第十二章 抗菌药及抗病毒药 (Antibacterial Agents and Antiviral Agents)

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1 第十六章 合成抗菌药及抗病毒药 Synthetic Antibacterial Agents and Antiviral Agents 第一节 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 化学合成的并能抑制和杀灭病原微生物的一类药物 磺胺类 喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药物

2 一 磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 Sulfonamides and Antibacterial Synergists 磺胺药抑制细菌繁殖, 但无杀菌作用, 抗菌谱较广 磺胺类药物的发展简史磺胺 (1908, 偶氮染料中间体 ) 百浪多息 (1932, 抑菌作用, 水溶性小毒性大 ) 随后改进百浪多息偶氮基不是生效基团, 磺胺类药物的迅速发展 1940 年, 青霉素对磺胺类药物的影响青霉素的耐药性和过敏性使磺胺类药物的再度崛起磺胺增效剂的发现

3 Δ 磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole) 又名新诺明 (SMZ) ( 短 中效磺胺药 ) 用于泌尿道和呼吸道感染 及伤寒 布氏杆菌病 细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂 2 S 4- 氨基 --(5- 甲基异噁唑 -3- 基 )- 苯磺酰胺 溶解度 : 易溶于丙酮, 略溶于乙醇, 几不溶于水 两性 : 在酸碱溶液中易溶 芳伯氨基 : 经重氮化生成橙红色沉淀 磺酰胺基 : 钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀 ; 与硝酸银成白色沉淀 2 S a Ag 3 2 S Ag

4 长效磺胺药 磺胺甲氧嘧啶 (Sulfamethoxydiazine, SMD) 2 S 肠道感染用药 柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine, SASP) 局部感染用药 C S 磺胺醋酰钠 (Sulfacetamidum atrium, SA-a) 2 S a C

5 磺胺类药物化学结构与制菌作用的关系 1 对- 氨基苯磺酰胺基是必要的结构 2 苯环对药物作用的专属性比较高 3 4 为游离氨基 ( 或潜在状态 ) 是产生制菌作用的关键 单取代可增强抑菌作用, 而以杂环取代较好, 双取代一般丧失活性 5 当 pka 值在 时, 抑菌作用最强 2 S 2 2 ( 4 ) ( 1 )

6 磺胺类药物制菌机制 0.23nm C 0.24nm R S 0.67nm 0.69nm

7 作用机理 2 2 S 2 R P P 2 2 二氢喋啶磷酸酯 C 伪叶酸 2 S 2 R C 磺胺药物作用部位 2 CR C C 2 C 2 C 2 C 2 二氢叶酸 CR DR 2 叶酸 CR TMP 作用部位 2 DR 四氢叶酸 CR' 2 叶酸辅酶 R'= CR' CC C 2 C 2 C

8 Δ 甲氧苄啶 (Trimethoprim) 甲氧苄胺嘧啶 (TMP) 2 细菌的二氢叶酸还原酶抑制剂 复方新诺明 :SMZ 与甲氧苄啶合用 2 5-[(3,4,5- 三甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,4- 嘧啶二胺溶解度 : 几不溶于水, 微溶于醇 丙酮, 略溶于氯仿 易溶于无机酸及冰醋酸 氮杂环 : 温热溶于乙醇后, 与稀硫酸 碘 - 碘化钾试液成棕褐色沉淀

9 SMZ 的合成 CC 2 5 1) C 2 5 a C CC C C 2) + 3 Ο 2 C C a 2 a C ac 3 S 2 C S a 2 S a 2 S

10 TMP 的合成 Br 2 Br Cu a Ac, Br a ( ) 2 S 4 C C C C C 2 C 2 C C a 2 2

11 二 喹诺酮类抗菌药 (Antimicrobial Quinolone Agents) 喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药, 自 62 年萘啶酸问世以来, 已发展成仅次于头孢菌素的抗菌药物 萘啶酸 1 噌啉羧酸 2 吡啶并嘧啶羧酸 1 喹啉羧酸 3 作用机理 : 抑制细菌 DA 螺旋酶, 干扰 DA 合成

12 构效关系 A 环 : 必需结构, 变化小 3- 羧基和 4- 羰基与 DA 螺旋酶和拓扑异构酶 IV 结合 B 环 : 苯 吡啶 嘧啶环等 1- 取代 : 乙基或相近的氟乙基或环丙基 1 与 8 位成环,S- 对映体活性强 5- 氨基 : 改善吸收 分布 6- 氟 : 改善细胞通透性, 增强活性 7- 五 六元杂环 : 哌嗪基最好 R 6 R 7 Y R 5 B X R 8 A R 1 C

13 Δ 吡哌酸 2 敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所至尿道, 肠道和耳道感染 3 2 * 诺氟沙星又名氟哌酸 1- 乙基 -6- 氟 -4- 氧代 -1,4- 二氢 -7-(1- 哌嗪基 )-3- 喹啉羧酸 抗菌谱广 敏感菌所至泌尿道 肠道和耳道感染

14 * 环丙沙星又名环丙氟哌酸 1- 环丙基 -6- 氟 -1,4- 二氢 -4- 氧代 - 7-(1- 哌嗪基 )-3- 喹啉羧酸盐酸盐一水合物 广谱抗菌药 2 * 氧氟沙星又名氟嗪酸 * 左氧氟沙星 活性, 水溶性大, 毒副作用小 *

15 理化性质 两性化合物 3- 羧基, 4- 羰基极易和金属离子螯合 室温下相对稳定 光照可分解 2 3 C 2 3 C 7- 哌嗪环开环产物 7- 哌嗪环开环产物 酸性回流可脱羧 + 3 C 回流 3 C

16 环丙沙星的合成 CMe (Me) 2 C Mea CC 2 CMe C(Et) 3 Ac 2 CMe C C Et 2 CMe C C K 2 C 3 DM CMe C 1)Et C 2), C, 2 C 2

17 三 噁唑烷酮类抗菌药 (Antimicrobial xazolidinone Agents) 利奈唑酮 (Linezolid) (S)-[-3-(3 - 氯 -4 - 吗啉基 ) 苯基 -2- 氧代 -5- 唑烷基 ] 甲基乙酰胺 C 作用于细菌蛋白质合成的最早阶段对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等有效

18 吡啶并嘧啶羧酸类 Δ 吡哌酸 两性化合物易与金属离子成螯合物光照, 酸性回流可脱羧 7- 氮杂环分解 小结 喹啉羧酸类 * 诺氟沙星氟哌酸 Δ 磺胺甲噁唑新诺明 (SMZ): 二氢叶酸合成酶抑制剂 Δ 甲氧苄啶甲氧苄胺嘧啶 : 二氢叶酸还原酶抑制剂 2 S 复方新诺明 :SMZ 与甲氧苄啶合用 * 环丙沙星环丙氟哌酸 ( 广谱 ) * 氧氟沙星 * 左氟沙星 氟嗪酸 ( 广谱 ) 2 2

19 第二节抗结核病药 一 合成抗结核病药 Δ 对氨基水杨酸钠抑制结核杆菌对氨基苯甲酸合成溶解度 : 水易溶, 有机溶剂难溶脱羧 : 酸性易脱羧, 中碱性较慢稳定性 : 遇光或热色渐变深 2 C 2 a 2 2 C [] 2 2 []

20 芳伯氨基 : 经重氮化偶合反应, 生成腥红色沉淀 与金属离子络合 : 形成颜色反应 C 2 e/3 紫色 2 Cu 2 绿色

21 * 异烟肼 ( 雷米封 ) 前药 2 4- 吡啶甲酰肼 katg 催化酶 - 过氧化酶 异烟醛异烟酸异烟酰胺 C 酰化剂产生的具有酰化活性的物质, 在结核分支杆菌中的酶系统发挥作用

22 溶解度 : 水中易溶, 醇中微溶 还原性 : 酸性遇氧化剂生成异烟酸并放出 2 C 4 C 2 Ag Ag or Br 2 C KBr 稳定性 : 光 重金属 p 温度, 分解出肼 螯合物 : 铜 铁 锌等形成有色螯合物 Cu 2 2 Cu 2

23 异烟肼的代谢 C 3 C C 2 C 2 C 2 C C C C C 肼 异烟酸 - 乙酰异烟肼 异烟肼的合成 双乙酰肼 2 乙酰肼 乙酰自由基 2, V 2 5 C 2 2 C 2 2

24 * 盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol ydrochloride) C 3 2 (2R,2R')-(+) 2,2'-(1,2- 乙二亚氨基 ) 双 -1- 丁醇二盐酸盐 与 Mg 2+ 结合, 干扰细菌 DA 合成两相同手性碳, 三个旋光异构体右旋活性大于左旋体 C 2 5 C 2 5 溶解度 : 易溶于水 Cu 络合物 : 其 a 液与 CuS 4 反应, ( 深蓝络合物 ), 鉴别

25 二 抗生素类抗结核病药硫酸链霉素 (Streptomycin Sulfate) - 甲基葡萄糖胺 C 链酶糖 C 2 C 2 链酶胍 链酶双糖胺

26 * 利福平 (Rifampicin) 又名甲哌利福霉素 大环内酰胺类 遇光变质 水液易氧化降低活性 遇 2 氧化 暗红色酮类 C 1,4- 萘二酚易氧化成醌 ( 碱性更甚 ) 两性 水溶液呈弱酸性 醛缩氨酸性中易水解 C3

27 Δ 利福喷汀 C 抗结核杆菌作用比利福平强

28 其他抗菌药 异喹啉类 Δ 盐酸小檗碱又名氯化小檗碱 盐酸黄连素 季铵碱式 ( 最稳定 ) 醇式 醛式 2 谷维素 C

29 合成抗结核病药 Δ 对氨基水杨酸钠 a * 异烟肼雷米封 2 光, 重金属,p, 温度, 分解出肼 与铜离子等形成有色螯合物 酸性遇氧化剂成异烟酸并放 2 * 盐酸乙胺丁醇 R C 3 R 2 两手性碳, 三旋光异构体, 右旋 > 左旋体 抗生素类抗结核病药 * 利福平 C Δ 利福喷汀 C3 C 其他抗菌药 Δ 盐酸小檗碱 季铵碱式醇式醛式 2

30 第三节合成抗真菌药 Synthetic Antifungal Agents 氮唑类非氮唑类一 唑类抗真菌药结构特点 : 中心碳原子, 唑环和卤代苯环 C 2 * 氟康唑 ( 三唑类 ) C 2-(2,4- 二氟苯基 )-1,3- 双 (1-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙醇广谱抗真菌药 C 2

31 Δ 克霉唑 ( 咪唑类 ) 二苯基 -(2- 氯苯基 )-1- 咪唑基甲烷皮肤, 粘膜, 阴道念珠菌感染 Δ 咪康唑 ( 咪唑类 ) 深部真菌感染 Δ 酮康唑 ( 咪唑类 ) 广谱抗真菌药第一个口服有效的抗真菌药 伊曲康唑 ( 三唑类 ) C Ο

32 Ο 3 C Posaconazole SC56592 二 非唑类抗真菌药 (onazole Antifungal Agents) 特比萘芬 (Terbinafine) (E)--(6,6- 二甲基 -2- 庚烯 -4- 炔基 )-- 甲基 -1- 萘甲胺 抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶 广谱

33 二 唑类抗真菌药 ( 中心碳原子 + 唑环 + 卤代苯环 ) * 氟康唑 : 广谱 C 2 第五节抗真菌药 C C 2 Δ 克霉唑 : 念珠菌 Δ 硝酸咪康唑 : 深部真菌 特比萘芬 : 广谱 Δ 酮康唑 : 广谱, 降睾酮, 前列腺癌 第一个口服有效的咪唑类抗真菌药

34 第四节抗病毒药物 (Anti-viral Agents) 抗病毒药通过影响病毒复制的某个环节而起抗病毒作用 一 金刚烷胺类 (Amantadine) 盐酸金刚烷胺金刚烷 -1- 胺盐酸盐仅用于亚洲型流感的预防二 核苷及其类似物 2 抑制病毒进入宿主细胞抑制病毒早期复制抑制病毒基因的脱壳阻断病毒核酸进入宿主细胞 齐多夫定 (Zidovudine) 逆转录酶 (RT) 抑制剂 3 - 叠氮基 -2,3 - 双脱氧胸腺嘧啶核苷 DA 批准的第一个抗艾滋病药物 C 2 3 对能引起艾滋病病毒和 T 细胞白血病的 RA 肿瘤病毒有抑制作用

35 * 利巴韦林 (Ribavirin) ( 非开环核苷类 ) 1-β-D- 呋喃核糖基 -1-1,2,4- 三氮唑 -3- 羧酰胺 C 2 2 广谱抗病毒药 合成 C Ac 2 C + Ac Ac Me/ 3 Ac 2 2 C C C Ac 2 C Ac Ac

36 作用机理 单磷酸次黄嘌呤核苷 单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶 XMP 磷酸鸟苷 RA 聚合酶 GTP PP-mRA 鸟嘌呤转移酶 RA GPP-mRA RMP RDP RTP mra- 鸟嘌呤 7- 甲基转移酶 利巴韦林 (R) Capped 病毒 mra

37 * 阿昔洛韦无环鸟苷 ( 开环核苷类 ) 9-(2- 羟乙氧基甲基 ) 鸟嘌呤 中断病毒 DA 合成, 广谱抗病毒药, ( 疱疹病毒首选 ) 2 合成 Ac 2 Ac 2 (Ac) 2 ZnAc Ac 40% 2 p-ts Ac Ac 2

38 三 IV 酶抑制剂 (IV Enzyme Inhibitors) 蛋白酶是 IV 基因产生的一种在 IV 病毒的成熟和复制过程中其关键作用的酶 蛋白酶抑制剂结构上属多肽类化合物 C 2 沙奎那韦 Saquinavir S S 利托那伟 Ritonavir

39 吲哚那伟 Indinavir S 萘非那伟 elfinavir

40 奈非那韦中间体的合成 2 a 2 2 S 2 S 2 S 2 S 2 Ac C Ac S S

41 抗病毒药 * 利巴韦林非开环核苷类三氮唑类广谱 2 * 阿昔洛韦无环鸟苷开环核苷类 2 广谱 齐多夫定 : 抗艾滋病药 C 2 3

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