进肝脏葡萄糖的摄取和分解 [12] 到目前为止, 研究表明,GCKR 基因 rs 位点与超过 25 种代谢特征相关 [13], 其中包括 T2DM 风险 [14] 空腹胰岛素 [15] TC [16] 等, 表明这是一个高度多效性的基因本研究结果显示,T2DM 组的 BMI WHR WC TC FPG 高于对照组, 而 HDL-C LDL-C 低于对照 [16] 组这与 Li 等对例生命线队列和 2438 例预防肾和血管疾病队列这两个独立队列的研究结果相符, 表明血脂异常与血糖水平升高和胰岛素抵抗密切相关, 提示 T2DM 患者合并血脂代谢紊乱, 这与 T2DM 的临床特点相符合本研究结果显示,T2DM 组与对照组 GCKR 基因 rs 位点基因型分布及等位基因频率无差异而 Logistic 回归分析结果显示,是 T2DM 的影响因素, 即携带 CC 基因型和携带 CT 基因型的人群比携带 TT 基因型的人群具有更高的患 T2DM 的危险多因素 Logistic 回归分析发现, 在性别年龄 BMI WHR TC TG HDL-C 不变的情况下,仍是 T2DM 的保护因素, 提示维吾尔族人群 GCRK 基因 rs tt 基因型携带者患 T2DM 的风险是 CC+CT 基因型携带者的倍,TT 基因型与较低的 T2DM 风险相关 [17] Vaxilaire 等对 4363 例法国人群进行 GCKR 基因 rs 多态性与 T2DM 的流行病学调查研究显示, 携带 CC 纯合子的人群与携带其他杂合子的人群相比, T2DM 患病率较高, 相反 TT 型人群患 T2DM 的风险明 [18] 显降低 Shen 等对阿什米人群 GCKR 基因多态性的研究发现,rs TT 基因型人群与其他基因型人群 [19] 相比,FPG 水平较低,TG 水平较高 Reiling 等对 2361 例健康荷兰白种人与 T2DM 的相关性研究表明, GCKR 基因 rs 的 C 等位基因与 FPG 水平升高有 [20] 关张晓惠等对甘肃回族 T2DM 与 GCKR 基因 P446L (rs ) 基因多态性的病例对照研究发现,LL 基因型在 T2DM 组和对照组中的分布频率不同, 其 GCKR 基因 LL 基因型与增加 TG 水平降低 FPG 水平和降低

5 2515 T2DM 的危险性相关本研究与上述有关 GCKR 基因 rs 多态性与 T2DM 关系的研究结果一致, 这可能是 T 等位基因的变异减少了 6- 磷酸果糖的浓度, 使 GCKR 抑制作用减弱, 从而增加 GCK 活性, 改变了 GCK 在肝脏的调节作用, 增加了糖酵解, 促进肝脏糖代谢, 提高丙二酰辅酶 A 的水平, 从而降低了 T2DM 发病风险本研究的局限性 :T2DM 是在遗传基础上与环境因素密切相关的一种疾病, 遗传因素决定了个体对 T2DM 的易患性, 而多种环境因素可能是触发 T2DM 的外部原因本研究未涉及新疆地区长期居住的其他民族, 因此今后将扩大新疆地区其他民族的研究人群进行研究总之,GCKR 基因 rs 多态性与新疆维吾尔族 T2DM 的发生有关, 其 TT 基因型可降低 T2DM 的发病风险, 成为 T2DM 的潜在保护基因但 rs 基因变异如何引起胰岛素分泌减少, 其机制目前尚不明确, 有待进一步研究参考文献 [1]KatoN Insightsintothegeneticbasisoftype2diabetes[J]. J DiabetesInvestig,2013,4(3): [2] ZhengYY, FuZY, MaYT, etal Relationshipbetweenanovel polymorphism ofc5l2genec698t andtype2 diabetesinuygur populationofxinjiangregion[j].chinesejournalofendocrinology andmetabolism,2012,28(3): (inchinese) 郑颖颖, 付真彦, 马依彤, 等 C5L2 基因新的 SNP 位点 C698T 与新疆地区维吾尔族人群 2 型糖尿病的相关性研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2012,28(3): [3] Matschinsky FM Banting Lecture 1995 A leson in metabolic regulationinspiredbytheglucokinaseglucosesensorparadigm [J]. Diabetes,1996,45(2): [4]ChuCA,FujimotoY,IgawaK,etal Rapidtranslocationofhepatic glucokinaseinresponsetointraduodenalglucoseinfusionandchanges inplasmaglucoseandinsulininconsciousrats[j].am JPhysiol GastrointestLiverPhysiol,2004,286(4):G [5] DupuisJ, LangenbergC, ProkopenkoI, etal New geneticloci implicatedinfastingglucosehomeostasisandtheirimpactontype2 diabetesrisk[j].natgenet,2010,42(2): [6]CauchiS,EzidiI,ElAchhabY,etal Europeangeneticvariants asociatedwithtype2diabetesinnorthafricanarabs[j].diabetes Metab,2012,38(4): [7]TakeuchiF,KatsuyaT,ChakrewarthyS,etal Commonvariantsat the GCK, GCKR, G6PC2 - ABCB11 and MTNR1B loci are asociated with fasting glucose in two Asian populations [J]. Diabetologia,2010,53(2): [8]ChambersJC,ZhangW,ZabanehD,etal Commongeneticvariation nearmelatoninreceptormtnr1bcontributestoraisedplasmaglucose andincreased risk oftype2 diabetesamong Indian Asiansand European Caucasians [J]. Diabetes, 2009, 58 (11): [9]QiQ,WuY,LiH,etal AsociationofGCKRrs780094,aloneor incombinationwithgckrs ,withtype2diabetesandrelated traitsinahanchinesepopulation [J]. Diabetologia,2009,52 (5): [10]JiangS,ZhangL,ShaoL,etal Epidemiologicalinvestigationand comparisonofthreediferentdiagnosticcriteriaregardingmetabolic syndromeamongpopulationage30-80inxinjianguigurareas[j]. ChineseJournalofEpidemiology,2011,32(8): (in Chinese) 蒋升, 张莉, 邵亮, 等新疆维吾尔族 30~80 岁人群代谢综合征调查及三种诊断标准的对比研究 [J]. 中华流行病学杂志, 2011,32(8): [11] 中华医学会糖尿病学分会中国 2 型糖尿病防治指南 (2007 年版 )[J]. 中华医学杂志,2008,88(18): [12]ReesMG,WincovitchS,SchultzJ,etal Celularcharacterization ofthegckrp446lvariantasociatedwithtype2diabetesrisk[j]. Diabetologia,2012,55(1): [13]RaimondoA,ReesMG,GloynAL Glucokinaseregulatoryprotein: complexityatthecrosroadsoftriglycerideandglucosemetabolism [J].CurOpinLipidol,2015,26(2):88-95 [14] MahendranY,VangipurapuJ,CederbergH,etal Asociationof ketonebodylevelswithhyperglycemiaandtype2diabetesin9398 Finnishmen[J].Diabetes,2013,62(10): [15] SaxenaR,HivertMF,LangenbergC,etal Geneticvariationin GIPRinfluencestheglucoseandinsulinresponsestoanoralglucose chalenge[j].natgenet,2010,42(2): [16] LiN,vanderSijdeMR,LifeLinesCohortStudyGroup,etal Pleiotropicefectsoflipidgenesonplasmaglucose, HbA1c, and HOMA-IRlevels[J].Diabetes,2014,63(9): [17] VaxilaireM, Cavalcanti-ProencaC, DechaumeA, etal The commonp446lpolymorphism ingckr inverselymodulatesfasting glucoseandtriglyceridelevelsandreducestype2diabetesriskinthe DEDIR prospective generalfrench population [J]. Diabetes, 2008,57(8): [18] Shen H, Polin TI, DamcotCM, etal Glucokinaseregulatory proteingenepolymorphismafectspostprandiallipemicresponseina dietaryinterventionstudy[j]. Hum Genet,2009,126 (4): [19]ReilingE,van triete,groenewoudmj,etal Combinedefectsof single-nucleotidepolymorphismsin GCK, GCKR, G6PC2 and MTNR1Bonfastingplasmaglucoseandtype2diabetesrisk[J]. Diabetologia,2009,52(9): [20] ZhangXH,ZhuZ,LiuJ,etal Relationshipbetweenglucokinase regulatoryproteinp446l genepolymorphism andtype2 diabetes melitusinpeopleofhuinationalityingansuprovince[j].chinese JournalofGerontology, 2010, 30 (21): (in Chinese) 张晓惠, 朱政, 刘静, 等葡萄糖激酶调节蛋白 P446L 基因多态性与甘肃回族 2 型糖尿病的关系 [J]. 中国老年学杂志, 2010,30(21): ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 崔丽红 )

第 1 期丁艺, 等.Betatrophin 基因多态性与 2 型糖尿病的相关性 73 感基因的发现和相关机制研究, 以及对 T2DM 的早期预测和防治具有重要意义 Betatrophin 又名血管生成素样蛋白 8(Angptl8), 是一种主要在肝脏及脂肪组织表达的分泌蛋白, 在胰岛素抵抗糖脂

第 1 期丁艺, 等.Betatrophin 基因多态性与 2 型糖尿病的相关性 73 感基因的发现和相关机制研究, 以及对 T2DM 的早期预测和防治具有重要意义 Betatrophin 又名血管生成素样蛋白 8(Angptl8), 是一种主要在肝脏及脂肪组织表达的分泌蛋白, 在胰岛素抵抗糖脂第 29 卷第 1 期 2019 年 1 月江苏大学学报 ( 医学版 ) JournalofJiangsuUniversity(MedicineEdition) Vol.29 No.1 Jan.2019 Betatrophin 基因多态性与 2 型糖尿病的相关性丁艺, 李昊翔, 徐梦娇, 袁婧, 赵丽, 王东, 杨玲, 袁国跃 ( 江苏大学附属医院内分泌代谢科, 江苏镇江 212001) [ 摘要