3 赵士艳, 等. 肺腺癌 细胞葡萄糖代谢与紫杉醇耐药的关系 因此, 对肿瘤细胞葡萄糖合成和分解代谢变化的研究也成为肿瘤治疗和预防的关键因素之一 为了准确测定肿瘤细胞不同葡萄糖代谢通路的代谢率, 本研究通过 14 C- 葡萄糖代谢测量方法, 探讨了肿瘤细胞与肿瘤耐药细胞之间葡萄糖代谢通路的差异, 以

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1 肿瘤 213 年 4 月第 33 卷第 4 期 TUMOR Vol. 33, April 基础研究 Basic Research DOI: /j.issn Copyright 213 by TUMOR 肺腺癌 细胞葡萄糖代谢与紫杉醇耐药的关系 赵士艳, 周翔, 李佳津, 黄钢上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科, 上海 2127 [ 摘要 ] 目的 : 探讨人肺腺癌细胞株 及其紫杉醇耐药细胞株 之间葡萄糖代谢的差异, 以及二氯乙酸盐 (dichloroacetate,) 对这 2 种细胞葡萄糖代谢的影响 方法 : 首先采用 CCK-8 法检测 及 细胞对紫杉醇的耐药性 再用液体闪烁仪检测 和 细胞摄取 14 C- 葡萄糖后 CO 2 的产生和脂质 的生成情况 另外, 分别用 γ 计数器和乳酸测定试剂盒检测氟 -2- 脱氧 -β-d- 葡萄糖 ( F-2-deoxy-β-D-glucose, F-FDG) 摄取和乳酸产生情况 结果 : 细胞摄取 6-14 C- 葡萄糖后 CO 2 释放量 F-FDG 摄取率和乳酸生成量均低于 细胞 细胞经 处理后 6-14 C- 葡萄糖释放的 CO 2 水平升高, 而 细胞经 处理后 6-14 C- 葡萄糖释放的 CO 2 量无变化 结论 : 细胞有一定的线粒体氧化呼吸抑制作用 能促进 细胞线粒体的氧化呼吸作用, 而对其耐药株 细胞的氧化呼吸作用不大 [ 关键词 ] 肺肿瘤 ; 紫杉醇 ; 二氯乙酸盐 ; 代谢 ; 葡萄糖 ; 脂质 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (213) Glucose metabolism of lung adenocarcinoma cells and its correlation with -resistance ZHAO Shi-yan, ZHOU Xiang, LI Jia-jin, HUANG Gang Department of Nuclear Medicine, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 2127, China [ABSTRACT] Objective: To investigate the difference in glucose metabolism between lung adenocarcinoma cell line and its -resistant () cell line, and to determine the effect of (dichloroacetate) on glucose metabolism of these two cell lines. Methods: The resistance of and cell lines were firstly determined by CCK-8 (cell counting kit-8) assay. Then the productions of CO 2 and lipid in and cells were detected by scintillation counter after treatment with 14 C-glucose. Furthermore, the uptake of F-FDG ( F-2-deoxy-β-D -glucose) and the production of lactate were detected by γ-counter and lactate measurement kit, respectively. Results: All of CO 2 production level, the F-FDG uptake rate and the lactate production level after treatment with 6-14 C-glucose were lower in cells than those in cells. The level of CO 2 production after treatment with 6-14 C-glucose was significantly higher in cells treated with than that in cells without treatment. However, had no effect on the CO 2 production after treatment with 6-14 C-glucose in cells. Conclusion: There is a certain extent of mitochondrial oxidative breathing suppression in cells. can promote mitochondrial oxidative respiration in cells, but has no effect on that in cells. [KEY WORDS] Lung neoplasms; Paclitaxel; Dichloroacetate; Metabolism; Glucose; Lipid [TUMOR, 213, 33 (4): ] 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一 据美国疾病控制与预防中心 (Centers for Disease Control and Prevention,CDC) 统计, 尽管自 199 年以来肺癌死亡率有所下降, 但 212 [ 基金项目 ] 1. 国家自然科学基金资助项目 ( 编号 :8171) 2. 国家重点基础研究发展计划 ( 编号 :212CB9326) 3. 国家科技重大专项课题 ( 编号 :212ZX9561-5) Correspondence to: HUANG Gang( 黄钢 ) huang282@163.com Received Accepted 年美国因肺癌死亡的人数仍超过 16 万, 且大多数肺癌患者确诊时已进入晚期, 现今 5 年生存率仅约 16% [1] 含铂双药治疗是非小细胞肺癌的标准一线治疗方案, 但肿瘤耐药是临床上化疗失败的主要原因 近年来, 肿瘤分子靶向治疗已成为 研究的重点 [2] 研究发现, 大多数肿瘤细胞存在葡萄糖摄取 增加 脂肪酸从头合成和核酸合成增强的现象 [3]

2 3 赵士艳, 等. 肺腺癌 细胞葡萄糖代谢与紫杉醇耐药的关系 因此, 对肿瘤细胞葡萄糖合成和分解代谢变化的研究也成为肿瘤治疗和预防的关键因素之一 为了准确测定肿瘤细胞不同葡萄糖代谢通路的代谢率, 本研究通过 14 C- 葡萄糖代谢测量方法, 探讨了肿瘤细胞与肿瘤耐药细胞之间葡萄糖代谢通路的差异, 以及二氯乙酸盐 (dichloroacetate,) 对此代谢通路的影响, 以期为探讨肿瘤细胞葡萄糖代谢与肿瘤发生 发展及治疗的关系奠定基础 1 材料与方法 1.1 试剂与仪器高糖 / 无糖 DMEM 培养液 胎牛血清和胰酶购自美国 Gibco 公司 ; 紫杉醇 (paclitaxel,) 购自美国 Bristol-Myers Squibb 公司 ; 和 CCK-8 试剂盒购自美国 Sigma 公司 : 乳酸测定试剂盒购自瑞典 CMA Microdialysis AB 公司 ; 14 C- 葡萄糖 CO 2 吸附剂和闪烁液等由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供 ;γ 计数仪 Beckman LS65 液体闪烁仪和呼吸机等由上海交通大学医学院实验核医学教研室提供 ; 氟 -2- 脱氧 -β-d- 葡萄糖 ( F-2- deoxy-β-d-glucose, F-FDG) 由上海交通大学医学院附属瑞金医院提供 1.2 细胞及细胞培养肺腺癌亲代 细胞及紫杉醇耐药 细胞由上海市胸科医院胸部肿瘤研究所基础研究室提供 细胞用含 1% 胎牛血清的高糖 DMEM 培养液, 置于 37 CO 2 体积分数为 5% 的饱和湿度培养箱中培养, 隔天换液, 细胞达 8% 融合时传代 1.3 CCK-8 法检测紫杉醇耐药性取对数生长期的 和 细胞, 以 个 / 孔的密度接种到 96 孔培养板, 待 24 h 即细胞贴壁后, 加入终质量浓度为 和 32 μg/l 的紫杉醇溶液, 同时用各浓度紫杉醇联合 1 mmol/l 处理 每种浓度设 4 个复孔, 同时设不加药的对照组和只加培养液的空白组 细胞继续培养 48 h 后, 加入 CCK-8 试剂 1 μl/ 孔, 继续培养 2 h, 在酶联免疫检测仪上检测波长为 45 nm 处各孔的吸光度 (D) 值 然后计算紫杉醇对 2 种细胞的半数抑制浓度 (5% inhibitory concentration,ic 5 ) 值 按以下公式计算耐药指数 (resistance index,ri):ri = 耐药细胞株 IC 5 值 / 亲代细胞株 IC 5 值 实验重复 3 次 1.4 F-FDG 摄取 乳酸生成和脂质合成的测定取对数生长期的 和 细胞, 以 个 / 孔的密度接种到 12 孔板,24 h 贴壁生长后, 加入 1 mmol/l 每种细胞设 3 个复孔, 并设 3 个 未处理对照孔 继续 培养 24 h 后, 加入含 F-FDG( 总放射性活度为 74 kbq/ 孔 ) 的无糖培养液, 置于 37 CO 2 体积分数为 5% 的饱和湿度培养箱中培养 1 h, 吸取上清液 1 ml 待检测 ;4 PBS 漂洗 1 次后, 每孔加入 8 μl NaOH 裂解细胞 5 min, 再加入 1 ml 4 PBS 漂洗 1 次 ; 最后, 上清液和 NaOH 裂解细胞产物各取 4 μl, 用 γ 计数器测定其每分钟放射性计数 (counts per minute,cpm) F-FDG 细胞结合率 = [ 细胞 cpm/( 细胞 cpm + 上清液 cpm)] 1% 取对数生长期的 和 细胞, 以 个 / 孔的密度接种到 24 孔板,24 h 贴壁生长后, 加入 1 mmol/l 每种细胞设 3 个复孔, 并设 3 个 未处理对照孔, 此时取各组细胞培养上清液作为本底 继续培养 24 h 后, 取上清液 1 μl,4 8 r/min 离心 5 min, 收集上清液作为样品 分别向酶标板中加入乳酸测定试剂盒提供的标准品以及上述本底和样品各 4 μl, 继而加入 2 μl 乳酸工作液, 用酶联免疫检测仪在 562 nm 波长处检测各孔的乳酸浓度 取对数生长期的 和 细胞, 以 个 / 孔的密度接种到 12 孔板,24 h 贴壁生长后, 加入 1 mmol/l 每种细胞设 3 个复孔, 并设 3 个 未处理对照孔 继续培养 24 h 后, 加入 1 ml 6-14 C 葡萄糖 ( 总放射性活度为.5 kbq/ 孔 ), 置于 37 CO 2 体积分数为 5% 的饱和湿度培养箱中培养 2 h 然后每孔加入 5 μl 正己烷 : 异丙醇 ( 体积比为 3 :2) 混合液收集细胞中脂质, 再加入 5 μl 正己烷 : 异丙醇 ( 体积比为 3 :2) 混合液清洗, 用 N 2 吹干, 5 μl 氯仿重悬 最后, 加入 2 ml 闪烁液, 避光反应过夜, 用液体闪烁仪测定合成脂质的 14 C 含量 C 葡萄糖代谢过程中 CO 2 产生的测定取对数生长期的 和 细胞, 以 个 / 皿的密度接种于 1 cm 培养皿中, 培养 48 h 后, 加入 5 ml 1-14 C 葡萄糖和 6-14 C 葡萄糖 ( 总放射性活度为 3.7 kbq/ml), 然后放入呼吸机的模子内, 并用封口膜封好 将 3 ml CO 2 吸附剂连接到呼吸机上, 插上电源, 打开呼吸机, 连续通气, 并将转子流量计调至 4 ml/min, 依次收集 CO 2 气体 最后将 3 ml CO 2 吸附剂移入含 9 ml 闪烁液的核素瓶中, 混匀, 避光反应 12 h 后, 置于液体闪烁仪内检测其 cpm 取对数生长期的 和 细胞, 以 个 / 皿的密度接种于 1 cm 培养皿中, 培养 24 h 后, 加入 1 mmol/l, 并设不加 的对照孔 继续培养 24 h 后, 加入 5 ml 1-14 C 葡萄糖和 6-14 C 葡萄糖 (3.7 kbq/ml), 然后按上述方法

3 赵士艳, 等. 肺腺癌 细胞葡萄糖代谢与紫杉醇耐药的关系 31 放入呼吸机中收集 CO 2 气体, 最后避光过夜及测定 上述呼吸机收集 CO 2 完毕, 收集上清液 4 ml, 而细胞用 2 ml 4 PBS 漂洗 1 次后, 加入 2 ml NaOH 裂解 5 min, 收集细胞, 并用 2 ml 4 PBS 漂洗 2 次 最后分别取上清液和 NaOH 裂解细胞产物各 3 μl, 与 6 ml 闪烁液混匀, 置于液体闪烁仪内检测其 cpm 所有涉及放射性核素的实验都在专用的细胞培养箱和超净台中进行, 实验中的废弃物均经专业处理, 以免对环境造成污染 1.6 统计学方法应用 SAS 6.12 统计学软件对各实验结果进行单因素方差分析 结果数据以 ± s 表示,2 组间比较用 t 检验 P <.5 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 和 细胞的紫杉醇耐药性 CCK-8 法检测结果 ( 图 1) 显示, 紫杉醇单独作用 细胞时的 IC 5 值明显低于单独作用 细胞的 IC 5 值 (P <.1),RI 值为 3.2 联合紫杉醇作用 细胞的 IC 5 值降低,RI 值为 2.41; 与紫杉醇单独作用时的 IC 5 值比较, 差异有统计学意义 (P <.1) 紫杉醇单独作用和紫杉醇联合 作用 细胞的 IC 5 值之间差异无统计学意义 2.2 和 细胞中葡萄糖摄取 乳酸生成和脂质合成的差异及 的影响 γ 计数器检测结果显示, 细胞的 F-FDG 摄取率低于 细胞 (P <.1, 图 2A), 而且 和 细胞 处理组的 F-FDG 摄取率均低于 未处理组 (P <.1,P <.1, 图 2A) 结果说明, 细胞的葡 3 萄糖摄取受抑制, 而 能抑制 和 细胞的葡萄糖摄取 乳酸检测结果显示, 细胞的乳酸生成量低于 细胞 (P <.1, 图 2B), 而且 和 细胞 处理组的乳酸生成量均低于 未处理组 (P <.1,P <.1, 图 2B) 结果说明, 细胞的乳酸生成受抑制, 同时 能抑制 和 细胞的乳酸生成 液体闪烁仪检测结果显示, 和 细胞的脂质生成无明显差异 (P =.22, 图 2C), 而 和 细胞 处理组的脂质生成量均低于 未处理组 (P <.1, P <.1, 图 2C) 结果说明, 能抑制 和 细胞的脂质生成 2.3 和 细胞线粒体氧化与磷酸戊糖代谢途径的差异及 的影响由于紫杉醇的损伤作用, 细胞代谢 6-14 C- 葡萄糖而释放的 CO 2 放射性计数低于 细胞 (P <.1, 图 3A), 降低了约 2%; 但是 A 3 F-FDG uptake rate/% B 6 Lactate c/(nmol L -1 ) IC 5 value (ρ/μg L -1 ) C 4 14 C in lipid Fig. 1 The IC 5 (5% inhibitory concentration) values of alone or in combination with (dichloroacetate) in and cells detected by MTT method. ** P<.1, vs group; P<.1, vs group. 图 1 MTT 法测定紫杉醇单独或联合 作用于 和 细胞的 IC 5 值 Fig. 2 The changes of F-FDG ( F-2-deoxy-β-D-glucose) uptake (A), lactate production (B) and lipid production (C) in and cells after treatment with (dichloroacetate). ** P <.1, *** P <.1, vs cells; P<.1, P<.1, vs cells. 图 2 作用后 和 细胞中 F-FDG 摄取 (A) 乳酸产生 (B) 和脂质生成 (C) 的变化

4 32 赵士艳, 等. 肺腺癌 细胞葡萄糖代谢与紫杉醇耐药的关系 和 细胞代谢 1-14 C- 葡萄糖而释放的 CO 2 放射性计数无明显差异 (P =.296, 图 3B) 结果说明, 紫杉醇可能损害 细胞的电子传递链, 导致其氧化呼吸受抑制 细胞 处理组 6-14 C- 葡萄糖代谢释放的 CO 2 放射性计数高于 未处理组 (P <.1, 图 3A), 升高了约 24%; 然而 1-14 C- 葡萄糖代谢释放的 CO 2 放射性计数在 处理组和未处理组之间无明显差异 (P =.87, 图 3B) 细胞 处理组和未处理组之间, 无论是 6-14 C- 葡萄糖代谢释放的 CO 2 放射性计数还是 1-14 C- 葡萄糖代谢释放的 CO 2 放射性计数, 均无明显差异 (P =.286, 图 3A;P =.712, 图 3B) 结果说明, 可以促进 细胞的线粒体氧化呼吸, 但对 细胞的线粒体氧化呼吸无明显影响 和 细胞呼出 CO 2 后, 收集培养皿中的细胞和上清液, 检测上清液 细胞和 CO 2 的放射性计数各占总放射性计数的比值 综合分析结果显示, 细胞中上清液 细胞 6-14 C 葡萄糖代谢释放的 CO 2 和 1-14 C 葡萄糖代谢释放的 CO 2 放射性计数各占总放射性计数的比率分别为 (96.33±1.47)% (1.73±.8)% (.54±.2)% 和 (3.32±.1)% 细胞中上清液 细胞 6-14 C 葡萄糖代谢释放的 CO 2 和 1-14 C 葡萄糖代谢释放的 CO 2 占总放射性计数的比率分别为 A 6-14 C in CO 2 B 1-14 C in CO Fig. 3 The level changes of CO 2 release from 6-14 C glucose (A) or 1-14 C glucose (B) metabolism in and cells after treatment with (dichloroacetate). ** P<.1, vs cells. 图 3 作用后 和 细胞中 6-14 C 葡萄糖 (A) 或 1-14 C 葡萄糖 (B) 代谢释放的 CO 2 量变化 (96.58±1.29)% (1.63±.2)% (.43±.1)% 和 (3.14±.9)% 由于葡萄糖进入细胞中需要载体, 所以细胞对 14 C- 葡萄糖的摄取率并不高, 大约 2% 另外,1-14 C 葡萄糖代谢释放 CO 2 所占比例远大于 6-14 C 葡萄糖代谢释放 CO 2 所占比例, 说明肿瘤细胞中葡萄糖的分解更多依赖于磷酸戊糖途径 3 讨论 肿瘤细胞的各种代谢变化与线粒体的结构 状态和功能息息相关 [4] 不同类型肿瘤细胞主要依赖的能量代谢途径各不相同, 但几乎所有的肿瘤细胞线粒体功能均受到不同程度的损伤 这种损伤使得肿瘤细胞转而利用低效的糖酵解途径产能, 诱导细胞凋亡拮抗, 并形成酸性微环境 [5] Bonnet [6] 等研究发现, 线粒体功能损伤实际上是可以逆转的 ; 肿瘤细胞线粒体膜电位 (mitochondrial membrane potential, Ψm) 的增高和 K + 离子通道 Kv1.5 的低表达与其凋亡拮抗密切相关, 而 可使线粒体去极化, 增加 H 2 O 2 的产生, 激活线粒体 Kv 通道, 诱导细胞凋亡, 抑制肿瘤生长 因此, 作为丙酮酸脱氢酶激活剂, 在促进线粒体有氧氧化的同时, 还有多种重要的作用 本研究结果显示, 可以促进 细胞线粒体氧化呼吸, 而对 细胞的线粒体呼吸作用不大, 说明紫杉醇耐药的肺腺癌细胞的线粒体氧化呼吸不能被 激活 紫杉醇是一种新型的抗肿瘤药物, 主要通过抗微管作用而抑制肿瘤生长 近年来, 体外研究发现, 紫杉醇还有诱导肿瘤细胞凋亡的作用, 且线粒体被认为是紫杉醇作用的新靶点, 紫杉醇耐药机制中无论药物的外泵还是凋亡途径的改变均与线粒体息息相关 [7-9] 首先, 线粒体可以维持多药耐药 (multidrug resistance,mdr) 外排泵作用的能量供给 ; 其次, 耐药细胞线粒体中凋亡信号途径有不同程度的改变, 这是细胞产生耐药性的原因之一 本研究也发现, 肺癌细胞的紫杉醇耐药株由于紫杉醇的损伤作用, 其葡萄糖摄取和线粒体氧化均受到不同程度的抑制 因此, 线粒体作为能量供应的场所和参与凋亡发生的主要细胞器, 其与肿瘤耐药的关系也将受到更多学者的关注 肿瘤细胞高水平的有氧糖酵解不仅为其提供 ATP, 而且为其生物合成如核酸 脂质和蛋白质等的合成提供了大量的中间代谢物 [1] 葡萄糖大约提供 6% 的碳源用于脂肪酸的合成 [11] 尽管在大量外源性脂质存在的条件下, 肿瘤细胞中葡萄糖代

5 赵士艳, 等. 肺腺癌 细胞葡萄糖代谢与紫杉醇耐药的关系 33 谢和摄取的增加仍能强烈促进脂质从头合成, 从而促进肿瘤细胞增殖 [12] 脂肪酸从头合成过程中, 葡萄糖经三羧酸循环生成的柠檬酸可由线粒体转运至细胞质内, 进而在 ATP 柠檬酸裂解酶 (ATP citrate lyase,acl) 的作用下转化为乙酰辅酶 A 和草酰乙酸, 用于脂肪酸和胆固醇等脂质的合成, 从而将葡萄糖代谢和脂质合成完美地结合起来 [13] 肿瘤细胞增殖所必需的 2 个生物合成过程除了脂质合成外, 还有核酸的生成 本研究发现, 和 细胞之间脂质生成和磷酸戊 [14] 糖代谢途径均无明显差异 Boros 等研究发现, 在肺癌 H441 细胞中大约 9% 的核苷酸来源 [15] 于葡萄糖 Langbein 等发现, 在肿瘤进展过程中转酮醇酶样蛋白 1(transketolase-like protein 1, TKTL1) 表达明显增高, 使得肿瘤细胞磷酸戊糖途径的非氧化阶段能更多地合成核糖 -5 磷酸 但 [16] 是另有一些研究发现, 在结肠癌细胞和大鼠肝 [17] 肿瘤细胞中, 葡萄糖 6- 磷酸脱氢酶 (glucose 6-phosphate dehydrogenase,g6pd) 和 TKTL1 在肿瘤进展中均表达增高 因此有专家认为, 在肿瘤发生的早期, 磷酸戊糖途径的氧化和非氧化阶段均是正常的, 但是随着肿瘤的进展, 磷酸戊糖途径的非氧化阶段将会发生变化, 更多地合成核糖 -5 磷酸 [11] 当然, 这一假设仍需要大量研究进一步证实 综上所述, 本研究发现 细胞有一定程度的线粒体氧化呼吸抑制, 且这种抑制不能被 激活 同时, 本研究从能量代谢的角度证实了葡萄糖代谢与肿瘤细胞耐药性的关系, 及肿瘤细胞耐药可能与线粒体功能有关, 这为进一步探讨糖代谢与分子靶向治疗的相关性奠定了实验基础 [ 参考文献 ] [1] BACH P B, MIRKIN J N, OLIVER T K, et al. Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review[j]. JAMA, 212, 37(22): [2] PELICANO H, MARTIN D S, XU R H, et al. Glycolysis inhibition for anticancer treatment[j]. Oncogene, 26, 25(34): [3] TONG X, ZHAO F, MANCUSO A, et al. The glucose-responsive transcription factor ChREBP contributes to glucose-dependent anabolic synthesis and cell proliferation[j]. Proc Natl Acad Sci, 29, 16(51): [4] SOLAINI G, SGARBI G, BARACCA A. Oxidative phosphorylation in cancer cells[j]. Biochem Biophys Acta, 211, 7(6): [5] 张慈安, 魏品康, 李勇进. 肿瘤酸性微环境的研究进展 [J]. 肿瘤, 21, 3(6): [6] BONNET S, ARCHER S L, ALLALUNIS-TURNER J, et al. A mitochondria-k + channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth[j]. Cancer Cell, 27, 11(1): [7] LIAO P C, TAN S K, LIEU C H, et al. Involvement of endoplasmic reticulum in paclitaxel-induced apoptosis[j]. J Cell Biochem, 28, 14(4): [8] KUTUK O, LETAL A. Alteration of the mitochandrial apoptotic pathway is key to acquired paclitaxel resistance and can be reversed by ABT-737[J]. Cancer Res, 28, 68(19): [9] ZHANG L, DERMAWAN K, JIN M, et al. Differential impairment of regulatory T cells rather than effector T cells by paclitaxel-based chemotherapy[j]. Clin Immunol, 28, 129(2): [1] WEINBERG F, HAMANAKA R, WHEATON W W, et al. Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity[j]. Proc Natl Acad Sci, 21, 17(19): [11] ROMERO-GARCIA S, LOPEZ-GONZALEZ J S, BÁEZ- VIVEROS J L, et al. Tumor cell metabolism: an integral view[j]. Cancer Biol Ther, 211, 12(11): [12] HATZIVASSILIOU G, ZHAO F, BAUER D E, et al. ATP citrate lyase inhibition can suppress tumor cell growth[j]. Cancer Cell, 25, 8(4): [13] ICARD P, POULAIN L, LINCET H. Understanding the central role of citrate in the metabolism of cancer cells[j]. Biochim Biophys Acta, 212, 25(1): [14] BOROS L G, TORDAY J S, LIM S, et al. Transforming growth factor beta2 promotes glucose carbon incorporation into nucleic acid ribose through the nonoxidative pentose cycle in lung epithelial carcinoma cells[j]. Cancer Res, 2, 6(5): [15] LANGBEIN S, FREDERIKS W M, ZUR HAUSEN A, et al. Metastasis is promoted by a bioenergetic switch: new targets for progressive renal cell cancer[j]. Int J Cancer, 28, 122(11): [16] VIZÁN P, ALCARRAZ-VIZÁN G, DÍAZ-MORALLI S, et al. Modulation of pentose phosphate pathway during cell cycle progression in human colon adenocarcinoma cell line HT29[J]. Int J Cancer, 29, 124(12): [17] FREDERIKS W M, VIZAN P, BOSCH K S, et al. Elevated activity of the oxidative and non-oxidative pentose phosphate pathway in (pre)neoplastic lesions in rat liver[j]. Int J Exp Pathol, 28, 89(4): [ 本文编辑 ] 张俊彦

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