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1 中药制剂与药理分析 注射用血塞通 ( 冻干 ) 与临床常用输液配伍稳定性研究 * 王乙鸿, 普俊学, 王子幼, 张 ( 昆明制药集团股份有限公司, 云南昆明 ) 恒 [ 摘要 ] 目的 : 通过研究注射用血塞通 ( 冻干 ) 与 0.9% 氯化钠注射液 复方氯化钠注射液 5% 或 10% 葡萄糖注射液 葡萄糖氯化钠注射液 乳酸钠林格注射液等种不同临床常用稀释液配伍后, 置低温 (2 耀 8 依 2) 益 常温(10 耀 30 依 2) 益和高温 (40 依 2) 益三种不同条件放置不同时间稳定性考察试验, 旨在真实了解药物配伍液的质量稳定情况, 指导临床合理 安全用药 方法 : 采用高效液相色谱法定量测定配伍液中有效主药 ; 酸度计 澄明度检测仪及注射液微粒检测仪分别考察配伍液含量 ph 值 外观 可见异物及不溶性微粒变化 结果 : 与 6 种输液在 3 条件下配伍 8h 内 ph 值稳定 ; 外观 颜色 可见异物及不溶性微粒无明显变化, 均符合标准规定 ; 总含量变化也在标准范围内 结论 : 注射用血塞通 ( 冻干 ) 与上述 6 种输液在低 常 高温三种不同条件下均能配伍, 且在 8h 内质量稳定, 可安全用药 [ 关键字 ] 注射用血塞通 ( 冻干 ); 临床常用输液 ; 配伍 ; 稳定性 [ 中图分类号 ] R283 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] X(2015) Study on the Compatible Stability of Xuesaitong Injection (lyophilized) in Clinical [Abstract] Objective: By studying the Panax notoginseng saponins of inject (lyophilization) is compatible with different dilu 原 ents of clinical commonly, such as 0.9% sodium chloride injection, compound sodium chloride injection, 5% or 10% glucose injection, glucose and sodium chloride injection,sodium lactate salinger injection,then placed in three different conditions that low temperature(2-8 依 2) 益 and room temperature(10-30 依 2) 益 and high temperature(40 依 2) 益, and different time stability test experi 原 ment was carried out, to truly understand the quality of the drug compatibility liquid stable situation, to guide clinical rational and safe medication. Methods:High performance liquid chromatography(hplc) method is used to quantitative determination of main effective in compatibility of liquid medicine, and acidity meter, clarity detector, particle detector of injection respectively to investigate fluid content, ph, appearance, visible foreign matter, and insoluble particles. Results:With the 6 kinds of infusion in three conditions ph is stability in 8h, appearance, color, visible foreign matter, and insoluble particles have no obvious change, all conform to the prescribed standards, Total content changes within the scope of the standard. Conclusion:Panax notoginseng saponins of inject (lyophilization) with the 6 kinds of fluids in three different conditions that low temperature, room temperature and high temperature can use of compatibility, and the quality is stable within 8h, so it can safe drug use. [Key word] the Panax notoginseng saponins of inject(lyophilization);clinical transfusion commonly used; compatibility of medicines;stability 注射用血塞通 ( 冻干 ) 是由三七提取物冷冻干燥 [1] 制成, 主药成分为三七总皂苷 对心脑血管系统具 [2] 有调节改善作用, 临床主要用于治疗瘀血阻络 中 * 基金项目 : 国家科技部重大专项课题内容之一 ( 课题编号 : 2014ZX ) 通讯作者 : 普俊学, pujunxue@sina.cn 风偏瘫 胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症, 具良好 [3] [4] 疗效 现研究显示, 其还具有保护中枢神经系统 [5] [6] 抗阿尔茨海默病 抗糖尿病 本文模拟临床用药, [7] 参考国家相应法律法规, 对注射用血塞通 ( 冻干 ) 分别与 0.9% 氯化钠注射液 5% 葡萄糖注射液 10% 葡萄糖注射液 葡萄糖氯化钠注射液 复方氯化钠注射 51

2 Vol.21 No.9 液 乳酸钠林格注射液及甘露醇注射液在低温 常温 和高温条件下配伍 8h 内的含量 ph 值 外观 可见异 物及不溶性微粒变化进行研究, 为临床用药提供参 考 1 仪器及试药 1.1 仪器美国戴安 U-3000 型高效液相色谱仪 ( 美 国 Thermo 公司 );VD53 型真空干燥箱 ( 德国 BINDER); FE20 型 ph 计 ( 梅特勒 - 托利多仪器 ( 上海 ) 有限公 司 );HYC-360 型药品保存箱 ( 青岛海尔特种电器有 限公司 );CJW-16 型微粒检测仪 ( 天津天大天发科技 有限公司 );YB-2 型澄明度检测仪 ( 天津天发科技有 限公司 ) 1.2 试药注射用血塞通 ( 冻干 ) 规格每支含三七总皂苷 400mg ( 昆明制药集团股份有限公司生产, 12KA36); 三七总皂苷 ( 中国药品生物制品鉴定所, );0.9% 氯化钠注射液 (A H2);5% 葡萄糖注射液 (A E2);10% 葡萄糖注 射液 (A K2); 葡萄糖氯化钠注射液 (A G2), 均为昆明南疆制药有限公司产品 ; 复方氯化钠 注射液 ( 昆明市宇斯药业有限责任公司, ); 乳酸钠林格注射液 ( 山东齐都药业有限公司, 3B ); 甘露醇注射液 ( 昆明宇斯药业有限责 任公司, ) 2 供试品溶液的配制依据注射用血塞通 ( 冻干 ) 说明书中临床用药最 大浓度, 模拟临床用药, 取一支注射用血塞通 ( 冻干 ) 溶于各注射液中, 制成每 1mL 中含三七总皂苷 1.6mg 的配伍溶液, 并以随行考察条件下相应的输液做空 白输液, 分别在上述三条件下放置 于 h 进行 ph 值 外观 可见异物检测, 于 h 进行不溶性微粒检测, 因配伍溶液中主药三七总皂 苷中各组份含量测定色谱采集时间需 70 分钟的特 性, 故于 min 时间点检 测配伍液的含量 3 外观及可见异物检查 甘露醇注射液常温下配伍后, 在 1h 出现乳白色 浑浊液, 随着配伍时间的推移, 有少许沉淀生成, 且 沉淀越来越多, 由混悬状变为胶体状, 提示甘露醇不 能与注射用血塞通直接配伍使用 与其余 6 种输液在 三个条件下配伍后,8h 内溶液均透明澄清, 且颜色 均浅于黄色 1 号标准比色液, 同时未检出烟雾状微粒 柱 金属屑 玻璃屑 逸 2mm 的纤维和块状物且臆 2mm 的可见异物 : 约 8 个, 均符合要求 4 ph 值考察 分别取各考察条件下 检测时间点的供试品溶 液依照现行版 中国药典 (2010 版一部附录喻 G) 检 查 ( 见表 1 ) 由表 1 可各输液在各条件下配伍 8h 内 ph 值与相 应空白输液进行对比可得, 配伍液变化稳定, 与输液 药典标准做参考, 均在标准范围内 ( 见表 1 ) 5 不溶性微粒检查 6 种空白输液逸 10 滋 m 和逸 25 滋 m 微粒数均很 小, 说明空白输液对配伍液无影响 在三条件下配伍 的供试液,8h 内逸 10 滋 m 粒径的不溶性微粒个数均 在标准范围内波动, 只是在含 Na + 类输液中波动较含 葡萄糖类输液中大 ; 逸 25 滋 m 粒径的不溶性微粒个 数在各时间点变化可忽略不计 ( 见表 2 ) 6 含量变化 6.1 色谱条件及系统适应性试验 [8] 色谱系统适用 性 : 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂, 以乙腈为流 动相 A, 以水为流动相 B, 按下面方法进行梯度洗脱 ; 流速为 1.0mL min -1 ; 检测波长为 203nm; 柱温 25 益 6.2 对照品溶液取三七总皂苷对照品适量, 精密 称定, 加 70% 甲醇配制成 1.6mg ml -1 的溶液 6.3 供试品溶液 ( 配伍药溶液 ) 模拟本品临床静脉滴注用药浓度, 按 2 项下的方法配制 表 1 注射用血塞通 ( 冻干 ) 与 6 种输液在三条件下配伍后不同时间 ph 值变化情况 空白 0h 1h 2h 3h 4h 6h 8h 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温

3 表 2 注射用血塞通 ( 冻干 ) 与 6 种输液在三条件下配伍后不同时间不溶性微粒值变化情况 输液粒径 /μm 空白 0h 2h 4h 6h 8h 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 低温 室温 高温 表 3 注射用血塞通 ( 冻干 ) 与 6 种输液在三条件下配伍后不同时间点含量变化情况 0min 70 min 140 min 280 min 350 min 420 min 490 min 输液低温常温高温低温常温高温低温常温高温低温常温高温低温常温高温低温常温高温低温常温高温 图 1 0.9% 氯化钠注射液空白液与供试液液相图谱 53

4 Vol.21 No.9 图 2 5% 葡萄糖注射液空白液与供试液液相图谱 图 3 乳酸钠林格注射液空白液与供试液液相图谱 6.4 测定法 分别精密吸取对照品溶液 供试品溶 相色谱仪, 测定峰面积, 连续测定 6 次, 五个组分的 液和空白溶液各 10 滋 L, 注入液相色谱仪, 测定, 即得 品按标示量计算, 含三七总皂苷 R 1 在 6.0% 耀 16.0%; 人 % 分别为 0.61% 0.19% 0.36% 0.07% 和 0.13%, 均小于 2%, 表明仪器精密度良好 参皂苷 Rg 1 在 28.0% 耀 50.0%; 人参皂苷 Re 在 2.5% 耀 7.0%; 人 6.6 各配伍液在各时间点含量变化 参皂苷 Rb 1 在 26.0% 耀 40.0%; 人参皂苷 Rd 在 3.5% 耀 6.7 图谱示例 选取典型液相图谱, 比较分析空白 12.0%; 且五者的总量在 80.0% 耀 115.0% 组与实验组 含氯化钠类与含葡萄糖类及含其他盐 6.5 精密度试验 吸取对照品溶液 10 滋 L, 注入液 类输液的图谱变化, 更好的指导临床合理用药 54

5 6.7.1 含氯化钠类输液 含葡萄糖类输液 含其他盐类输液由表 3 结果结合以上图谱可得, 各空白输液在 0min 和 490min 处图谱无特殊的峰出现, 说明空白输液在 490min 内稳定, 对供试品溶液无影响 同时, 对比各配伍液在 0min 和 490min 的图谱, 图谱无变化 ; 各取样点的含量均在标准的 80.0% 耀 115.0% 之间, 说明配伍液稳定, 满足临床使用要求 只是与 5% 葡萄糖注射液 10% 葡萄糖注射液及葡萄糖氯化钠注射液在高温条件下配伍, 随着时间的推移, 含量呈下降趋势 7 小结与讨论注射用血塞通 ( 冻干 ) 对循环系统具有调节与改 [9-10] 善作用, 临床应用日趋广泛 我们以临床常用配伍方法, 以含量 ph 值 外观 可见异物及不溶性微粒变化作为考察项目 结果显示, 在与 0.9% 氯化钠注射液 5% 葡萄糖注射液 10% 葡萄糖注射液 葡萄糖氯化钠注射液 复方氯化钠注射液 乳酸钠林格注射液 6 种输液在低温 常温及高温下配伍, 其外观 可见异物 ph 值和含量在 8h 内均稳定, 都在各自的规定范围内, 说明注射用血塞通 ( 冻干 ) 与这 6 种输液可配伍使用 在不溶性微粒检测中, 注射用血塞通 ( 冻干 ) 与含葡萄糖类注射液配伍后不溶性微粒个数较与含氯化钠类注射液配伍后不溶性微粒个数少, 符合文献 [11] [12] 报道, 虽后者微粒数较大, 也符合药典规定 说明注射用血塞通 ( 冻干 ) 与上述 6 种临床常用输液能配伍使用 参考文献 [1] 注射用血塞通 ( 冻干 ) 国家标准标准号 :WS-10986(ZD- 0986) Z [2] Pan CS,Huo YQ,An XJ,et al.panax notoginseng and its components decreased hypertension via stimulation of en 原 dothelial-dependent vessel dilatation [J].Vascular Pharma 原 cology,2012,56(3-4): [3] 诸林俏, 黄晨, 王增寿等. 注射用血栓通在 4 种输液中的不溶性微粒考察 [J]. 中国药业,2010,19(2):27. [4] Wang R,Wang G,Wu XL,et al.ginsenoside Rg1 attenu 原 ates structural disruption of the blood-brain barrier to protect the central nervous system in ischemia/reperfusion [J].Chinese Journal of Natural Medicines,2013,11(1): [5] Li L,Liu ZR,Liu JF,et al. Ginsenoside Rd attenuates beta-amyloid-induced tau phosphorylation by altering the functional balance of glycogen synthase kinase 3beta and protein phosphatase 2A[J].Neurobiology of Disease,2013, 54: [6] Yang CY,Wang J,Zhao Y,et al.anti-diabetic effects of Panax notoginseng saponins and its major anti-hyper 原 glycemic components [J].Journal of Ethnopharmacology, 2010,130(2): [7] 中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则 ( 试行 ) 国食药监办 [2010]395 号 2010 年 09 月 29 日发布 [8] 国家药典委员会. 中国药典 ( 一部 )[S]. 北京 : 中国医药科技出版社,2010: 遇 D [9] 宋沧桑, 林杉, 李仲昆. 血塞通注射液与 3 种输液配伍的稳定性研究 [J]. 中国新药杂志,2001,10(3): [10] 张文纲, 杨骁, 胡燕. 三七的药理作用与临床应用进展 [J]. 医药导报,2013,8(32): [11] 诸林俏, 黄晨, 王增寿等. 注射用血栓通在 4 种输液中的不溶性微粒考察 [J]. 中国药业,2010,19(2):27. [12] 中国药品生物制品检定所. 中国药品检验标准操作规范 [S]. 北京 : 中国医药科技出版社,2000:345. ( 收稿日期 : 编辑 : 蒋孟良 ) ( 上接第 50 页 ) 导报,2008,14(6): [6] 刘小辉, 何兴宏. 中药材及其饮片中重金属污染的影响因 [3] 于志斌, 罗扬.2012 年中药进出口分析 [J]. 中国现代中药, 2013,15(2): [4] 霍卫.2012 年中成药出口分析 [J]. 中国现代中药,2013,15 (4): [5] 李荣, 李瑞峰. 我国中药出口贸易现状及对策建议 [J]. 商场 素分析及其防治对策 [J]. 中医药导报,2013,19(6): [7] 赵宗辽. 论中国传统文化与中医药文化 [J]. 中医药导报, 2014,20(2):4-7. [8] 柏莹. 中医药剂型改革现状与日本汉方药发展的对比 [J]. 中医药导报,2013,19(1): 现代化,2011(1): ( 收稿日期 : 编辑 : 李海洋 ) 欢迎订阅欢迎投稿 55

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