过去 10 y 间吸入糖皮质激素 (ICS) 已被广泛用于 COPD 的治疗尽管治疗指南建议将 ICS 作为长效支气管扩张剂的补充, 仅在患者有急性加重高风险时使用 [1], 但现在 ICS 用于至少 85%COPD 患者的治疗 [2] 虽然 ICS 的使用适用于有急性加重倾向的患者,

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榭音陈
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1 [ 论著 COPD ] COPD 患者停用吸入性糖皮质激素以降低肺炎的发生风险 Smy Suiss, PhD; Jnie Coulombe, MSc; nd Pierre Ernst, MD 背景和目的已对吸入糖皮质激素 (ICS) 广泛用于 COPD 患者的治疗提出质疑最近研究发现, 与使用长效支气管扩张剂的 COPD 患者相比, 一些停用 ICS 的 COPD 患者不良结局很少或几乎没有然而, 停用 ICS 是否能降低与其相关的肺炎增加的发生风险仍然是不确定的方法通过使用魁北克健康保险数据库, 我们建立了一个队列研究, 纳入在期间使用 ICS 治疗的 COPD 患者, 随访到 2007 年或直到一次重症肺炎事件 ( 因肺炎首次住院或死亡 ) 出现用该队列巢式病例对照分析来评估停用 ICS 较连续使用的患者, 在校正年龄性别呼吸系统疾病的严重程度和并发症后相关的重症肺炎发生的率比结果这个队列研究招募了名新使用 ICS 的患者, 其中名患者在随访的 4.9 y 中发生了重症肺炎事件 ( 发生率, 2.8 / 100 / y) 停用 ICS 的患者重症肺炎发生率下降 37% [ 率比 (RR) 0.63, 95%CI 0.60 ~ 0.66] 在停用后肺炎发生风险显著降低, 从第 1 个月的 20%, 一直到第 4 个月的 50% 氟替卡松风险降低尤其明显 (RR 0.58, 95%CI 0, 54 ~ 0.61), 但是布地奈德则不明显 (RR 0.87, 95%CI 0.78 ~ 0.97) 结论 COPD 患者停用 ICS 会降低因其增高的重症肺炎发生风险, 氟替卡松尤其如此英文原件请参阅 CHEST 2015;148(5): 缩略语 ICS = 吸入性糖皮质激素 ; RR = 率比 From the Centre for Clinicl Epidemiology (Drs Suiss nd Ernst nd Ms Coulombe), Ldy Dvis Institute, Jewish Generl Hospitl; nd the Deprtment of Epidemiology nd Biosttistics (Drs Suiss nd Ernst), McGill University, Montrel, QC, Cnd. This reserch ws funded in prt by grnt from the Cndin Institutes of Helth Reserch [CIHR MOP-49462] nd the Cndin Foundtion for Innovtion [CFI 94480]. Dr Suiss is the recipient of the Jmes McGill Professorship wrd. CORRESPONDENCE TO: Smy Suiss, PhD, Centre for Clinicl Epidemiology, Jewish Generl Hospitl, 3755 Cote Ste-Ctherine, H-461, Montrel, QC, H3T 1E2, Cnd; e-mil: smy.suiss@mcgill. c 92

2 过去 10 y 间吸入糖皮质激素 (ICS) 已被广泛用于 COPD 的治疗尽管治疗指南建议将 ICS 作为长效支气管扩张剂的补充, 仅在患者有急性加重高风险时使用 [1], 但现在 ICS 用于至少 85%COPD 患者的治疗 [2] 虽然 ICS 的使用适用于有急性加重倾向的患者, 但对剩下的大多数患者它的应用可能是不合理的, 包括大多数轻中度 COPD 患者 [3,4] 因此, 最近有临床试验评估了停用 ICS 对这些 COPD 患者的影响, 发现停用 ICS 以长效支气管扩张剂替代后, 不良结局很少或没有 [5,6] 停用不必要的 ICS 使用主要是为了避免它的全 [7 ~ 身性不良反应, 尤其是肺炎风险增高 10] 停用 ICS 的临床试验仅仅是为了研究治疗有效性的潜在变化, 假设停用 ICS 能降低肺炎的发生风险然而, 有关肺炎的结果数据是有歧义的在最大规模的停用 ICS 的随机对照试验中, 于随访的 12 mo 期间, 继续使用的患者 5.8% 发生肺炎, 停用氟替卡松的患者 5.5% 发生肺炎 [6] 肺炎风险降低 5% 并不显著 [ 率比 (RR) 0.95, 95%CI 0.67 ~ 1.33], 没有证实预想的 COPD 患者停用 ICS 相关的风险降低在本文中, 我们基于大样本量人群的队列研究及长期随访, 评估了停用 ICS 对 COPD 患者重症肺炎发病率的影响材料和方法数据来源我们使用了魁北克省疾病医疗保险局 (RAMQ) 的计算机数据库, RAMQ 管理了加拿大魁北克省 700 万居民的一般医疗保险项目这个数据库包含了居民人口统计学和接受的所有医疗服务的信息药品处方数据库包括了所有 65 岁的社会福利接受者和其余自 1996 年选择加入省用药计划居民的门诊处方用药信息, 覆盖了魁北克人口的一半所有的死亡数据来自魁北克统计研究所数据库, 涵盖了死亡日期和主要死因这些可链接的数据库以前用于 ICS 风险 ( 包括肺炎在内 ) 的流行病学研究 10 ~ 15] 研究设计研究人群的主要来源包括年间至少用过一种呼吸系统药物处方的患者, 如 β- 受体激动剂茶碱类异丙托溴铵或噻托溴铵和 ICS COPD 患者的基础队列, 在既往肺炎风险的研究曾使用过, 定义为任何 1 y 至少 2 个不同时期使用 3 种或以上上述药物的处方 (ICS 除外 ) [10] 为了确保新近使用者的队列研究, 我们排除了第 1 次使用这 [8, 3 个处方药物之前 2 y 内使用过任何呼吸系统药物的患者患者至少 55 岁, 在他们第 3 次处方时至少有 1 y 用药期使用奈多罗米酮替芬色甘酸钠或白三烯拮抗剂以及住院期间主要诊断或次要诊断为哮喘的患者被排除在外为了评估停用 ICS 的效果, 我们将研究队列定义为基础队列中在队列定义的第 3 个处方开始或之后开始使用 ICS 治疗的患者第 1 个 ICS 处方的时间即为入组时间, 然后随访病人, 直到肺炎结局发生, RAMQ 药物覆盖的终点, 死亡或是 2007 年 3 月 31 日由于队列庞大, 结果事件数量众多以及 ICS 处方时间各异的本质, 我们在研究队列中使用了一个巢式嵌套的病例对照分析肺炎病例和对照组重症肺炎是指因肺炎住院或死亡首次住院诊断或包括流感在内的任何病因的肺炎作为主要诊断, 在队列随访期间 RAMQ 住院数据库 ( 国际疾病分级, 第 9 版编码 , 第 10 版编码 J10.0, J11.0, J12-J18) 都能检索到对门诊病人, 肺炎作为主要死因也能被发现住院日期或门诊病人死亡日期称作索引日期对每个病例, 从病例组事件发生日期 ( 索引 93

3 年间至少给予处方药 β- 受体激动剂茶碱异丙托溴铵噻托溴铵或吸入型糖皮质激素中一种药物的受试者 (n = ) 1 y 内至少 2 个不同时期使用 3 种呼吸系统处方药的受试者 (n = ) 排除标准 : 入组年龄小于 55 岁 (n = ) 入组日期在 2005 年之后 (n = ) 在入组队列之前的整年无 RAMQ 药物覆盖 (n = ) 新近没有使用呼吸系统药物 (n = ) 在第 3 个处方药之前因哮喘住院 (n = 6 984) 日期不一致 (n = 43) 年间 55 岁的慢阻肺患者新近使用呼吸系统药物的基础队列 (n = ) 年间 55 岁的慢阻肺患者新近 ICS 使用者研究队列 (n = ) 图 1 研究队列构成流程日期 ) 没有发生感兴趣终点的所有研究对象中, 随机选取与其年龄相差 1 岁之内并与研究队列入选的月份相匹配的 10 个对照组如果病例组没有合适的对照组, 年龄和入组日期的匹配标准就放宽了, 当少于 10 个潜在对照组能匹配一个病例时, 所有匹配的受试者就都作为病例的对照组停用 ICS 记录随访期间的 ICS 处方, 包括单用或联合吸入装置这些 ICS 包括吸入倍氯米松氟替卡松布地奈德曲安奈德和氟尼缩松将目前使用定义为每个 ICS 处方持续时间覆盖索引日期对现在停用者, 停用持续时间定义为索引日期前最后 1 个处方结束的时间一直到索引日期此外, 以第 1 个 ICS 处方直到索引日期 ( 现用者 ) 或停用的时间 ( 现在不使用 ) 来反映患者依从性的好坏, 用 ICS 处方覆盖的时间百分比来加以量化以 80% 作为评价依从性是否满意的界点数据分析采用条件 logistic 回归方法评价病例组和对照组停用 ICS 相对于目前应用 ICS 发生重症肺炎的原始和校正 RR 值以及 95%CI RR 值经过年龄 ( 经设计匹配 ) 性别呼吸疾病的严重程度和其他与肺炎风险相关状况的校正呼吸疾病的严重程度主要通过药物处方的数量以及因 COPD 为主要诊断住院来加以评价, 药物包括 β- 受体激动剂异丙托溴铵噻托溴铵茶碱口服糖皮质激素和抗生素, 所有这些指标都是在索引日期前 1 y 我们排除了索引日期前 30 d 的抗生素处方, 因为这可能代表了研究中肺炎的初始治疗, 但包含了最近一段时间口服糖皮质激素的使用并发症包括心血管疾病, 以处方心脏病药物, 血管紧张素转换酶抑制剂和其他抗高血压药, 他汀类, 利尿剂或是血管扩张剂 ; 94

4 表 1 ] 住院或致命肺炎病例组与其匹配的对照组 ( 选自用 ICS 药物治疗的慢阻肺患者队列 ) 的特点特征肺炎组对照组例数年龄 / 岁 78.6 ± ± 7.8 随访 / y 3.6 ± ± 3.2 男性在入组前因肺炎住院在索引日期前因慢阻肺住院近期口服糖皮质激素 ( 在索引日期前 ) 在索引日期前呼吸系统药物的使用口服糖皮质激素 1.6 ± ± 2.9 抗生素 1.5 ± ± 2.6 呼吸系统药物 12.0 ± ± 9.3 短效 β- 受体激动剂短效抗胆碱能长效 β- 受体激动剂长效抗胆碱能茶碱在索引日期前其他药物使用心脏药物 ACE 抑制剂他汀类药物其他心脏药物胃酸抑制剂药物质子泵抑制剂 H2 受体阻滞剂糖尿病药物抗抑郁药中枢神经系统药物骨质疏松药物 NSAIDs 麻醉药抗风湿药物除非另有说明, 数据以均数 ± 标准差或 % 表示 ;ACE = 血管紧张素转化酶 ;ICS = 吸入性糖皮质激素 ; NSAID = 非甾体类抗炎药胃酸抑制剂 ; 糖尿病则通过胰岛素或口服降糖药物来定义 ; CNS 药物, 包括苯二氮卓类, 主要的镇静药, 抗痉挛药和治疗帕金森病的药物 ; 骨质疏松症治疗药物, 包括钙剂维生素 D 和双膦酸盐 ; 以及抗风湿药物, 包括金盐甲氨蝶呤硫唑嘌呤氢化氯喹和氯喹非甾体类抗炎药物抗抑郁药和麻醉剂属于不同的类别停药后的时间运用 3 次样条模型来进行分析, 其在 4 个互斥的时间间隔分别适用于立方多项功能, 在边界加入曲线形成一个平滑连续曲线 ICS 停用也根据停用的药物分类, 如氟替卡松布地奈德或其他 ICS ( 倍氯米松氟尼卡松或曲安奈德 ), 与连续使用相同药物的比较敏感性分析涉及到依先前 COPD 住院分层来处理我们队列研究中对 COPD 定义可能的不准确性我们也评估了停用的效果是否会因最近使用口服激素, 停用 ICS 前和继续使用 ICS 患者依从性的不同而不同最后, 我们根据队列自 ICS 初始治疗后随访时间 ( 以 3 y 为界 ) 对停用 ICS 的疗效进行分层所有的分析都是通过 SAS 9.2 来处理我们的研究通过了加拿大魁北克蒙特利尔犹太总医院伦理委员会 ( 批文号 #10-126) 的批准表 2 ] COPD 患者停用与正在使用 ICS 相关重症肺炎的原始和校正 RR 比较, 包括全部吸入激素或任何一种 ICS 变量肺炎组对照组原始 RR 校正 RR 95%CI 人数任何吸入性糖皮质激素 b 目前使用参考停止使用 ~ 0.66 氟替卡松目前使用参考停止使用 ~ 0.61 布地奈德目前使用参考停止使用 ~ 0.97 其他 ICS C 目前使用参考停止使用 ~ 0.82 除非另有说明, 数据以 % 表示 ;RR = 率比 ; 其他未列缩略语的注解参见表 1 校正表 1 列出的所有因素 ; b 目前使用指的是吸入性氟替卡松布地奈德倍氯米松氟尼缩松或曲安奈德的处方药, 覆盖索引日期的时间 c 其他 ICS 使用指的是倍氯米松氟尼缩松或曲安奈德的使用 95

5 发生严重肺炎的风险比 ICS 停药后的时间 / d 疗依从性满意度随访持续时间进行分层, 与 ICS 停药相关的肺炎发生风险降低保持相对一致讨论在过度使用 ICS 治疗 COPD 的情况下, 近期随机试验显示 ICS 停药不会导致明显的不良反应, 如 COPD 急性加重发生增加 [5,6] 然而, 这些试图 2 ICS 停药后肺炎风险比 ( 实线 ) 和 95% 可信区间 ( 虚线 ) 的时间函数通过符合条件逻辑回归的三次样条函数模型评估, 校正表 1 列出的所有因素 ;ICS = 吸入性糖皮质激素结果从超过 128 万至少开具过一种呼吸系统处方药物的人群中, 我们选定了名新近使用的 COPD 患者为基础队列, 从中形成了名 ICS 使用者的研究队列 ( 图 1) 在平均 4.9 y 的随访期间, 名患者至少因肺炎住院一次或院外死于肺炎 ( 发病率, 2.8 / 100 / y) 这名重症肺炎病例与从风险队列中选出的名相匹配对照 ( 表 1) 接近 70% 的对照组受试者在随访期间停用了 ICS 停用后, 这些患者每年收到 4.8 次支气管扩张剂的处方, 包括 2.3 次短效 β- 受体激动剂, 1.5 次短效抗胆碱能药和 1.1 次长效 β- 受体激动剂如表 2 所示, 停用 ICS, 重症肺炎的发病率降低 37% (RR 0.63, 95%CI 0.60 ~ 0.66) 风险降低很快出现, 非常明显, 从停药后第 1 个月的 20% 到第 4 个月的 50% 以上, 之后趋于稳定 ( 图 2) 表 2 还显示, 氟替卡松风险降低尤其明显 (RR 0.58, 95%CI 0.54 ~ 0.61), 布地奈德风险降低得少 (RR 0.87, 95%CI 0.78 ~ 0.97) 又如表 3 所示, 根据之前 COPD 住院近期口服糖皮质激素 ICS 治表 3 ] 根据不同的因素分层,COPD 患者停用与正在使用 ICS 相关重症肺炎的原始和校正 RR 比较变量肺炎组对照组既往 COPD 住院原始 RR 校正 RR 95%CI 目前使用 b / % 参考停止使用 / % ~ 0.80 既往没有 COPD 住院目前使用 / % 参考停止使用 / % ~ 0.62 近期口服糖皮质激素目前使用 / % 参考停止使用 / % ~ 0.96 没有近期口服糖皮质激素目前使用 / % 参考停止使用 / % ~ 0.65 坚持 ICS > 80% 目前使用 / % 参考停止使用 / % ~ 0.76 坚持 ICS < 80% 目前使用 / % 参考停止使用 / % ~ 0.64 ICS 吸入时间 < 3 y 目前使用 / % 参考停止使用 / % ~ 0.66 ICS 吸入时间 > 3 y 目前使用 / % 参考停止使用 / % ~ 0.68 未列缩略语的注解参见表 1 和表 2 校正表 1 列出的所有因素 ; b 目前使用指的是吸入性氟替卡松布地奈德倍氯米松氟尼缩松或曲安奈德的处方药 96

6 验没有观察到相应的肺炎风险预期的下降我们基于人群的观察性研究表明 ICS 停药导致肺炎住院率显著减少 37%, 停药后第 4 个月可达 50% 而且, 以与肺炎高风险相关的氟替卡松减少为最多 [10] 个优势是队列的样本量是名以上使用 ICS 观察了 18 y 的患者和名以上因肺炎住院的患者重症肺炎结局定义为因肺炎作为主要诊断住院或死于肺炎局限性在于数据库中没有记录影像学结果, 尽管住院患者的诊断实际上是有影像学支持人群样本大小和随访时间可以解释在 2 项随机试验中没有观察到 ICS 停药可显著降低肺炎的发生风险在将没有急性加重的中度 COPD 患者用药从沙美特罗氟替卡松换成茚达特罗的 (INSTEAD) 试验中, 经过 6 mo 的随访 [5], 在继续使用 ICS 治疗组中观察到 2 次肺炎事件, 而换成茚达特罗单药治疗组为零事件受试者人数 (581 名患者 ) 和 6 mo 短时间随访可能有其局限性, 造成对肺炎的影响, 不能检测出有统计学意义的差异, 预计 COPD 患者以每年 2% ~ 3% 的速度发生重症肺炎 [8,10] 事实上, 我们的数据表明 ICS 停药后肺炎风险完全消失需要整整 4 mo, 在这之前风险的发生仍然有一定程度升高故如 INSTEAD 之类的临床试验, 于 6 mo 随访期内, 在 4 个月到 6 个月之间发生的事的另一个局限性, 即是该研究的观察性质在没有随机化的情况下, 我们对于 ICS 停药和没停药的患者, 通过校正其他呼吸系统药物的处方数量口服糖皮质激素和抗生素的处方以及之前因肺炎和 COPD 急性加重住院, 来控制 COPD 严重程度的差异然而, 仍然可能存在一些混杂因素, 可能导致风险降低的过高估计还有一个局限性即 ICS 暴露是通过分发的处方记录的, 没有这些药物实际应用的证据, 可能会低估风险降低最后, 我们关于 COPD 的定义是基于药物使用和年龄, 可能会包括一些哮喘患者然而, 对以前住院的 COPD 进行敏感性分析, 结果显示能更准确地识别加拿大数据库里的 COPD 患者 [16,17], 得到相似的风险降低估计件很少在优化支气管扩张剂管理撤除吸入类固醇试验 (WISDOM) 中, 患者逐渐在 12 wk 内停用氟替卡松, 减少了 12 mo 的观察期来评估对于降低风险的影响 [6] 至少, 我们的研究表明, 因为 3 mo 的撤药时间, 只有肺炎在 4 mo 后发生, 因此在这样一个评估风险减少的试验中, 需要考虑在 7 mo 后进入试验最后, 尽管有名患者, 但仍然没有检测到肺炎风险降低的效应, 这是因为如文所述肺炎 RR 置信区间下限是 0.67 值得注意的是, 在这项研究中高于预期 5.5% 的肺炎发病率, 提示风险降低可能为纳入未经证实的肺炎所淡化总之, 现在认为 ICS 在 COPD 中过度使用, 目前有大于 80% 的病人使用, 这与治疗指南规定的对于容易发生急性加重的患者激素继长效支气管扩张剂治疗之后相反到目前为止的临床研究均表明, 对于可能不需要 ICS 的患者, ICS 被长效支气管扩张剂替代没有发生显著的不良反应, 但是无法证明肺炎风险降低我们对基于大规模人群的长期随访队列显示肺炎风险显著降低, 尤其是氟替卡松因此, 我们认为, 限制可能受益的如合并哮喘成分 COPD 患者的 ICS 应用 [18], 和终止其他人使用 ICS, 将显著降低重症肺炎的发生风险我们的研究有其优势和局限性本研究的一 ( 廖艺璇李敏霞译陈亚红校 ) 参考文献 1 Vestbo J, et l. Globl strtegy for the dignosis, mngement, nd prevention of chronic obstructive pulmonry disese: GOLD executive summry. Am J Respir 97

7 Crit Cre Med 2013;187(4): Izquierdo JL, et l. Misdignosis of ptients receiving inhled therpies in primry cre. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010;5: Corrdo A, Rossi A. How fr is rel life from COPD therpy guidelines? An Itlin observtionl study. Respir Med 2012;106(7): Roche N, et l. Rel-life use of fluticsone propionte/slmeterol in ptients with chronic obstructive pulmonry disese: French observtionl study. BMC Pulm Med 2014;14:56 5 Rossi A, et l. INSTEAD: rndomised switch tril of indcterol versus slmeterol/fl uticsone in moderte COPD. Eur Respir J 2014;44(6): Mgnussen H, et l. Withdrwl of inhled glucocorticoids nd excerbtions of COPD. N Engl J Med 2014;371(14): Clverley PM, et l. Slmeterol nd fluticsone propionte nd survivl in chronic obstructive pulmonry disese. N Engl J Med 2007;356(8): Ernst P, et l. Inhled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonry disese nd the risk of hospitliztion for pneumoni. Am J Respir Crit Cre Med 2007;176(2): Drnsfield MT, et l. Once-dily inhled fluticsone furote nd vilnterol versus vilnterol only for prevention of excerbtions of COPD: two replicte double-blind, prllel-group, rndomised controlled trils. Lncet Respir Med 2013;1(3): Suiss S, et l. Inhled corticosteroids in COPD nd the risk of serious pneumoni. Thorx 2013;68(11): Grbe E, et l. Inhled nd nsl glucocorticoids nd the risks of oculr hypertension or openngle glucom. JAMA 1997;277(9): Grbe E, et l. Assocition of inhled corticosteroid use with ctrct extrction in elderly ptients [published correction ppers in JAMA 1998;280(21):1830]. JAMA 1998;280(6): Ernst P, et l. Low-dose inhled nd nsl corticosteroid use nd the risk of ctrcts. Eur Respir J 2006;27(6): Suiss S, et l. Inhled nd nsl corticosteroid use nd the risk of frcture. Am J Respir Crit Cre Med 2004;169(1): Suiss S, et l. Inhled corticosteroids nd the risks of dibetes onset nd progression. Am J Med 2010;123(11): Wilchesky M, et l. Vlidtion of dignostic codes within medicl services clims. J Clin Epidemiol 2004;57(2): Gershon AS, et l. Identifying individuls with physcin dignosed COPD in helth dministrtive dtbses. COPD 2009;6(5): Ernst P, et l. Inhled corticosteroids in COPD: the clinicl evidence. Eur Respir J 2015;45(2): COPD 患者停用吸入性糖皮质激素以降低肺炎的发生风险 Smy Suiss, PhD; Jnie Coulombe, MSc; nd Pierre Ernst, MD 98

20% ( ) 3 HIV 2 wk 3 mo ( ) 3 3 mo 10% ( 68.3% 80.1% 82.1%) (1) (2) (3) HIV (58.2%) 428 (41.8%) T 197 HIV wk 12 ( 3 mo ) 3 11 (91

20% ( ) 3 HIV 2 wk 3 mo ( ) 3 3 mo 10% ( 68.3% 80.1% 82.1%) (1) (2) (3) HIV (58.2%) 428 (41.8%) T 197 HIV wk 12 ( 3 mo ) 3 11 (91 Ben J. Mris, MRCP, FCP, MMed, PhD, Robert P. Gie, FCP, Anneke C. Hesseling, MBChB, MSc, H. Simon Schf, MMed, MD, Crl Lombrd, PhD b, Donld A. Enrson, MD, PhD c nd Nuld Beyers, FCP, MSc, PhD Desmond Tutu