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家赫龙
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1 分子生物学第十章基因与发育第一节免疫系统发育及免疫球蛋白基因表达夏玉琼

2 2 学习内容和要求掌握体液免疫和细胞免疫的概念掌握 B- 淋巴细胞和 T- 淋巴细胞的功能掌握免疫球蛋白的结构, 了解基因重排和表达掌握 MHC 的功能

3 3 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及 DNA 的多样性免疫球蛋白基因表达主要组织相容复合体的表达调控

4 4 为什么需要免疫系统病毒毒素致癌物质真菌污染细菌病菌寄生虫

5 5 免疫系统的组成免疫系统是动物的主要防御系统免疫系统的组成淋巴细胞 (B- 淋巴细胞和 T- 淋巴细胞 ) 组织相容性抗原 (MHC)

6 6 免疫系统的组成 B- 淋巴细胞由骨髓产生, 制造对付外来抗原的抗体, 帮助巨噬细胞发挥功能 T- 淋巴细胞产生于胸腺, 产生 T- 淋巴细胞受体, 识别产生抗体的 B- 淋巴细胞, 以帮助巨噬细胞发挥功能组织相容性抗原 (MHC) 组织相容性 : 将一个体的组织移植至另一个体时, 其免疫系统的反应程度根据组织相容性抗原的类型识别自体细胞和异源细胞二个不同的个体有多相容由其细胞的 MHC 序列决定, 而 MHC 序列源自父母的染色体

7 7 免疫途径体液免疫细胞免疫细胞外微生物 B 细胞组织相容性抗原辅助 T- 细胞细胞内微生物抗原呈递细胞分泌抗体中和裂解 T- 细胞受体细胞因子细胞毒性 T- 细胞的增殖和激活处理和呈递抗原细胞因子受体吞噬 Innate Humoral And Cell Mediated Immunity.htm 被感染细胞的裂解

8 8 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及 DNA 的多样性免疫球蛋白基因表达主要组织相容复合体的表达调控

9 9 B 细胞的来源造血组织胸腺造血干细胞骨髓淋巴细胞胸腺淋巴细胞哺乳动物鸟鸟 T-cell 抗原 B-cell 黏液囊淋巴细胞细胞介导的免疫反应抗体反应

10 10 B 细胞的分化 Vpre-B μigα Igβ Vpre-B IgM IgM IgD 祖 B 细胞前 B 细胞未成熟 B 细胞成熟 B 细胞在骨髓中完成 Ig 存在抗原时, 在外周免疫器官中完成 B 细胞分泌 Ig 浆细胞记忆 B 细胞 IgM

11 11 B 细胞膜表面分子标记白细胞分化抗原 (CD) MHC MHCI MHCII 与 T 细胞协作有关多种膜表面受体膜表面球蛋白 B 细胞的标志未成熟 B 细胞 IgM 成熟 B 细胞 IgM 和 IgD

12 12 B 细胞的功能 B-1 亚群 (CD5 + ) 参与非特异性免疫或先天免疫出现在个体发育早期胚胎的肝组织视网膜 ; 胚胎前的骨髓 B-2 亚群 (CD5 - ) 通常意义的 B 细胞介导特异性免疫中的循环体系免疫成人骨髓

13 13 B 细胞的功能成熟 B 细胞产生抗体呈递抗原有效摄取加工和呈递可溶性抗原分泌多种细胞因子, 参与机体的免疫调节抗原活化 B 细胞分化分泌浆细胞细胞因子合成 Ig 循环体系免疫免疫应答机体的造血炎症反应

14 14 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及 DNA 的多样性免疫球蛋白基因表达主要组织相容复合体的表达调控

15 15 T 细胞的来源造血组织胸腺造血干细胞骨髓淋巴细胞胸腺淋巴细胞哺乳动物鸟鸟 T-cell 抗原 B-cell 黏液囊淋巴细胞细胞介导的免疫反应抗体反应

16 16 T 细胞的功能产生 T- 淋巴细胞受体 (Tcellreceptor, TCR), 执行细胞免疫功能产生多种细胞因子或表达黏附分子, 与其它免疫细胞协作, 发挥广泛的免疫调节作用

17 17 T 细胞的分化 CD 即 cluster of differentiation, 白细胞在分化增殖的不同阶段可表达不同的抗原分子, 即白细胞分化抗原淋巴干细胞 Notch 信号无 Notch 信号祖 T 细胞 CD4 - CD8 - CD25 祖 B 细胞 Notch 信号无 Notch 信号 CD4 + CD8 + TCRαβ CD4 - CD8 - TCR 细胞毒性 T 细胞 /CD8 细胞识别 MHC I Notch 信号无 Notch 信号识别 MHC II CD4 - CD8 + TCRαβ CD4 + CD8 - TCRαβ 辅助 T 细胞 / CD4 细胞

18 18 TCR(Tcellreceptor) 位置 :T 淋巴细胞表面作用识别自身 MHC- 抗原肽复合物识别非己 MHC 抗原 ( 同种异体移植中 ) 过程 : 形成 TCR-CD3 复合物,TCR 识别抗原后的刺激信号由 CD3 传递分类 :TCRαβ TCRγδ

19 19 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及 DNA 的多样性免疫球蛋白基因表达主要组织相容复合体的表达调控

20 20 免疫球蛋白免疫球蛋白 (immunoglobulin,ig) 又称抗体, 是免疫系统为对抗入侵微生物产生的糖蛋白 B 细胞或浆细胞识别抗原后产生抗体特异性识别抗原可以是分泌蛋白或膜蛋白存在于血液组织和淋巴构成了 20% 的血浆蛋白血清蛋白电泳的 gamma 组分人类 Ig 分类 :IgG,IgA,IgM,IgE,IgD(GAMED)

21 21 血清蛋白电泳图

22 22 氨端氨端抗体的结构四聚体两条重链 (H 链 ) 氨端可变区 (V 区 ) 羧端恒定区 (C 区 ) 两条轻链 (L 链 ) 氨端可变区 (V 区 ) 羧端恒定区 (C 区 ) Fab 抗原结合区 Fc 公共区羧端 s/image/6873_1.jpg

23 23 抗体的分类性质 IgG IgA IgM IgE IgD 重链 γ (Gamma) α(alpha) μ(mu) ε(epsilon) δ(delta) 占总量 Ig 80% 14% 5% <1% 1% 功能激活互补分泌蛋出现较早, 刺激肥大以细胞表并与巨噬白具有确定细胞, 释面为主, 细胞结合补体, 能放组胺少量出现激活巨噬在血清中细胞重链 :γαμεδ 轻链 :κλ

24 Ig 的基因结构 1965 年,Dreyer 和 Bennet 提出假说,Ig 的 V 区和 C 区由分隔的基因编码 1976 年,Hozumi 和 Tonegawa 证实 (1987 年诺贝尔生理医学奖 ) 1 2 3 4 1 骨髓瘤细胞 DNA 的

24 24 Ig 的基因结构 1965 年,Dreyer 和 Bennet 提出假说,Ig 的 V 区和 C 区由分隔的基因编码 1976 年,Hozumi 和 Tonegawa 证实 (1987 年诺贝尔生理医学奖 ) 骨髓瘤细胞 DNA 的 C 区 2 胚胎细胞 DNA 的 C 区 3 骨髓瘤细胞 DNA 的 V 区 4 胚胎细胞 DNA 的 V 区 oral.html

25 25 Ig 基因 (κ 轻链 ) 包括 V(Variable) J(joining) C(constant) 三个区基因重排后表达 12 kb 种系 κ 基因 V κ 1 V κ 2 V κ 3 V κ 4 J κ 1-5 C κ 重组 κ 基因 10 kb V κ 1 V κ 2 J κ 4-5 C κ 探针 C κ

26 26 Ig 基因 ( 重链 ) 包括 V D(diversity) J C 四个区

27 27 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及 DNA 的多样性免疫球蛋白基因表达主要组织相容复合体的表达调控

28 28 种系重组理论为什么一个生物可以产生 10 6~ 10 8 个抗体呢? 种系重组理论 V 区和 C 区在 DNA 分子水平上的排列组合是形成抗体多样性的根本原因单一种系的抗体不能表达经过重排造成种系多样性以及体细胞突变后才能表达

29 29 Igκ 基因重排 V κ 编码区 J κ 编码区 11 碱基区 23 碱基区 // 7 碱基区 9 碱基区 9 碱基区 7 碱基区 23 9 碱基区 7 碱基区 J κ 碱基区 11 7 碱基区 95 V κ 1

30 30 Igκ 基因重排 V κ 1 J κ 1 Pro 95 不改变读码框架的重排 Trp 96 Pro 95 Trp 96 改变读码框架的重排 CC G CC G CC G CC G Pro 95 Leu 96

31 31 Igκ VJ 重排的四种可能性 CCT CCGTGG Pro 95 Trp 96 CCT C CGTG GPro 95 Leu 96 CCT CCGTG GPro 95 Val 96 CCT C CGT GGPro 95 Arg 96

32 32 重链 (IgM) 基因的重排与连接 V H 区 (300 个 ) D 区 (20 个 ) J H 区 (4 个 ) C μ 区第一次重排发生在 D 和 J 之间第二次重排发生在 V 和 DJ 之间重链基因表达可能的组合 :300*20*4*100(N 区因素 )*10( 连接不确定因素 ) = 2.4*10 7

33 33 体细胞突变引起的多样性 V-D-J 外显子内或近旁发生突变, 突变频率比一般高出倍 C 区突变率较低体细胞突变是免疫系统以有限的遗传信息生成海量的抗体分子应付外来抗原的 " 微调 " 体细胞突变的原因未知

34 34 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及 DNA 的多样性免疫球蛋白基因表达主要组织相容复合体的表达调控

35 35 免疫球蛋白基因表达等位排斥与同型排斥等位排斥定义 : 一个 B- 淋巴细胞中发生 V-J 重排或 VDJ 重排后, 只产生一种重组类型, 生成一种重链和一种轻链基因在两条染色体上, 但表达只在一条染色体上一条染色体上的基因表达抑制另一条染色体上相同基因表达等位基因的状态 :Ig 0 /Ig +,Ig 0 /Ig -,Ig + /Ig -, 同型排斥 B- 淋巴细胞的轻链表达时, 只生成一种链, 不能同时生成 λ 和 κ 链意义保证了 B- 淋巴细胞只表达一种特异抗体

36 36 免疫球蛋白基因表达增强子与 Ig 基因表达 IgA 的 V 区在浆细胞中的转录比在 B- 淋巴细胞中快 4 个数量级 V D J E C μ C α 表达 C α 基因基因重排 V D J E C μ 类型转换 C α 表达 C μ 基因 V D J E C μ

37 37 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及 DNA 的多样性免疫球蛋白基因表达主要组织相容复合体的表达调控

38 38 主要组织相容复合物 (MHC) 的分类 MHC I 多肽结合位点 MHC II 多肽结合位点 α 2 α 1 β 1 α 1 胞外片段跨膜片段胞质片段 α 3 β 2 微球蛋白细胞膜 β 2 α 2

39 39 MHC 的分布 MHCI 成熟体细胞中, 分布广泛, 淋巴样细胞中最多 MHCII 分布狭窄, 主要存在一些免疫细胞的表面, 如 B 细胞, 巨噬细胞, 单核细胞等在树突细胞和内皮细胞也有分布

呈递胞外抗原激活细胞免疫过程激活体液免疫过程 http://doctor-jones.co.

40 40 MHC 的功能 : 抗原呈递细胞毒性 T 细胞辅助 T 细胞 T 细胞受体多肽 T 细胞受体多肽 CD8 共受体 MHC I CD4 共受体 MHC II 受病毒感染细胞抗原呈递细胞 MHC I 呈递胞内抗原 MHC II 呈递胞外抗原激活细胞免疫过程激活体液免疫过程

41 41 小结免疫系统包括 : 淋巴细胞 (T 细胞和 B 细胞 ) 以及 MHC B 细胞 : 分泌抗体呈递抗原 T 细胞 : 识别 B 抗原呈递细胞细胞免疫免疫球蛋白的 Y 型结构基因重排基因表达 ( 等位排斥同型排斥增强子 ) MHC: 呈递抗原的作用, 分为 I 型和 II 型, 分别和毒性 T 细胞和辅助 T 细胞合作

益生菌的科学定义：　　是指改善宿主微生态平衡而发挥有益作用,达到提高宿主健康水平和健康状态的活菌制剂及其代谢产物，益生菌存在于地球上的各各角落里面，动物体内有益的细菌或真菌主要有：乳酸菌、双歧杆菌、放线菌、酵母菌等。目前世界上研究的功能最强大的产品主要是以上各类微生物组成的

益生菌的科学定义：　　是指改善宿主微生态平衡而发挥有益作用,达到提高宿主健康水平和健康状态的活菌制剂及其代谢产物，益生菌存在于地球上的各各角落里面，动物体内有益的细菌或真菌主要有：乳酸菌、双歧杆菌、放线菌、酵母菌等。目前世界上研究的功能最强大的产品主要是以上各类微生物组成的微生物与人类健康 - 益生菌益生菌是指改善宿主微生态平衡而发挥有益作用, 达到提高宿主健康水平和健康状态的活菌制剂及其代谢产物益生菌存在于地球上的各各角落里面, 动物体内有益的细菌或真菌主要有 : 乳酸菌双歧杆菌放线