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1 免疫生物学 ( 第五版 ) 美 Charles A. Janeway 等著钱旻马端主译 北京

2 图字 : 01 唱 2002 唱 267 号 内容简介 全书分为 5 个部分, 共 14 章 第一部分包括基本的免疫学概念以及先天免疫 第二部分包括 B 细胞和 T 细胞受体的抗原识别, 淋巴细胞抗原受体产生以及淋巴细胞抗原表达 第三部分为成熟淋巴细胞受体功能的发育 第四部分包括 T 细胞介导的免疫 体液免疫反应 感染的适应性免疫等 第五部分讲述在健康与疾病状态下的免疫系统 本书附书赠送 CD, 利于学生学习 ; 附录中含大量的参考内容 本书适合作为高等院校医学类和生物科学专业学生教科书, 也可供从事生物科学 医学的工作者参考 图书在版编目 (CIP) 数据免疫生物学 / 美 詹韦 (Janeway, C.) 等著 ; 钱旻, 马端主译. 5 版. 北京 : 科学出版社, 2007 ( 国外生物科学优秀教材译丛 ) ISBN 978 唱 7 唱 03 唱 唱 Ⅰ 畅免 Ⅱ 畅 1 詹 2 钱 3 马 Ⅲ 畅医药学 : 免疫学 : 生物学教材 Ⅳ 畅 R392 畅 1 中国版本图书馆 CIP 数据核字 (2006) 第 号责任编辑 : 周辉彭克里刘晶 / 责任校对 : 赵桂芬责任印制 : 张克忠 / 封面设计 : 卢秋红 出版北京东黄城根北街 16 号 邮政编码 : http :// w w w 畅 sciencep 畅 co m 中国科学院印刷厂印刷科学出版社发行各地新华书店经销 200 年 月第五版 200 年 月第一次印刷印数 : 1 00 倡 开本 : /16 印张 : 55 1/2 字数 : 定价 : 元 ( 含光盘 ) ( 如有印装质量问题, 我社负责调换枙环伟枛 )

3 本书译者名单 主 译钱旻马端 其他译者 ( 按姓氏汉语拼音排序 ) 丛蓉 杜冰 郭泓珅 孔德升 旷丽莎 林伊凤 毛佐华 谭红岩 汪磊 章平

4 译者序 由美国耶鲁大学医学院免疫学家 Charles A. Janeway Jr 教授及其他免疫学家编写的枟免疫生物学枠是免疫学领域的权威著作, 已经成为许多国家生物学和医学领域学生使用的经典教科书, 本书为第五版 本书主要分为五个部分 : 第一部分免疫生物学和固有免疫概论, 主要介绍了免疫学的基本概念, 以及固有免疫和获得性免疫的辩证关系 ; 第二部分抗原的识别, 重点介绍了 B 细胞和 T 细胞受体的产生机制以及识别抗原的机制 ; 第三部分成熟淋巴细胞受体库的发育, 阐释了免疫系统受体介导的信号转导以及淋巴细胞发育与生存的机制 ; 第四部分获得性免疫应答, 讨论了抗原在机体中引发的体液免疫应答和 T 细胞介导的免疫应答, 以及获得性免疫在抗感染过程中所发挥的主要作用 ; 最后本书还结合临床疾病对免疫系统在健康与疾病中的作用机制进行了阐述, 重点介绍了机体在防御功能障碍 变态反应与超敏反应 自身免疫与器官移植中所涉及的免疫学机制, 同时该部分也综述了机体免疫应答的调控机制 本书系统性强, 观点新颖, 及时反映出当代免疫学发展的进展 因此, 本书对于从事免疫学教学和科研的广大工作人员以及从事生命科学相关领域的教学科研人员都有很大的帮助, 也可以作为高年级本科生 硕士研究生和博士研究生的参考书 本书的翻译得到了科学出版社的大力支持和指导 在整个翻译过程中, 杜冰 汪磊和旷丽莎做了大量工作, 也得到了王媛媛和韩红辉的帮助, 在此表示衷心的感谢 由于译者的英语和业务水平有限, 错误和不当之处敬请各位读者批评指正 钱旻 2006 年 6 月 于上海华东师范大学生命医学系 i

5 第五版前言 本书可作为医学本科生 生物学本科高年级学生和研究生的免疫学教材, 也可以作为其他领域科学工作者了解更多免疫系统内容的教材 本教材力图用统一的观点来阐释免疫学的各个研究领域, 这个观点就是宿主要与环境发生相互关系, 而环境中存在着多种潜在的有害微生物 采用这一观点的理由是, 当免疫系统缺少一个或多个成员时, 总能发现机体对一种或多种特殊感染原的敏感性增加 因此, 免疫系统首先具有保护宿主免受感染的功能, 并且其进化历史也必定在很大程度上受到这种挑战的影响 免疫学的其他方面, 如变态反应 自身免疫病 移植排斥以及肿瘤免疫, 都是作为这种基本保护功能的特例来解决的 在这些情况下, 变化的主要因素就是抗原的性质 在本教材的第五版中, 我们主要对教材内容进行了重新组织 我们这样做有几个理由 : 首先希望本书包括固有免疫的机制, 固有免疫是获得性免疫应答必不可少的前提 现在固有免疫是作为单独的章节放于本教材的前面部分 本教材早期版本的读者将会发现, 以前版本中的第 2 章关于免疫学方法的内容现在更合理地集中在附录 I 中, 称为 免疫工作者手册 在讨论了固有免疫以后, 重点就转移到了获得性免疫, 这是因为我们对这个领域的了解相对较多, 这要感谢大多数免疫学工作者的努力 教材后面部分的中心主题就是淋巴细胞的克隆选择 本教材另一个新的特点就是有许多专题 我们把两个淋巴细胞系即 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞综合起来介绍, 而不是分开考虑 采用这种结构框架的主要理由就是想说明, 这两种类型的细胞是通过共享机制发挥作用的 将它们放在一起叙述, 比较容易进行对比并避免重复 采用共享机制的第一个例子是, 淋巴细胞都是通过受体形式来识别抗原的, 而该受体都是通过 RAG 依赖的基因片段重排产生的 第二个共享机制的例子是, B 细胞和 T 细胞都来自于共同的前体细胞并经过了相似的发育进程, 骨髓中的 B 细胞和胸腺中的 T 细胞, 两者都依赖于相同的干细胞 第三个是平行例子, 即自身肽自身 M HC 配体促进了 T 细胞的生存, 而分泌型免疫球蛋白配体促进了 B 细胞的生存, 这些最早是由 Niels Jerne 提出的 另外, 我们也将有关通过 B 细胞和 T 细胞受体所引发的活化和信号传递过程放在一起介绍, 因为两者的相似之处又一次胜过其差异 但有关 T 细胞和 B 细胞的活化及其效应功能我们仍将分开讨论, 这是因为两者涉及完全不同的机制 B 细胞是通过分泌以抗体形式存在的抗原特异性受体而发挥作用的 ; 而 T 细胞则与感染细胞发生直接的相互作用, 并通过释放细胞因子对免疫系统的其他细胞产生重要影响 活化 B 细胞和 T 细胞之间的另一个差别就是体细胞的基因变化 体细胞高频突变和同种型转换 只在 B 细胞中发生 最后, 我们试图在第 10 章中把所有这些知识综合起来, 将免疫系统看作是一个完整的系统 在该章节中, 我们要回答 健康个体的免疫系统是如何保护宿主免遭感染伤害的, 通常的回答和专业的回答是怎样的 我们要把许多分别在各章节中学到的知识串联在一起, 综合起来形成我们的整体观点 另外, 我们会更多地强调黏膜免疫系统, iii

6 现在这部分内容单独作为第 10 章中新的一节 把这些内容放在第 10 章是因为感染通常始于病原体突破黏膜屏障, 而且在大多数正常情况下, 免疫系统的活化也在此启动 本版教材的另外一个特色就是, 在疾病和免疫缺陷症方面, 参照了 Fred Rosen 和 Raif Geha 编撰的临床手册枟免疫学中的病例研究枠第三版 本教材在表述免疫学大多数主题的同时, 选择真实的临床病例作为基础教学的补充和扩展 教材中边上有图案处提示读者在该处有一个基础理论应用于临床的相关病例研究 在本版中增加了 5 个新病例, 这样总的病例数为 35 个 本版的枟免疫生物学枠附带一张 CD 唱 RO M, 包含 27 个原创的免疫学动画 我们希望这些生动的新形式有助于读者理解免疫系统的一些复杂途径 当然, 选择哪一个主题进行动画制作是一件困难的事, 但我们希望我们所选择制作的动画要比静态图能够更好地解释概念 另一个新的特色就是, 在 Garland Science 网站 ( http ://w w w. garlandscience.com) 上有栏目为使用枟免疫生物学枠教材的读者提供指导, 通过连接 Garland Science 网络教室, 教科书可以以网页格式下载, 还有 PowerPoint 演示文稿等 本教材大部分的重排工作由原作者中的 Charles A 畅 Janeway 和一位新作者 Mark J 畅 Shlomchik 完成 本教材后面几章主要集中在各种临床疾病方面, 并已按照我们的观点做了很多修改, 这要感谢作者之一的 Mark Walport 的努力, 从第二版开始他就与我们一起进行编写, 而且在黏膜免疫章节中加入了新的材料 本教材之所以能够保持旺盛的生命力, 很大程度上是由于新作者努力的结果, 也与最初作者 Paul T ravers 和 Charles A 畅 Janeway 的不断努力直接相关 本教材第五版的写作是很富有挑战性的, 尤其是作为作者之一的 Charles A 畅 Janeway, 在过去的两年时间内, 他大多数时间都在生病 他希望借此感谢他的合作者, 他们非常有耐心, 而且承担了相当多的编写工作, 尤其是与此同时他们还有比编写本教材更重要的其他工作 本教材如果没有 Garland 全体工作人员的努力是出版不了的 Angela Bennett Mark Ditzel Emma H unt Sarah Gibbs Denise Schanck 和 Richard Woof 一直给予我们大家极大的帮助, 保证了本教材的正常运作 还有其他许多人在本教材的出版过程中做出了贡献 Eleanor Law rence 和 Penny Austin 是我们重要的编辑和我们的把关者, 他们总是想方设法使读者不仅能读好本教材, 而且还能准确理解 虽然重要的叙述是由作者完成的, 但 Mattew McClements 也做了大量工作 CD 唱 RO M 脚本是由 Paul T ravers 创作的, Mattew McClements 和 T om McElderry 完成了动画的制作 最后, 我们要感谢 Adam Sendroff 的努力, 是他将该书推向了北美市场 所有这些人们都为本教材做出了贡献, 我们真诚地感谢他们! 最后, 作者希望感谢一些对他们本人来说非常重要的个人 Charles A 畅 Janeway 希望感谢长期宽容他的妻子及家庭成员 Kim Bottomly, Katherine Anne Janeway, Hannah Heath Janeway 特别感谢他们陪同 Janeway 去英国, 这样我们才能够完成本教材的编写工作, 还要感谢他最小的女儿 Megan Gwynedd Janeway 最后他特别希望感谢与其相伴了 24 年之久的 Kim, 她一直是 Janeway 坚定和忠实的朋友 Paul T ravers 希望感谢 Rose Zamoyska 的极大耐心以及对本教材多次版本的出版所给予的支持 Mark Walport 希望感谢他的妻子 Julia 和孩子 Louise Robert Emily 和 Fiona, 在他一直忙于免疫学事务时所给予的耐心和支持 Mark Shlomchik 希望感谢他妻子 Ann iv

7 Haberman 一如既往的支持 耐心 理解以及提出的免疫学建议, 还有他女儿 Mariel 同样给予了大力的支持 ( 除免疫学建议外!) 作者十分感谢所有阅读过第四版教材中部分或所有章节的人们, 以及就如何使本教材更加完善给予我们建议的人们 他们的名字分章节列于致谢栏中 我们也希望对本教材中仍然存在的差错不追究任何其他人的责任, 作者承担这方面的全部责任 Charles A 畅 Janeway, Jr Paul T ravers M ark Walport Mark J 畅 Shlomchik v

8 目 录 译者序 第五版前言 第一部分免疫生物学和固有免疫概论 第 1 章免疫学基本概念 3 免疫系统的组成 4 1 唱 1 免疫系统的白细胞来源于骨髓中的前体细胞 5 1 唱 2 淋巴细胞在骨髓或胸腺中成熟 9 1 唱 3 外周淋巴器官专门捕获抗原 启动获得性免疫应答并为维持淋巴细胞的再 循环提供信号 9 1 唱 4 淋巴细胞循环于血液和淋巴液中 13 小结 14 固有免疫和获得性免疫的原理 15 1 唱 5 大多数感染原通过激活固有免疫而诱导炎症反应 15 1 唱 6 启动获得性免疫必须先活化抗原呈递细胞 16 1 唱 7 抗原激活淋巴细胞产生介导获得性免疫应答的抗原特异性细胞克隆 17 1 唱 8 淋巴细胞的克隆选择是获得性免疫的中心原理 18 1 唱 9 抗体分子的结构解释了获得性免疫中的最大疑问 19 1 唱 10 每个正在发育的淋巴细胞通过受体基因的重排产生一个独特的抗原受体 20 1 唱 11 淋巴细胞抗原受体接受的信号决定其发育和生存 21 1 唱 12 在外周淋巴器官中抗原刺激淋巴细胞增殖, 产生效应细胞和免疫记忆 22 1 唱 13 淋巴细胞的活化需要与抗原和其他细胞的相互作用 23 小结 27 获得性免疫的识别和效应机制 27 1 唱 14 抗体处理胞外病原体及其产生的毒素 28 1 唱 15 T 细胞抑制胞内病原体并激活针对大多数抗原的 B 细胞应答 30 1 唱 16 T 细胞特异性识别结合在主要组织相容性复合体蛋白上的外源抗原肽 31 1 唱 17 两类 T 细胞识别两类不同的 M HC 分子结合的抗原肽 33 1 唱 18 免疫系统缺陷导致机体对感染的易感性增加 35 1 唱 19 理解获得性免疫应答对控制过敏反应 自身免疫病以及器官移植排斥是很 重要的 36 1 唱 20 接种疫苗是控制传染病最有效的方法 37 vii

9 小结 38 第 1 章小结 38 主要参考文献 39 第 2 章固有免疫 41 宿主防御的第一道防线 42 2 唱 1 感染原必须突破宿主的天然防御机制才能在体内建立感染中心 42 2 唱 2 机体表皮是抗感染的第一道防线 44 2 唱 3 吞噬细胞识别 摄取并杀伤侵入组织的多种病原菌 45 2 唱 4 对病原体的识别和组织损伤引发炎症反应 47 小结 48 补体系统和固有免疫 49 2 唱 5 补体是一个与病原体相互作用的血浆蛋白系统, 促进吞噬细胞对病原体的清除 作用 50 2 唱 6 C1 复合物的活化启动经典途径 53 2 唱 7 甘露糖结合凝集素途径类似于经典途径 54 2 唱 8 补体活化主要局限于活化的起始表面 56 2 唱 9 C3 的水解启动补体活化的替代途径 56 2 唱 10 表面结合的 C3 转化酶使病原体表面聚集了大量的 C3b 片段从而产生 C5 转化酶活性 60 2 唱 11 吞噬细胞通过补体受体介导了对补体标记的病原体的吞噬作用 62 2 唱 12 一些补体蛋白的小片段能够启动局部炎症反应 64 2 唱 13 终末补体蛋白在膜上聚合形成孔道并杀死特定的病原体 64 2 唱 14 补体调控蛋白调节补体活化的三条途径, 并保护宿主不受其破坏性效应 的影响 67 小结 70 固有免疫系统中的受体 71 2 唱 15 受体特异性识别病原体表面重复结构基序的模式 72 2 唱 16 吞噬细胞受体能够转导病原体存在的信号 73 2 唱 17 TLR 唱 4 与 CD14 的结合介导了巨噬细胞对细菌脂多糖的应答 74 2 唱 18 T oll 样受体的活化启动致炎细胞因子和趋化因子的产生及协同刺激分子的 表达 75 小结 75 诱导抗感染的固有免疫应答 77 2 唱 19 活化的巨噬细胞分泌一系列细胞因子具有多种局部和远程的效应 77 2 唱 20 吞噬细胞释放的趋化因子招募细胞迁移至感染部位 79 viii

10 2 唱 21 在炎症反应中, 细胞黏附分子调控白细胞与内皮细胞间的相互作用 82 2 唱 22 中性粒细胞是第一拨穿过血管壁进入炎症部位的细胞 84 2 唱 23 肿瘤坏死因子唱 α 是启动局部抑制感染的重要细胞因子, 但是如果全身性 释放则会引起休克 86 2 唱 24 吞噬细胞释放的细胞因子激活急性期反应 86 2 唱 25 病毒感染诱导产生的干扰素有助于增强机体的防御功能 90 2 唱 26 干扰素和来源于巨噬细胞的细胞因子激活 NK 细胞, 对特定的胞内感染 发挥早期防御功能 91 2 唱 27 N K 细胞拥有识别自我分子的受体, 从而抑制对未感染宿主细胞的杀伤 活性 92 2 唱 28 有些淋巴细胞亚群和固有抗体是固有免疫与获得性免疫之间的桥梁 94 小结 96 第 2 章小结 96 主要参考文献 97 各节参考文献 97 第二部分抗原的识别 第 3 章 B 细胞和 T 细胞受体对抗原的识别 107 抗体分子的典型结构 唱 1 IgG 抗体由四条多肽链组成 唱 2 免疫球蛋白重链和轻链都由恒定区和可变区组成 唱 3 抗体分子很容易被分解成具有不同功能的片段 唱 4 免疫球蛋白是柔性分子, 尤其是在铰链区部分 唱 5 免疫球蛋白分子的结构域结构相似 112 小结 114 抗体分子与特异性抗原的相互作用 唱 6 高变区形成抗原结合位点 唱 7 抗体通过其 CDR 区的氨基酸残基与抗原结合, 但结合的细节依赖于抗原 的大小和形状 唱 8 抗体是与抗原表面的构象结构发生结合 唱 9 抗原抗体相互作用涉及的一系列力 118 小结 120 T 细胞对抗原的识别 唱 10 T 细胞的抗原受体与免疫球蛋白的 Fab 片段非常相似 唱 11 T 细胞受体识别的抗原形式是外源肽与 M H C 分子结合的复合物 唱 12 具有不同功能的 T 细胞可以通过细胞表面蛋白 CD4 和 CD8 加以区分, 并 识别结合于不同类型 M H C 分子上的肽 124 ix

11 3 唱 13 两类 M HC 分子在不同细胞上的表达 唱 14 两类 M HC 分子具有不同的亚基结构, 但三维结构相似 唱 15 肽与 M HC 分子稳定结合, 同时也稳定了细胞表面的 M HC 分子 唱 16 M H C Ⅰ 类分子通过两端结合 8 ~ 10 个氨基酸的短肽 唱 17 结合 M HC Ⅱ 分子的肽长度不受限制 唱 18 一些 M HC 肽 T CR 复合物的晶体结构揭示了在肽 M H C 复合物上方 的 T CR 具有相同的取向 唱 19 携带有 γ 链和 δ 链组成受体的另一类型 T 细胞 138 小结 138 第 3 章小结 139 主要参考文献 140 各节参考文献 140 第 4 章淋巴细胞抗原受体的产生 144 免疫球蛋白多样性的产生 唱 1 抗体产生细胞中免疫球蛋白基因的重排 唱 2 分离的基因片段经体细胞重组后产生编码完整 V 区的 DN A 序列 唱 3 存在多种不同的 V 区基因片段 唱 4 V D 和 J 基因片段的重排是由侧翼 DN A 序列引导的 唱 5 重组 V D 和 J 基因片段的反应涉及淋巴细胞特异的和普遍存在的 DN A 修 饰酶 唱 6 免疫球蛋白谱多样性产生的四个主要过程 唱 7 不同组合中的多种可遗传基因片段 唱 8 在基因片段之间的连接处增加和减少的核苷酸数是可变的, 有利于第三超 变区多样性的产生 唱 9 通过体细胞高频突变, 重排的 V 基因可以进一步增加其多样性 唱 10 有些种类的大多数免疫球蛋白基因是在基因重排以后才产生多样性的 157 小结 158 T 细胞受体的基因重排 唱 11 T 细胞受体基因座由一系列基因片段组成, 并通过与抗体基因座相同的酶 发生重排 唱 12 T 细胞受体的多样性集中在第三超变区 唱 13 γ δ T 细胞受体也是由基因重排产生的 唱 14 体细胞高频突变不产生 T 细胞受体的多样性 164 小结 164 免疫球蛋白恒定区的结构变化 唱 15 免疫球蛋白重链同种型是由其恒定区的结构决定的 165 x

12 4 唱 16 在免疫应答进程中同样的 V H 外显子可以结合不同的 C H 基因 唱 17 选择性重链转录可以产生跨膜型和分泌型免疫球蛋白 唱 18 抗体的 C 区赋予抗体特殊的功能 唱 19 Ig M 和 IgA 可以形成多聚体 唱 20 用抗体可以检测免疫球蛋白之间的多种差别 173 小结 174 第 4 章小结 175 主要参考文献 176 各节参考文献 177 第 5 章抗原呈递给 T 淋巴细胞 181 T 细胞受体配体的产生 唱 1 M HC Ⅰ 类和 Ⅱ 类分子将两个不同细胞器中的多肽呈递至细胞表面 唱 2 与 M HC Ⅰ 类分子结合的肽从细胞质中被主动运输至内质网 唱 3 细胞质中产生的肽被运输进入内质网中 唱 4 新合成的 M HC Ⅰ 类分子在结合抗原肽之前一直滞留于内质网中 唱 5 M HC Ⅱ 类分子呈递在酸性内吞小泡中产生的多肽 唱 6 恒定链引导新合成的 M H C Ⅱ 类分子进入酸性胞内小泡 唱 7 一个特殊的 M HC Ⅱ 类样分子催化 M H C Ⅱ 类分子与肽的结合 唱 8 M HC 分子与多肽的稳定结合可以使抗原有效地呈递于细胞表面 192 小结 193 主要组织相容性复合体及其功能 唱 9 许多由主要组织相容性复合体基因编码的蛋白质参与了抗原的加工和 呈递 唱 10 多种由 M H C 基因编码的产物在免疫中具有特殊功能 唱 11 特殊的 M H C Ⅰ 类分子可以作为激活和抑制 N K 细胞的配体 唱 12 M HC Ⅰ 类和 M HC Ⅱ 类基因的蛋白质产物具有高度多态性 唱 13 M H C 多态性通过影响 T 细胞与肽的结合以及 T 细胞受体与 M H C 分子间 的接触而影响 T 细胞对抗原的识别 唱 14 1 % ~ 10 % 的 T 细胞识别异己 M H C 分子 唱 15 许多 T 细胞对超抗原的应答 唱 16 M HC 多态性扩展了免疫系统能够产生应答的抗原范围 唱 17 复杂的遗传进程产生了 M H C 的多态性 唱 18 有些在胞吞途径中产生的肽和脂类可以与非 M H C 基因编码的 M HC Ⅰ 类 样分子结合 209 小结 209 第 5 章小结 210 主要参考文献 210 xi

13 各节参考文献 210 第三部分成熟淋巴细胞受体库的发育 第 6 章免疫系统受体介导的信号转导 217 跨膜信号转导的基本原理 唱 1 淋巴细胞与抗原结合可导致其抗原受体聚集 唱 2 抗原受体聚集引起胞内信号分子的活化 唱 3 酪氨酸激酶对受体胞质尾部的磷酸化可使胞内信号转导分子富集于受体 周围 唱 4 活化受体周围招募来的胞内信号转导组分将信号从胞膜传递至胞内并放大 信号 唱 5 小 G 蛋白激活蛋白激酶级联反应并将信号传递至细胞核 224 小结 225 抗原受体的结构和信号转导通路 唱 6 淋巴细胞抗原受体的可变链与执行受体信号转导功能的恒定辅助链相连 唱 7 Src 家族的蛋白酪氨酸激酶可以磷酸化与 B 细胞和 T 细胞受体相连的 I T A M 唱 8 协同受体与同一个抗原的结合增强了抗原受体的信号 唱 9 充分磷酸化的 I T A M 与蛋白酪氨酸激酶 Syk 和 ZAP 唱 70 结合并使它们 活化 唱 10 与磷酸酪氨酸相连的蛋白质结合并激活其他蛋白质, 介导下游事件 唱 11 抗原的识别通过激活转录因子最终诱导新基因合成 唱 12 不是 T 细胞受体的所有配体都产生相似的应答 唱 13 白细胞上的其他受体也可以利用 IT A M 传递活化信号 唱 14 与 ITIM 相连的受体可以抑制抗原受体的信号转导 240 小结 241 参与淋巴细胞作用的其他信号通路 唱 15 通过宿主抗感染的一条古老通路, 微生物及其产物诱导细胞质的相应位点 释放 NF 唱 κb 唱 16 7 次跨膜 三聚体 G 蛋白偶联受体家族的成员可以接受细菌肽 炎症反应 介质和趋化因子的信号 唱 17 细胞因子与其受体的结合启动 Janus 激酶磷酸化并激活 S T A T 蛋白, 以此 将信号转导至淋巴细胞 唱 18 活化的淋巴细胞主要通过 Fas 受体启动程序性细胞死亡 唱 19 Bcl 唱 2 蛋白家族成员在促进死亡和抑制死亡间的平衡作用维持了淋巴细胞 的存活 唱 20 淋巴细胞通过其抗原受体不断接受信号, 来维持淋巴细胞种群的内稳态 248 xii

14 小结 250 第 6 章小结 250 主要参考文献 251 各节参考文献 251 第 7 章淋巴细胞的发育与存活 256 骨髓和胸腺中淋巴细胞的产生 唱 1 淋巴细胞在特定的环境中发育并受到抗原受体基因体细胞重排的调节 唱 2 骨髓中的 B 细胞在基质细胞的辅助下发育并在外周淋巴器官达到成熟 唱 3 B 细胞发育的不同阶段可以通过表达的免疫球蛋白链和特定的细胞表面蛋白 加以鉴别 唱 4 T 细胞也起源于骨髓, 但在其发育过程中所有的重要事件都发生于胸腺 唱 5 正在发育的 T 细胞大部分在胸腺中死亡 唱 6 胸腺细胞发育过程中的每个阶段可以通过细胞表面分子的变化加以识别 唱 7 不同发育阶段的胸腺细胞分布在胸腺中的不同部位 271 小结 272 抗原受体基因片段的重排控制着淋巴细胞的发育 唱 8 B 细胞在骨髓中要经历严格程序化的一系列基因重排 唱 9 免疫球蛋白重链基因片段的成功重排导致前 B 细胞受体的形成, 并阻止 V H 与 DJH 的进一步重排, 同时诱导细胞分裂 唱 10 免疫球蛋白轻链基因位点的重排导致 B 细胞受体在细胞表面表达 唱 11 表达免疫球蛋白基因重排的调控蛋白, 其功能在发育中逐步完善 唱 12 胸腺中的 T 细胞经历一系列与 B 细胞相似的基因片段重排 唱 13 携带有 α β 或 γ δ 受体的 T 细胞源于一个共同祖先 唱 14 表达特定 γ 和 δ 链 V 区的 T 细胞在人生早期有序地出现 唱 15 β 链基因位点的重排以及 β 链的产生在发育的胸腺细胞中引发的几个 事件 唱 16 T 细胞 α 链基因持续进行重排直至阳性选择或细胞死亡为止 290 小结 291 与自身抗原的相互作用选择一些淋巴细胞存活, 但另一些则被清除 唱 17 与自身抗原结合的未成熟 B 细胞发生进一步的受体重排或死亡或失活 唱 18 成熟 B 细胞也能获得自身耐受 唱 19 只有那些受体可以与自身 M HC 自身肽复合物相互作用的胸腺细胞才能 存活并成熟 唱 20 大多数胸腺细胞表达的受体不能与自身 M HC 相互作用, 于是这些细胞 在胸腺中死亡 唱 21 阳性选择使受体谱经受 M H C 分子固有的特异性选择 300 xiii

15 7 唱 22 阳性选择使得 CD4 或 CD8 的表达与 T 细胞受体特异性和细胞潜在的效应 功能协调 唱 23 胸腺皮质上皮细胞介导发育胸腺细胞的阳性选择 唱 24 在胸腺中清除与普遍存在的自身抗原发生强烈反应的 T 细胞 唱 25 骨髓来源的抗原呈递细胞可以非常有效地进行阴性选择 唱 26 内源性超抗原介导了由特殊 Vβ 基因片段编码的 T 细胞受体进行阴性 选择 唱 27 阴性选择和阳性选择的信号特异性和强度必须是不同的 唱 28 B 细胞亚类 B 唱 1 具有独特的发育历程并表达特殊的受体谱 312 小结 314 淋巴细胞在外周淋巴组织中存活并成熟 唱 29 新形成的淋巴细胞归巢于外周淋巴组织特定的位置 唱 30 外周淋巴器官的发育与构成受到细胞因子和趋化因子的控制 唱 31 在外周淋巴组织中只有小部分未成熟 B 细胞可以成熟并存活 唱 32 初始 T 细胞在外周的寿命是通过不断接触自身肽 自身 M H C 复合物决定 的, 类似于最初的选择机制 唱 33 B 细胞肿瘤常常占据正常 B 细胞的位置 唱 34 一系列免疫系统细胞的肿瘤使我们了解了 T 细胞发育的不同阶段 唱 35 恶性淋巴瘤中经常出现染色体易位, 免疫球蛋白基因位点与调控细胞生长 的基因相连 326 小结 327 第 7 章小结 328 主要参考文献 331 各节参考文献 331 第四部分获得性免疫应答 第 8 章 T 细胞介导的免疫应答 341 致敏效应 T 细胞的产生 唱 1 活化的抗原呈递细胞在外周淋巴器官中启动 T 细胞应答 唱 2 初始 T 细胞流经外周淋巴组织时识别抗原呈递细胞表面的 MHC 唱肽复合物 唱 3 淋巴细胞的移行 活化和发挥效应功能依赖于细胞黏附分子介导的细胞与 细胞间的相互作用 唱 4 细胞黏附分子介导了 T 细胞与抗原呈递细胞最初的相互作用 唱 5 初始 T 细胞克隆增殖需要抗原呈递细胞提供的特异性配体与协同刺激的双 信号 唱 6 树突细胞擅长于摄取抗原并激活初始 T 细胞 唱 7 巨噬细胞是清道夫细胞, 在病原体的诱导下将外来抗原呈递给初始 T xiv 细胞 358

16 8 唱 8 B 细胞能有效地呈递结合于表面膜免疫球蛋白的抗原 唱 9 活化的 T 细胞合成 T 细胞生长因子 IL 唱 2 及其受体 唱 10 合成和分泌 IL 唱 2 必须要有协调刺激信号 唱 11 缺乏协同刺激信号时识别抗原会导致 T 细胞耐受 唱 12 增殖的 T 细胞分化为致敏效应 T 细胞时无需协同刺激作用 唱 13 CD4 T 细胞分化为 T h1 或 Th2 细胞决定了免疫应答是以体液免疫为主 还是以细胞介导的免疫为主 唱 14 初始 CD8 T 细胞可以通过不同的途径活化成为致敏的细胞毒性 T 细胞 367 小结 369 效应 T 细胞的一般特性 唱 15 非抗原特异性细胞与黏附分子的结合启动了效应 T 细胞与靶细胞的相互 作用 唱 16 与 T 细胞受体复合物的结合诱导效应分子的释放并积聚在靶细胞上 唱 17 T 细胞产生的效应分子阵列决定 T 细胞的效应功能 唱 18 细胞因子能够在局部发挥作用, 也能远距离发挥作用 唱 19 细胞因子及其受体属于结构相关的不同蛋白家族 唱 20 T NF 家族的细胞因子为同源三聚体, 常常位于细胞表面 377 小结 379 T 细胞介导的细胞毒作用 唱 21 细胞毒性 T 细胞能够诱导细胞发生程序性细胞死亡 唱 22 启动凋亡的细胞毒性效应蛋白储存于 CD8 细胞毒性 T 细胞的颗粒中 唱 23 活化 CD8 T 细胞和一些 CD4 效应 T 细胞表达能激活凋亡途径的 Fas 配体 唱 24 细胞毒性 T 细胞可以选择性地连续杀伤携带有特异性抗原的靶细胞 唱 25 细胞毒性 T 细胞也通过释放细胞因子发挥作用 386 小结 386 致敏 CD4 Th1 细胞激活巨噬细胞 唱 26 致敏 T h1 细胞在巨噬细胞活化中的核心作用 唱 27 致敏 CD4 T h1 细胞产生细胞因子和膜相关分子时需要合成新的 RN A 和 蛋白质 唱 28 致敏 T h1 细胞活化巨噬细胞增强其杀菌作用, 但必须严格控制以避免组 织损失 唱 29 T h1 细胞调节宿主对细胞内病原体的应答 389 小结 391 第 8 章小结 392 主要参考文献 392 xv

17 各节参考文献 392 第 9 章体液免疫应答 398 致敏的辅助性 T 细胞活化 B 细胞 唱 1 当 B 细胞结合抗原并收到辅助性 T 细胞的信号时, 就启动体液免疫应答, 但某些微生物抗原能单独刺激 B 细胞产生体液免疫应答 唱 2 致敏辅助性 T 细胞激活与其识别相同抗原的 B 细胞 唱 3 与自身 M HC Ⅱ 类分子结合的抗原肽能触发致敏的辅助性 T 细胞产生膜 结合型和分泌型分子并能活化 B 细胞 唱 4 同种型转换需要辅助性 T 细胞表达 CD40L, 并受到细胞因子的诱导 唱 5 在二级免疫器官的 T 细胞带中, 结合抗原的 B 细胞被捕获并与致敏辅助 性 T 细胞接触而激活 唱 6 当活化 B 细胞迁移至滤泡并增生形成生发中心时, 就会出现初次 B 细胞 免疫应答的第二阶段 唱 7 生发中心 B 细胞进行 V 区的体细胞高频突变, 并选择与抗原亲和力增加 的突变细胞 唱 8 B 细胞受体和 CD40 与 T 细胞直接的相互作用是维持生发中心 B 细胞存活 所必需的 唱 9 存活下来的生发中心 B 细胞分化为浆细胞或记忆细胞 唱 10 有些细菌抗原具有激活 B 细胞的固有能力, 因此 B 细胞应答不需要 T 细 胞的辅助 唱 11 B 细胞对细菌多糖的应答不需要肽特异性 T 细胞的辅助 416 小结 419 同种型免疫球蛋白的分布和功能 唱 12 不同的同种型抗体在特定部位具有特定的效应功能 唱 13 转运蛋白与特殊同种型抗体的 Fc 区结合而穿越上皮屏障 唱 14 高亲和力的 IgG 和 IgA 抗体能中和细菌毒素 唱 15 高亲和力的 IgG 和 IgA 抗体能够抑制病毒的感染 唱 16 抗体能够阻止细菌与宿主细胞的黏附 唱 17 抗体 抗原复合物与 C1q 结合而激活补体经典途径 唱 18 补体受体在清除循环免疫复合物中发挥重要作用 429 小结 430 通过 Fc 受体而破坏抗体覆盖的病原体 唱 19 辅助细胞的 Fc 受体是不同免疫球蛋白同种型特异性的信号受体 唱 20 结合病原体表面的抗体可以激活吞噬细胞的 Fc 受体, 使吞噬细胞摄取和 破坏病原体 唱 21 Fc 受体激活自然杀伤性细胞杀伤抗体包被的靶细胞 434 xvi

18 9 唱 22 肥大细胞 嗜碱性粒细胞和活化的嗜酸性粒细胞通过高亲和力 Fcε 受体与 IgE 抗体结合 唱 23 IgE 介导的辅助细胞活化在抗寄生虫感染中发挥重要作用 436 小结 437 第 9 章小结 437 主要参考文献 438 各节参考文献 438 第 10 章抗感染的获得性免疫 444 病原体及其致病机制 唱 1 感染进程可以分为几个不同阶段 唱 2 病原体在宿主体内生活和复制能引起传染病 447 小结 450 获得性应答的抗感染过程 唱 3 固有免疫的非特异性应答是获得性免疫应答启动所必需的 唱 4 循环 T 细胞在引流淋巴组织中接触其相应抗原后活化并启动获得性免疫 应答 唱 5 感染早期阶段所产生的细胞因子影响 CD4 T 细胞的功能分化 唱 6 特定 T 细胞亚类能够调节其他 T 细胞亚类的生长和效应功能 唱 7 抗原肽的性质和数量也能影响 CD4 T 细胞的分化 唱 8 致敏效应 T 细胞在趋化因子和新表达的黏附分子诱导下进入感染部位 唱 9 在致敏辅助性 T 细胞的指导下, 淋巴组织中产生抗体应答 唱 10 在髓索和骨髓中可以持续产生抗体应答 唱 11 清除不同病原体感染的效应机制 唱 12 清除感染伴随着大多数效应细胞的死亡以及记忆细胞的产生 464 小结 465 黏膜免疫系统 唱 13 黏膜相关淋巴样组织是位于整个消化道中具有明确解剖结构的小组织 唱 14 黏膜免疫系统包含特定的淋巴细胞谱 唱 15 分泌型 IgA 是黏膜免疫系统相关的同种型抗体 唱 16 大多数呈递给黏膜免疫系统的抗原诱导免疫耐受 唱 17 黏膜免疫系统能够对肠道的正常菌群发动免疫应答 唱 18 肠道病原体引发局部炎症反应并产生保护性免疫 唱 19 幽门螺旋杆菌的感染引发慢性炎症反应, 引起胃溃疡 胃癌和罕见的淋 巴瘤 唱 20 缺乏炎症反应的刺激, 黏膜免疫系统对外源抗原的正常应答是耐受 473 小结 475 xvii

19 免疫记忆 唱 21 感染或疫苗接种后免疫记忆是长期存在的 唱 22 B 细胞中涉及免疫记忆的克隆增殖和克隆分化 唱 23 重复免疫由于体细胞高频突变以及在生发中心抗原的选择导致抗体亲和 力的增加 唱 24 记忆 T 细胞数量增加, 这些细胞需要独特的活化条件和有别于致敏效应 T 细胞的细胞表面蛋白 唱 25 在免疫的个体中, 再次应答以及以后的应答是由记忆淋巴细胞独立介导 的, 而非初始淋巴细胞 482 小结 484 第 10 章小结 484 主要参考文献 486 各节参考文献 486 第五部分健康与疾病中的免疫系统 第 11 章宿主防御机制障碍 495 病原体已进化出多种逃避或破坏正常宿主防御的方式 唱 1 抗原变异使病原体逃脱免疫攻击 唱 2 某些病毒以停止复制的方式持续存在于体内, 等待机体免疫力的下降 唱 3 某些病原体可以抵御宿主免疫防御的打击, 或者按照自己的目的改变免疫 防御机制 唱 4 免疫抑制或不适当的免疫应答会导致疾病持续存在 唱 5 免疫应答可以直接导致病理作用 504 小结 505 先天性免疫缺陷症 唱 6 反复感染史提示机体存在免疫缺陷 唱 7 隐性基因缺陷引起先天性免疫缺陷症 唱 8 低水平抗体的最大危害是无法清除胞外菌 唱 9 T 细胞缺陷导致抗体水平低下 唱 10 补体组分的缺陷引起体液免疫功能障碍 唱 11 吞噬细胞缺陷导致广泛的细菌感染 唱 12 T 细胞功能障碍导致重症联合免疫缺陷症 唱 13 T 细胞信号转导 细胞因子产生或细胞因子活性障碍会引起免疫缺陷症 唱 14 宿主防御胞内菌的正常途径可以通过 IFN 唱 γ 和 IL 唱 12 及其受体的缺陷来 加以证明 唱 15 性联淋巴组织增殖性综合征伴随致命的 EB 病毒感染和淋巴瘤形成 唱 16 骨髓移植或基因治疗可以有效地纠正遗传性缺陷 520 小结 522 xviii

20 获得性免疫缺陷综合征 唱 17 大多数 HIV 的感染者将逐渐发生 AIDS 唱 18 HIV 是一种感染 CD4 T 细胞 树突细胞和巨噬细胞的反转录病毒 唱 19 巨噬细胞趋化因子协同受体的遗传性缺陷促使机体抵抗 HIV 感染 唱 20 HIV 的 RN A 通过病毒反转录酶转录为 DN A 并整合入宿主细胞的基 因组 唱 21 HIV 前病毒的转录依赖于感染 T 细胞活化后诱导产生的宿主细胞转录 因子 唱 22 阻止 HIV 复制的药物可以迅速降低病毒滴度, 同时增加 CD4 T 细胞 数目 唱 23 HIV 在个体的感染进程中累积了许多突变体, 药物治疗不久就会出现病 毒抗药突变体 唱 24 淋巴样组织是 HIV 主要的感染聚集地 唱 25 免疫应答可以控制但不能消除 HIV 唱 26 HIV 感染引起 CD4 T 细胞水平下降, 对条件感染的易感性增加, 并最终 导致死亡 唱 27 抗 HIV 疫苗是一种有效的解决方案, 但仍存在许多问题 唱 28 预防和教育是控制 HIV 和 AIDS 传播的方法 536 小结 536 第 11 章小结 537 主要参考文献 537 各节参考文献 537 第 12 章变态反应与超敏反应 547 IgE 的产生 唱 1 经黏膜传递低剂量变应原常常诱导 IgE 的产生 唱 2 酶是变态反应常见的触发剂 唱 3 特异性信号促进 B 淋巴细胞产生 IgE 抗体的类型转换 唱 4 IgE 介导的变态反应具有遗传倾向, 但环境因素也很重要 553 小结 554 变态反应的效应机制 唱 5 肥大细胞 IgE 是细胞结合型抗体, 通过不同于其他同种型抗体的作用途径 以增强免疫系统的效应 唱 6 组织中肥大细胞参与变态反应 唱 7 正常情况下严格控制嗜酸性粒细胞以防止不适当的毒性反应 唱 8 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞在变态反应中引起炎症和组织损伤 唱 9 变态反应分为速发型反应和迟发型反应两类 唱 10 肥大细胞活化部位对过敏反应临床表现的影响 561 xix

21 12 唱 11 吸入性变应原与鼻炎和哮喘的关系 唱 12 皮肤变态反应的典型表现为荨麻疹或慢性湿疹 唱 13 食物变应原既可引起胃肠道局部反应, 也可引起全身反应 唱 14 抑制 IgE 产生或阻断细胞表面 IgE 交联活化途径可用于变态反应疾病的 治疗 565 小结 566 超敏反应性疾病 唱 15 无毒性抗原通过与循环红细胞表面结合, 在过敏体质个体中诱导 Ⅱ 型超 敏反应 唱 16 大量不易被分解代谢的抗原形成免疫复合物可导致全身性疾病 唱 17 T h1 和 CD8 细胞毒性 T 细胞介导的迟发型超敏反应 569 小结 572 第 12 章小结 573 主要参考文献 573 各节参考文献 573 第 13 章自身免疫与器官移植 581 自身免疫直接针对自身抗原 唱 1 特异性针对自身抗原的获得性免疫应答可以引起自身免疫病 唱 2 自身免疫病分为器官特异性和系统性两类 唱 3 环境因素和遗传因素, 特别是 M HC 基因影响自身免疫病的易感性 唱 4 系统性红斑狼疮易感基因为其病因学的研究提供重要线索 唱 5 抗体和 T 细胞引起组织损伤导致自身免疫病 唱 6 抗血细胞的自身抗体促进血细胞的破坏 唱 7 低于溶血剂量的补体锚定于细胞表面可以在组织中引起强烈的炎症 反应 唱 8 针对受体的自身抗体通过刺激或者阻断受体功能而引发疾病 唱 9 细胞外抗原的自身抗体通过类似于 Ⅱ 型和 Ⅲ 型超敏反应的机制导致炎症 损伤 唱 10 环境协同因子影响自身免疫病的表现 唱 11 自身免疫中的炎症损伤方式可以因为解剖学的限制而得以改善 唱 12 自身免疫引起组织损伤的机制可通过过继性转移来确定 唱 13 针对自身抗原的特异性 T 细胞不仅直接引起组织损伤, 而且参与持续的 自身抗体应答 唱 14 自身抗体可用来确定自身免疫进程的靶抗原 唱 15 由于 T 细胞配体的特性, 很难确定 T 细胞介导自身免疫应答的靶抗原 601 小结 603 xx

22 针对同种异型抗原的应答及移植排斥 唱 16 移植物排斥反应主要是由 T 细胞介导的免疫应答 唱 17 供者与受者的 M HC 配型可以改善移植反应 唱 18 对 M H C 完全相同的移植物来说, 排斥反应是由结合于移植物 M H C 分 子上的其他同种异型抗原肽引发的 唱 19 有两种途径可以将移植物上的同种异体抗原呈递给受者的 T 淋巴 细胞 唱 20 针对血管内皮细胞的抗体引起超急移植物排斥反应 唱 21 与移植物排斥反应相反的是移植物抗宿主病 唱 22 慢性器官排斥反应是由移植物的血管炎性损伤引发的 唱 23 临床上可以进行多种器官的常规移植 唱 24 胎儿是一个重复耐受的同种异体移植物 612 小结 614 自身耐受及其缺失 唱 25 许多自身抗原由于表达量少而不能诱导克隆清除或免疫无能, 但却无法 避免免疫识别 唱 26 组织特异性免疫应答的诱导产生需要抗原呈递细胞呈递的抗原肽以及 协同刺激活性 唱 27 缺乏协同刺激信号时可以诱导免疫耐受 唱 28 在免疫耐受模型中能够建立显性免疫抑制, 并且影响自身免疫病的 进程 唱 29 在免疫豁免部位的抗原不会诱导免疫攻击, 但可作为靶抗原 唱 30 携带有特异性识别外周自身抗原受体的 B 细胞受到多种机制的限制 唱 31 感染有时可能引发自身免疫 625 小结 628 第 13 章小结 628 主要参考文献 628 各节参考文献 629 第 14 章免疫应答的调控 638 非正常免疫应答的外在调节 唱 1 皮质类固醇是改变许多基因转录的强力抗炎药物 唱 2 细胞毒性药物通过杀死分裂细胞引起免疫抑制, 产生严重的副作用 唱 3 环孢霉素 A FK506 和雷帕霉素干扰 T 细胞信号转导, 是强有力的免疫 抑制剂 唱 4 免疫抑制剂对于研究淋巴细胞内信号转导通路很有价值 唱 5 针对细胞表面分子的抗体已经用于清除特殊淋巴细胞亚型或抑制细胞的 功能 643 xxi

23 14 唱 6 抗体可以经过改造降低其在人体中的免疫原性 唱 7 单克隆抗体可被用来抑制移植排斥反应 唱 8 抗体能减弱和抑制自身免疫病 唱 9 调节 T 淋巴细胞表达细胞因子的模式可以抑制自身免疫病 唱 10 控制抗原给予的途径可以调控抗原特异性应答的性质 650 小结 650 用免疫应答抗击肿瘤 唱 11 通过观察小鼠体内移植肿瘤的发生, 发现了小鼠能产生针对肿瘤的保 护性免疫应答 唱 12 T 淋巴细胞能识别人肿瘤的特异性抗原 唱 13 肿瘤可以通过多种途径逃避免疫排斥作用 唱 14 单独的或与毒素偶联的抗肿瘤抗原的单克隆抗体可以控制肿瘤的生长 唱 15 增强肿瘤的免疫原性为肿瘤治疗提供新的途径 661 小结 663 调控免疫应答使之对抗感染 唱 16 有效疫苗的一些必要条件 唱 17 百日咳疫苗接种的历史说明了安全有效疫苗的重要性 唱 18 对 T 细胞和 B 细胞在免疫应答中协同作用的认识促进了联合疫苗的 开发 唱 19 添加佐剂是增强疫苗免疫原性的重要方法 唱 20 活减毒病毒疫苗比灭活疫苗有效, 经重组 DN A 技术改造后更加安全 唱 21 可通过筛选非致病性或无繁殖能力的细菌来开发活减毒细菌疫苗 唱 22 减毒微生物可以作为免疫载体预防多种疾病 唱 23 合成的保护性抗原多肽可以产生保护性免疫 唱 24 接种途径是影响免疫效果的重要因素 唱 25 肌注编码微生物抗原和人类细胞因子的 DN A 可以诱发保护性免疫 应答 唱 26 把疫苗靶向到抗原呈递的部位, 可以增强疫苗的有效性 唱 27 疫苗能否用于治疗已经存在的慢性感染是一个非常重要的问题 唱 28 可以通过对免疫系统的调节来抑制免疫性的病理反应 677 小结 677 第 14 章小结 677 主要参考文献 678 各节参考文献 678 xxii

24 编后记免疫系统的进化 : 过去, 现在和未来 固有免疫系统的进化 687 固有免疫起源于早期真核生物如阿米巴 687 在生物演化为植物和动物的进程中, 宿主的防御机制在基因组中密切相关 688 果蝇表明了宿主非克隆性防御系统的价值 688 在果蝇免疫中发挥作用的许多基因在人类和植物中也发挥作用, 而且是宿主 防御中的共同成员 689 小结 690 获得性免疫应答的进化 690 获得性免疫突然在软骨鱼中出现 690 基因重排控制基因的表达 691 动物通过多种不同的途径产生抗原受体的多样性 692 小结 693 免疫记忆对巩固基因组中的获得性免疫起着重要作用 694 免疫记忆是获得性免疫的标志 694 免疫记忆保证生物能生存于充满病原体的世界中 695 对自身蛋白的免疫记忆导致自身免疫病 696 小结 696 免疫生物学未来的研究方向 697 未来的研究将大大拓展我们对于固有免疫的认识 697 未来研究将精确我们对于获得性免疫的认识 698 未来肿瘤免疫的研究将为免疫治疗癌症带来很大的希望 698 未来疫苗的发展将大大提高我们预防传染病的能力 698 未来自身免疫和移植排斥的研究将使我们能够控制针对机体自身或对移植物 的免疫应答 699 小结 700 编后记小结 700 附录 I 免疫工作者手册 701 免疫 701 A 唱 1 半抗原 703 A 唱 2 免疫的途径 704 xxiii

25 A 唱 3 抗原剂量的影响 705 A 唱 4 佐剂 705 抗体定量和定性的分析技术及其在研究和诊断中的应用 706 A 唱 5 亲和层析 707 A 唱 6 放射免疫技术 (RIA) 酶联免疫吸附试验 (ELISA) 和竞争抑制试验 708 A 唱 7 凝集反应和血型鉴定 710 A 唱 8 沉淀反应 711 A 唱 9 平衡透析法 : 抗体亲和力和亲合力的测定 712 A 唱 10 抗免疫球蛋白抗体 713 A 唱 11 Coombs 试验及其 Rh 不相容性的检测 715 A 唱 12 单克隆抗体 717 A 唱 13 产生抗体可变区的噬菌体展示库技术 718 A 唱 14 免疫荧光显微技术 719 A 唱 15 免疫电镜技术 721 A 唱 16 免疫组化技术 721 A 唱 17 免疫沉淀和免疫共沉淀技术 722 A 唱 18 免疫印迹技术 (Western blotting) 723 A 唱 19 利用抗体进行基因及其产物的分离和鉴定 724 淋巴细胞的分离 726 A 唱 20 Ficoll 唱 H ypaque T M 梯度离心分离外周血淋巴细胞 726 A 唱 21 从组织中分离淋巴细胞 726 A 唱 22 流式细胞术和 FACS 分析 727 A 唱 23 用抗体包被的磁性珠分离淋巴细胞 730 A 唱 24 同质 T 细胞的分离 730 淋巴细胞特异性 频率和功能的研究 732 A 唱 25 有限稀释培养法 733 A 唱 26 ELISPO T 技术 734 A 唱 27 通过细胞因子染色法鉴定功能 T 细胞的亚类 735 A 唱 28 用 M HC 唱肽的四聚体鉴定 T 细胞受体的特异性 737 A 唱 29 用带谱分型法评估 T 细胞库的多样性 738 A 唱 30 生物传感技术用于测量抗原受体与其配体之间的结合率和解离率 739 A 唱 31 用多克隆丝裂原或特异性抗原刺激淋巴细胞的增殖 740 A 唱 32 T U NEL 方法检测凋亡 741 A 唱 33 细胞毒性 T 细胞的检测技术 741 A 唱 34 CD4 T 细胞的检测技术 743 A 唱 35 DN A 芯片 743 xxiv

26 体内免疫力的检测 745 A 唱 36 保护性免疫的评估 745 A 唱 37 保护性免疫的转移 745 A 唱 38 结核菌素试验 746 A 唱 39 过敏反应的检测 747 A 唱 40 人体免疫应答和免疫活性的检测 747 A 唱 41 Arthus 反应 ( 阿瑟斯反应 ) 748 免疫系统的操作方法 749 A 唱 42 淋巴细胞的过继性转移 749 A 唱 43 造血干细胞的转移 749 A 唱 44 体内 T 细胞的清除 749 A 唱 45 体内 B 细胞的清除 750 A 唱 46 转基因小鼠 750 A 唱 47 定向破坏基因的基因敲除技术 752 附录 II CD 抗原 757 附录 III 细胞因子及其受体 782 附录 IV 趋化因子及其受体 786 附录 V 免疫学常数 788 传记 789 词汇表 791 索引 845 xxv

27 第一部分免疫生物学 和固有免疫概论 第 1 章免疫学基本概念 免疫系统的组成固有免疫和获得性免疫的原理获得性免疫的识别和效应机制 第 2 章固有免疫 宿主防御的第一道防线补体系统和固有免疫固有免疫系统中的受体诱导抗感染的固有免疫应答

28 第 1 章免疫学基本概念 免疫学是一门相对较新的学科 通常认为它的起源应归功于 Edward Jenner ( 图 1 畅 1), 他在 1796 年发现牛痘 ( 即疫苗 ) 能够诱导人体针对天花这种致死性疾病产生保护力, 并将该过程称为接种疫苗 目前接种疫苗这个术语仍然是指给健康人体接种减毒的致病原, 从而使其获得预防该病的能力 尽管 Jenner 大胆的实验很成功, 但在全世界普及接种天花疫苗几乎花了 2 个世纪的时间, 在 1979 年世界卫生组织才正式宣布天花已经被消灭了 ( 图 1 畅 2), 这是现代医学史上最伟大的胜利 图 1 畅 1 Edward Jenner John Raphael S mith 绘制的肖像画, 由 Yale 大学的 H ar vey Cushing/John H ay W hitney 医学图书馆同意复制 图 1 畅 2 接种疫苗灭绝了天花 连续 3 年没有天花病例的报道之后, 世界卫生组 织在 1979 年宣布天花已被灭绝 当 Jenner 提出接种疫苗这一概念时, 他对引起传染病的致病原一无所知 直到 19 世纪下半叶, Robert Koch 才证明传染病是由微生物 (microorganisms) 引起的, 每种微生物引起一种特定的疾病, 即病理学 (pathology) 现在我们将病原微生物即病原体 (pathogen) 大致分为四类 : 病毒 (viruses) 细菌 (bacteria) 致病性真菌 (fungi) 和其他相对较大且复杂的真核生物 寄生虫 (parasites) Koch 以及 19 世纪其他一些伟大的微生物学家的发现, 拓展了 Jenner 接种疫苗在其他传染病上的应用 19 世纪 80 年代, Louis Pasteur 发明了鸡霍乱疫苗和狂犬病疫苗, 首次应用于一个被疯狗咬伤的男孩并获得了巨大成功 这一系列实践促使人们去探索其保护机制, 由此发展出了免疫学 1890 年, Emil von Behring 和 Shibasaburo 编者注 : 书中图表中出现彩色字样的, 请参考本书所附光盘的对应图表 3

29 Kitasato 发现在预防接种过的人体血清中含有一种能特异性结合相应病原体的物质, 他们将这种物质称为抗体 (antibody) 针对特定病原体产生相应抗体, 这种特异性免疫应答 (immune response) 称为获得性免疫应答 (adaptive immune response), 因为它是个体在后天成长中, 经过与病原体感染抗争的过程而经过获得的能力 多数情况下, 获得性免疫应答赋予了机体长期的保护性免疫力 (protective immunity), 从而防止同样病原体的再次感染, 这是获得性免疫与固有免疫 (innate immunity) 的区别所在 在 Behring 和 Kitasato 发现抗体的同时, 人们也从伟大的前俄国免疫学家 Elie Metchnikoff 的研究工作中首次认识了固有免疫 Metchnikoff 发现有一类能吞噬并消化许多微生物的吞噬细胞 (phagocytic cell), 他将这类细胞称为巨噬细胞 (macrophages) 巨噬细胞能直接对抗广泛存在的病原体而不需要预先致敏, 是固有免疫系统中的一个关键成员 相比之下, 抗体通常只在感染后产生, 并特异性地作用于感染的病原体, 因此存在于人体内的抗体能直接反映出该机体受过感染的特性 事实上, 人们很快就发现了大多数物质都能诱导机体产生特异性抗体, 这类物质因能刺激机体产生抗体而被称为抗原 (antigens) 不过我们应该知道, 并非所有的获得性免疫应答过程都会产生抗体, 因此抗原现在也有了更广泛的定义, 即指任何能被获得性免疫系统所识别的物质 固有免疫应答和获得性免疫应答都依赖于白血球细胞或称白细胞 (leukocytes) 的活性 固有免疫应答主要涉及粒细胞 (granulocytes) 和巨噬细胞 粒细胞, 又称为多形核白细胞, 是一个由不同种类白细胞组成的类群, 不同种类粒细胞的颗粒经染色后会呈现出不同的颜色和形态, 包括具有吞噬功能的中性粒细胞 (neutrophils) 人们推测人类以及其他脊椎动物的巨噬细胞是由低等动物的吞噬细胞演化而来的, 如 Metchni 唱 koff 在海星中观察到的那些吞噬细胞 获得性免疫应答则依赖于淋巴细胞 (lympho 唱 cytes), 能使机体在生病后或接种疫苗后获得终身的免疫力 固有免疫和获得性免疫这两类免疫系统共同组成了一个非常有效的防御系统 尽管我们生活在充满致病微生物的环境里, 却很少生病 固有免疫系统可以成功地抵挡住许多感染而使机体不发生疾病, 而固有免疫抵挡不了的感染则会引发获得性免疫应答, 从而使机体成功地清除这些感染原, 并且机体还能够获到长期的免疫记忆 本书的重点主要放在获得性免疫的多种机制, 即为什么各类特殊的淋巴细胞能识别并且靶向致病微生物或被致病微生物感染的细胞 而且, 我们也应该了解天然免疫应答中涉及的所有细胞也参与了获得性免疫应答 事实上, 获得性免疫系统用于清除入侵微生物的大多数效应行为必须依赖于特异性识别抗原与激活效应机制这两者之间的关联, 而这些效应机制也用于宿主的固有免疫应答中 本章我们首先介绍免疫系统的细胞以及这些细胞发育 循环以及迁移所涉及的组织 随后我们将概述不同类型细胞的特异性功能以及它们消除感染的机制 免疫系统的组成 免疫系统的细胞来源于骨髓 (bone marro w), 而且这些细胞中的大部分是在骨髓 4

30 中成熟的 随后它们迁移至外周组织, 在血液和一种称为淋巴系统 (lymphatic system) 的特殊管道系统内循环, 并发挥保护作用 1 唱 1 免疫系统的白细胞来源于骨髓中的前体细胞 血液中的所有细胞成员, 包括输送氧气的红细胞 在受伤组织中引起血液凝固的血小板以及免疫系统的白细胞, 最初都来源于共同的祖细胞 (progenitor) 或称前体细胞 (precursor cell), 即骨髓中的造血干细胞 (hematopoietic stem cell) 由于这些干细胞能够分化成所有不同种类的血细胞, 因此常被称为多能造血干细胞 多能造血干细胞最早会产生出一些分化能力受限的干细胞, 即红血细胞 血小板以及两类主要白细胞的祖先 图 1 畅 3 总结了不同血细胞种类及其发育谱系 这里我们将重点介绍除巨核细胞和红细胞以外的所有来源于髓样祖细胞和共同淋巴样祖细胞的成员 髓样祖细胞 (myeloid progenitor) 是免疫系统中粒细胞 巨噬细胞 树突细胞和肥大细胞的前体细胞 巨噬细胞是免疫系统三类吞噬细胞中的一类, 广泛分布于机体的各种组织, 在固有免疫中发挥着重要作用 巨噬细胞是血液循环中单核细胞 (mono 唱 cytes) 的成熟形式, 当单核细胞迁移入组织后就不断分化成为巨噬细胞 树突细胞 (dendritic cell) 专职摄取抗原并将抗原展示在细胞表面供淋巴细胞识别 未成熟的树突细胞通过血液循环迁移并定居到外周组织, 它们既能吞噬细菌, 又能通过巨胞饮作用摄取大量的细胞外液 一旦遇到病原体, 它们就能迅速成熟并迁移至淋巴结 肥大细胞 (mast cell) 也在组织内分化, 但目前对它在血液中的前体细胞还不清楚 肥大细胞主要位于小血管附近, 一旦激活, 会释放出能够影响血管渗透性的物质 它们除了具有众所周知的在过敏反应中的作用外, 还在保护黏膜表面免受病原体侵入方面发挥一定的作用 粒细胞 (granulocytes) 因其细胞质内含有大量着色颗粒而得名, 有时也因其细胞核形状怪异而被称为多形核白细胞 (polymorphonuclear leukocytes) 粒细胞共有三种, 寿命均较短, 在发生免疫反应时, 它们会离开血液移行至感染或炎症部位, 在此过程中粒细胞的数量不断增加 中性粒细胞 (neutrophils) 是免疫系统中的第三类吞噬细胞, 也是固有免疫应答中数量最多 最重要的细胞成员 遗传性中性粒细胞功能缺陷会导致严重的细菌感染, 如不进行治疗则会致命 嗜酸性粒细胞 (eosinophils) 被认为其主要作用是抵御寄生虫感染, 因为在寄生虫感染过程中它们的数量会增加 嗜碱性粒细胞 (basophils) 的功能很可能类似于嗜酸性粒细胞和肥大细胞, 是对其两者功能的补充, 我们会在第 9 章讨论这些细胞的功能, 在第 12 章讨论它们在过敏性炎症反应中的作用 图 1 畅 4 显示了髓样细胞谱系的细胞种类 共同淋巴样祖细胞 (common lymphoid progenitor) 能分化为淋巴细胞, 本书的大部分章节都会涉及淋巴细胞 淋巴细胞主要有两大类 : B 淋巴细胞 (B lymphocytes) 或 B 细胞 (B cell), 活化后分化为能分泌抗体的浆细胞 (plasma cell) ; T 淋巴细胞 ( T lymphocytes) 或 T 细胞 (T cell) T 细胞主要有两个类群, 一类活化后可以分化为细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T cell), 能杀死被病毒感染的细胞 ; 另一类则分化为能激活其他细胞如 B 细胞 巨噬细胞的辅助细胞 5