王恩成, 等. 锝 - 甲氧基异丁基异腈在人肺癌细胞中的摄取与肺癌细胞耐药间的关系及二氯乙酸盐对肺癌细胞耐药的影响 295 [KEY WORDS] Dichloroacetate Lung neoplasms; Drug resistance, neoplasm; Tc methoxyisobuty

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1 294 肿瘤 2011 年 4 月第 31 卷第 4 期 Tumor Vol. 31, April, 2011 DOI: /j.issn Basic Research 基础研究锝 - 甲氧基异丁基异腈在人肺癌细胞中的摄取与肺癌细胞耐药间的关系及二氯乙酸盐对肺癌细胞耐药的影响王恩成, 孙晓光, 刘建军, 徐莲, 黄钢上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 探讨锝 - 甲氧基异丁基异腈 (technetium- methoxyisobutylisonitrile, Tc-MIBI) 在人肺腺癌细胞株 A549 及其紫杉醇耐药株 A549/taxol 中的摄取与肺癌耐药之间的关系, 以及二氯乙酸盐 (dichloroacetate, DCA) 对 A549 和 A549/taxol 细胞耐药的影响方法 : 用 CCK-8 法检测不同浓度 DCA 对 A549/taxol 细胞生长的影响以及不同浓度紫杉醇单独或联合 DCA(10 mmol/l) 对 A549 和 A549/taxol 细胞的半数抑制浓度 (half inhibitory concentration,ic 50 ) 值 γ 计数器检测 DCA(10 mmol/l) 作用后 A549 和 A549/taxol 细胞对 Tc-MIBI 的清除情况结果 :DCA 10 mmol/l 时, 对 A549/taxol 细胞无明显毒性作用紫杉醇对 A549/taxol 细胞的 IC 50 值明显高于对 A549 细胞 (P < 0.01); 与紫杉醇单独作用组比较,A549/taxol 细胞紫杉醇联合 DCA 组的 IC 50 值下降 (P < 0.01) A549/taxol 细胞对 Tc-MIBI 的清除率高于 A549 细胞 (P < 0.01),DCA 处理后可使 A549/taxol 细胞对 MIBI 的清除率下降 (P < 0.05);DCA 并不影响 A549 细胞对 Tc-MIBI 的清除率结论 : 低毒浓度 DCA 可有效逆转 A549/taxol 细胞对紫杉醇的耐药, Tc-MIBI 的清除率可用于检测 A549/taxol 细胞的耐药情况 [ 关键词 ] 肺肿瘤 ; 抗药性, 肿瘤 ; 锝 - 甲氧基异丁基异腈 ; 二氯乙酸盐 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2011) Tc- The uptake of Tc methoxyisobutylisonitrile in human lung adenocarcinoma cells is associated with changes of cellular drug resistance induced by dichloroacetate WANG En-cheng, SUN Xiao-guang, LIU Jian-jun, XU Lian, HUANG Gang Department of Nuclear Medicine, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective: To investigate the correlation between the uptake of technetium- methoxyisobutylisonitrile ( Tc-MIBI) and drug resistance in A549 and A549 taxol-resistant (A549/taxol) human lung adenocarcinoma cells, and to determine the effect of dichloroacetate (DCA) on cellular drug resistance. Methods: The growth rates of A549/taxol cells treated with DCA at different concentrations were determined by CCK-8 (cell count kit-8) assay, and the growth rates of A549 and A549/taxol cells treated with taxol alone or at different concentrations combined with DCA (10 mmol/l) were also determined by CCK-8 assay. The half inhibitory concentration (IC 50 ) value of taxol was calculated. The clearance rates of Tc-MIBI in A549 and A549/taxol cells were detected by γ-counter after treatment with DCA (10 mmol/l). Results: In A549/taxol cells, there was no evidence of cell toxicity induced by DCA ( 10 mmol/l). The IC 50 value of taxol was higher in A549/taxol cells than that in A549 cells (P< 0.01). Compared with taxol treatment alone, the IC 50 value of taxol in A549/taxol cells treated with taxol plus DCA (10 mmol/l) was significantly down-regulated (P<0.01). The clearance rate of Tc-MIBI was significantly higher in A549/taxol cells than that in A549 cells (P <0.01), and which could be downregulated after treatment with DCA (10 mmol/l) in A549/taxol cells (P <0.05). However, DCA had no effect on the clearance rate of Tc-MIBI in A549 cells. Conclusion: DCA at a low concentration (10 mmol/l) can reverse the taxol-resistance in A549/taxol cells, and this effect can be examined by clearance rate of Tc-MIBI. [ 基金项目 ] 1. 国家自然科学基金资助项目 ( 编号 : ) 2. 上海市重点学科建设项目 ( 编号 :S30203) Correspondence to: HUANG Gang ( 黄钢 ) huang2802@163.com

2 王恩成, 等. 锝 - 甲氧基异丁基异腈在人肺癌细胞中的摄取与肺癌细胞耐药间的关系及二氯乙酸盐对肺癌细胞耐药的影响 295 [KEY WORDS] Dichloroacetate Lung neoplasms; Drug resistance, neoplasm; Tc methoxyisobutylisonitrile; [Tumor,2011,31(4): ] 肿瘤的多药耐药 (multidrug resistance, MDR) 是指癌细胞对许多结构不相关的化疗药物产生交叉抵抗的现象, 肿瘤耐药是临床上化疗失败的主要原因实体瘤手术后标本单层细胞培养进行化疗药物筛选是临床常规使用的体外药敏实验方法, 但该法需要手术取得标本并需要较长时间才能获得结果 [1] 锝 - 甲氧基异丁基异腈 (technetium- methoxyisobutylisonitrile, Tc- MIBI) 做为一种心肌显像剂在核医学中广泛使用, 近年来发现其能够被肿瘤细胞摄取, 并且与肿瘤细胞的耐药有关 [2] Warburg [3] 研究发现, 肿瘤细胞中糖酵解水平上升而氧化磷酸化水平下降, 揭示了糖酵解在肿瘤发生发展中的作用二氯乙酸盐 (dichloroacetate,dca) 是一种小分子代谢调节剂, 临床上用于治疗乳酸酸中毒和线粒体遗传性疾病, 它能够抑制丙酮酸脱氢酶激酶的活性, 使丙酮酸进入线粒体从而促进葡糖糖的有氧氧化, 研究发现 DCA 能够抑制肿瘤生长 [4] 本研究应用 Tc-MIBI 检测低毒浓度 DCA 提高肺腺癌紫杉醇耐药细胞 A549/taxol 对紫杉醇的敏感度 1 材料与方法 1.1 试剂与仪器高糖 DMEM 培养液胎牛血清和胰酶购自美国 Gibico 公司 ; 紫杉醇购自美国百时美施贵宝公司 ;DCA 和 CCK-8(cell count kit-8) 购自美国 Sigma 公司 ; 德国 Heraeus 公司的 CO 2 细胞培养箱日本 Olympus 公司的荧光显微镜和厦门中佳光电科技有限公司的 γ 计数仪等由上海市胸科医院核医学科提供 ; 瑞士 Tecan 公司的酶联免疫检测仪由上海市胸科医院胸部肿瘤研究所基础研究室提供 ; 放射性化学纯度 > 95% 的 Tc-MIBI 由上海科兴药业公司提供 1.2 细胞及细胞培养肺腺癌亲代 A549 细胞及紫杉醇耐药 A549/taxol 细胞由上海市胸科医院胸部肿瘤研究所基础研究室提供, 细胞用含 10% 胎牛血清的高糖 DMEM 培养液, 置于 37 CO 2 体积分数为 5% 的饱和湿度培养箱中培养, 隔天换液, 细胞达 80% 融合时传代 1.3 CCK-8 法检测 DCA 对 A549/taxol 细胞增殖的影响取对数生长期的 A549/taxol 细胞, 调节细胞密度为个 /ml, 接种到 96 孔培养板中,100 µl/ 孔, 加入终浓度为和 40 mmol/l DCA, 每种浓度做 5 个复孔, 设 5 个空白孔 ( 不接种细胞, 只加等量培养液 ) 和 5 个对照孔 ( 接种细胞后加入等量培养液 ) 细胞继续培养 48 h 后, 加入 CCK-8 试剂 10 µl/ 孔, 细胞继续培养 2 h, 在酶联免疫检测仪上检测波长为 450 nm 处各孔的吸光度 (D) 值按以下公式计算细胞的增殖抑制率 : 细胞增殖抑制率 = (1 - 实验组 D 值 / 对照组 D 值 ) 100% 实验重复 3 次 1.4 CCK-8 法检测 DCA 联合紫杉醇对 A549 和 A549/taxol 细胞生长的影响取对数生长期的 A549 和 A549/taxol 细胞, 调节细胞密度为个 /ml, 接种到 96 孔培养板中,100 µl/ 孔, 细胞贴壁后弃去培养上清液, 加入含终质量浓度为和 320 µg/l 的紫杉醇培养液及各浓度紫杉醇联合 10 mmol/l DCA, 每种药物浓度做 5 个复孔,5 个空白孔和 5 个对照孔同 1.3 节 ; 细胞继续培养 48 h, 按 1.3 节的方法测定细胞的生长情况, 按参考文献 [5] 的方法计算紫杉醇对 2 种细胞的半数抑制浓度 (half inhibitory concentration,ic 50 ) 值 ; 按以下公式计算耐药指数 (resistance index,ri):ri = 耐药细胞株的 IC 50 值 / 亲代细胞株的 IC 50 值 ; 按以下公式计算逆转倍数 : 逆转倍数 = 逆转前 IC 50 值 / 逆转后 IC 50 值实验重复 3 次 1.5 γ 计数器检测 DCA 对 A549/taxol 细胞清除 Tc-MIBI 的影响取对数生长期的 A549 和 A549/taxol 细胞, 调节细胞密度为个 / ml, 接种于 24 孔培养板中,600 µl/ 孔, 培养过夜后, 去上清液, 加入含 KBq/mL 的 Tc-MIBI 培养液 ; 细胞继续培养 15 min( 早期 ) 和 120 min( 延迟 ) 后, 弃去含 Tc-MIBI 的培养液, 用 4 冷水快速清洗 3 次, 以去除细胞外 Tc-MIBI 并终止细胞内外所有膜交换 [6] ; 消化并收集细胞后,4 472 g 离心 5 min 后重悬细胞, 用 PBS 液洗涤 3 次, 上 γ 计数器检测细胞的每分钟放射性计数值 cpm(counts per minute) [2] 每个时间点设 3 个复孔, 并设 3 个空白孔 ( 不加细胞, 仅加含 Tc-MIBI 的培养液 ) 作为本底取对数生长期的 A549 和 A549/taxol 细胞, 调节细胞密度为个 /ml, 接种于 24 孔培养板中, 用 10 mmol/l DCA 处理 48 h 后, 按上

3 296 王恩成, 等. 锝 - 甲氧基异丁基异腈在人肺癌细胞中的摄取与肺癌细胞耐药间的关系及二氯乙酸盐对肺癌细胞耐药的影响述方法检测 Tc-MIBI 作用 15 min( 早期 ) 和 120 min( 延迟 ) 后, 细胞对其的摄取情况每个时间点设 3 个复孔, 设 3 个不加 DCA 处理的孔作为对照, 按以下公式计算 DCA 作用后,A549 和 A549/taxol 细胞对 Tc-MIBI 的清除率 : 清除率 = ( 早期 cpm 值 - 延迟 cpm 值 )/ 早期 cpm 值 100% 所有涉及放射性核素的实验都在专用的细胞培养箱和超净台中进行, 实验中的废弃物与临床上产生的放射性废弃物一起处理, 以免对环境造成污染 1.6 统计学方法应用 SPSS 17.0 软件对实验数据进行统计分析, 数据以 ± s 表示,2 组间比较用 t 检验,P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 DCA 对 A549/taxol 细胞的抑制作用 CCK-8 法检测结果显示, 对照组 D 值为 1.04±0.074, 和 40 mmol/l DCA 作用 A549/taxol 细胞后的 D 值分别为 0.995± ± ± ±0.058 和 0.767±0.041, 细胞的增殖抑制率分别为 4.3% 7.3% 8.3% 13.4% 和 26.2% 与对照组比较,10 mmol/l 及更低浓度的 DCA 对 A549/taxol 细胞毒性作用较低 (P = 0.177), 以 10 mmol/l DCA 作为低毒浓度进行后续实验 2.2 DCA 提高 A549/taxol 细胞对紫杉醇的敏感度紫杉醇单独作用时, 其对 A549/taxol 细胞的 IC 50 值明显高于对 A549 细胞的 IC 50 值 (P < 0.01), RI 值为 20.07;10 mmol/l DCA 联合紫杉醇作用后, 紫杉醇对 A549/taxol 细胞的 IC 50 值下降,RI 值为 4.82, 与紫杉醇单独作用时的 IC 50 值比较, 差异有统计学意义 (P < 0.01) 10 mmol/l DCA 对 A549/taxol 细胞的逆转倍数为 4.28 倍紫杉醇单独作用和紫杉醇联合 DCA 作用 A549 细胞的 IC 50 值间无明显差异 ( 表 1) 表 1 紫杉醇单独或联合 10 mmol/l DCA 作用 A549 和 A549/taxol 细胞的 IC 50 值 Table 1 The IC 50 values of taxol alone or in combination with 10 mmol/l DCA in A549 and A549/taxol cells (n = 3, ± s) Group IC 50 value ρ B /(µg L -1 ) A549 cells Taxol 10.39±0.068 DCA+taxol 10.11±0.197 A549/taxol Taxol ±1.181 DCA+taxol 48.68±0.673 DCA: Dichloroacetate 2.3 DCA 降低 A549/taxol 细胞对 Tc-MIBI 的清除 γ 计数器检测结果显示, 早期摄取的 cpm 值在 A549 和 A549/taxol 细胞间无明显差异 (P = 0.493);A549 细胞延迟期摄取的 cpm 值明显高于 A549/taxol 细胞 (P < 0.01), 清除率明显低于 A549/taxol 细胞 (P < 0.01) 见表 2 A549/taxol 细胞早期摄取的 cpm 值在 DCA 未处理对照组和 DCA 处理组间无明显差异 (P = 0.156);DCA 处理组延迟期摄取的 cpm 值明显高于 DCA 未处理对照组 (P < 0.05), 清除率明显低于 DCA 未处理对照组 (P < 0.05) A549 细胞早期和延迟期摄取的 cpm 值和清除率在 DCA 未处理对照组和 DCA 处理组间均无明显差异 (P = 0.06,P = 0.80,P = 0.46) 见表 3 说明 10 mmol/l DCA 能明显降低 A549/taxol 细胞对 Tc-MIBI 的清除率, 对 A549 细胞无明显作用表 2 A549 和 A549/taxol 细胞对 Tc-MIBI 的放射性计数值及清除率 Table 2 The radioactive counts and clearance rates of Tc-MIBI in A549 and A549/taxol cells (n = 3) Group Radioactive count/ (cpm, ± s) Clearance rate/% A549 cells min ± min ±105.0 A549/taxol cells min ± min 443.7±22.0 Tc-MIBI: Tc methoxyisobutylisonitrile 表 3 DCA 作用后 A549 和 A549/taxol 细胞对 Tc- MIBI 的放射性计数值及清除率 Table 3 The radioactive counts and clearance rates of Tc-MIBI in A549 and A549/taxol cells after treatment Group with DCA Radioactive count/ (cpm, ± s) (n = 3) Clearance rate/% A549 cells min ± min ±183.0 A549 cells+dca min ± min ±205.0 A549/taxol cells min ± min 724.7±22.0 A549/taxol cells+dca min ± min ±112.0

4 王恩成, 等. 锝 - 甲氧基异丁基异腈在人肺癌细胞中的摄取与肺癌细胞耐药间的关系及二氯乙酸盐对肺癌细胞耐药的影响讨论肿瘤细胞膜上某些转运蛋白增多使化疗药物排出增多是肿瘤耐药的主要原因, 这些转运蛋白包括 P- 糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp) 多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance protein, MRP) 肺耐药蛋白及 ATP 结合转运蛋白家族 [7, 等 8], 其中 P-gp 过量表达是耐药细胞中常见的变化, 它能够将化疗药物泵出细胞外一般认为这种药泵功能是通过水解 ATP 的一个主动转运的过程, 它能够使细胞内药物始终维持在一个低的水平, 从而起到耐药作用 [9] 本研究中的 A549/taxol 细胞也存在着 P-gp 高表达的现象 [10] 研究发现,MIBI 是 P-gp 和 MRP 的底物, 可以像化疗药物一样被泵出细胞外 [11] 本研究结果显示,A549 和 A549/taxol 细胞对 Tc-MIBI 的清除率有明显差异 (P < 0.01), 表明 Tc-MIBI 能够用来检测肿瘤细胞的耐药情况 1930 年,Warburg [3] 发现肿瘤细胞中线粒体功能受损及肿瘤特征性的代谢表型, 即有氧糖酵解或称 Warburg 效应糖酵解使乳酸生成增多, 导致细胞外形成一个酸性微环境, 这种酸性微环境对肿瘤的侵袭转移及耐药都有非常重要的影响 [12] 正电子发射成像(positron emission tomography,pet) 证实, 大多数肿瘤存在葡糖糖摄取增加和代谢增强的现象, 肿瘤细胞的这种能量代谢特征可能成为肿瘤治疗的一个靶点, 但目前还没有得到充分利用 [13] 有研究已发现, 糖酵解抑制剂 2- 脱氧葡糖糖 (2-deoxyglucose, 2-DG) 和草氨酸盐能够增加骨肉瘤细胞及非小细胞肺癌细胞对化疗药物的敏感度 [14] [15] Li 等应用蛋白组学的方法研究发现, 丙酮酸激酶同工酶 M2 能够明显增加卵巢癌细胞对顺铂的耐药作用另一项研究发现, 敲除 pkm2 基因联合多烯紫杉醇能够显著增加其对肺腺癌细胞的增殖抑制作用并增加细胞的凋亡, 同时在小鼠肿瘤模型的研究中得到相同结果 [16] 本研究也发现, 低毒浓度 DCA 能够增加耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感度, 这种增敏作用可以被 Tc-MIBI 检测到关于糖酵解抑制剂对耐药肿瘤细胞的增敏作用的机制并不明确, 其可能的原因是 :(1) 由于 Warburg 效应的存在, 使肿瘤细胞更依赖于糖酵解来提供能量, 而 P-gp 等药泵作用是一个需要水解 ATP 的过程, 代谢不足时 ATP 合成减少, P-gp 的药泵作用受到抑制, 从而使化疗药物在肿瘤细胞内累积, 增加了化疗药物的作用效果 ; (2) 有的化疗药物如顺铂能够引起 DNA 损伤, 在糖酵解抑制剂的作用下, 产生 ATP 减少, 损伤的 DNA 无法得到及时修复, 从而促进了化疗药物的作用效果 [17] [4] ;(3)Michelakis 等认为, DCA 能增加丙酮酸进入氧化磷酸化, 使线粒体去极化并且使活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 的产生增多, 细胞色素 C 及线粒体内的凋亡诱导因子流出增加, 从而诱导肿瘤细胞凋亡, 使肿瘤细胞对化疗药物更加敏感糖酵解抑制剂可以降低肿瘤细胞内 ATP 水平, 同时通过多条途径促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感度总之, 对肿瘤耐药的检测及增加肿瘤对化疗药物的敏感度对肿瘤治疗具有重要意义本研究证实,DCA 可以增加耐紫杉醇的肺腺癌细胞对紫杉醇的敏感度, 这一效果可以被 Tc-MIBI 检测到本研究从细胞水平证实了 Tc-MIBI 在检测肺腺癌细胞耐药中的价值, 进一步说明 Tc- MIBI 检测具有临床肿瘤化疗前耐药检测的可能性 [ 参考文献 ] [1] 史德刚, 黄钢, 苗积生, 等. A549 肺腺癌多细胞球体药敏实验 Mdrl MRP 表达以及 Tc-MIBI 摄取研究 [J]. 复旦学报 : 医学版, 2005, 32(4): [2] 胡硕, 胡成平, 梁昌华. Tc-MIBI 检测肺癌耐药性的作用研究 [J]. 中华医学杂志, 2005, 85(21): [3] WARBURG O. On the origin of cancer cells[j]. Science, 1956, 123(3191): [4] MICHELAKIS E D, WEBSTER L, MACKEY J R. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolictargeting therapy for cancer[j]. Br J Cancer, 2008, 99(7): [5] 赵斌, 葛金芳, 朱娟娟, 等. 小议在 MTT 法测细胞增殖抑制率中 IC 50 的计算方法 [J]. 安徽医药, 2007, 11(9): [6] CAYRE A, MOINS N, FINAT-DUCLOS F, et al. Comparative Tc-sestamibi and 3 H-daunomycin uptake in human carcinoma cells: relation to the MDR phenotype and effects of reversing agents[j]. J Nucl Med, 1999, 40(4): [7] BALLINGER J R. Imaging multidrug resistance with radiolabeled substrates for P-glycoprotein and multidrug resistance protein[j]. Cancer Biother Radiopharm, 2001, 16(1): 1-7. [8] 王新允, 刘婷, 郑海燕, 等. 应用组织芯片技术检测肺癌组织中 MRP-1/CD9 的表达 [J]. 肿瘤, 2005, 25(4): [9] B A R T H O M E U F C, B O U R G U E T - K O N D R A C K I

5 298 王恩成, 等. 锝 - 甲氧基异丁基异腈在人肺癌细胞中的摄取与肺癌细胞耐药间的关系及二氯乙酸盐对肺癌细胞耐药的影响 M L, KORNPROBST J M. Marine metabolites o v e r c o m i n g o r c i r c u m v e n t i n g m u l t i d r u g r e s i s t a n c e m e d i a t e d b y A T P - d e p e n d e n t transporters: a new hope for patient with tumors resistant to conventional chemotherapy[j]. Anticancer Agents Med Chem, 2008, 8(8): [10] 杨晓华, 沙慧芳, 冯久贤, 等. 人肺腺癌紫杉醇耐药细胞株的建立及其特性研究 [J]. 现代医学, 2009, 37(1): [11] HENDRIKSE N H, FRANSSEN E J, VAN DER GRAAF W T, et al. Tc-sestamibi is a substrate for P-glycoprotein and the multidrug resistanceassociated protein[j]. Br J Cancer, 1998, 77(3): [12] YELURI S, MADHOK B, PRASAD K R, et al. Cancer s craving for sugar: an opportunity for clinical exploitation[j]. J Cancer Res Clin Oncol, 2009, 135(7): [13] BONNET S, ARCHER S L, ALLALUNIS-TURNER J, et al. A mitochondria-k + channel axis is suppressed in cancer and its normalization p r o m o t e s a p o p t o s i s a n d i n h i b i t s c a n c e r growth[j]. Cancer Cell, 2007, 11(1): [14] LIU H, HU Y P, SAVARAJ N, et al. Hypersensitization of tumor cells to glycolytic inhibitors[j]. Biochemistry, 2001, 40(18): [15] LI S L, YE F, CAI W J, et al. Quantitative proteome analysis of multidrug resistance in human ovarian cancer cell line[j]. J Cell Biochem, 2010, 109(4): [16] SHI H S, LI D, ZHANG J, et al. Silencing of pkm2 increases the efficacy of docetaxel in human lung cancer xenografts in mice[j]. Cancer Sci, 2010, 101(6): [17] YAMADA M, TOMIDA, A, YUN J, et al. Cellular sensitization to cisplatin and carboplatin with decreased removal of platinum-dna adduct by glucose-regulated stress[j]. Cancer Chemother Pharmacol, 1999, 44(1): [ 收稿日期 ] [ 本文编辑 ] 张毅欢迎订阅 2011 年肿瘤杂志读者作者编者肿瘤杂志( 刊号 :CN /R ISSN ) 是由上海市肿瘤研究所和癌基因及相关基因国家重点实验室共同主办的专业学术期刊, 于 1981 年 1 月创刊, 是国内最早报道肿瘤相关领域成果和进展的专业期刊之一自 1992 年起, 一直被北京大学图书馆出版的中文核心期刊要目总览中国科学院的中国科学引文数据库 (CSCD) 和中国科学技术信息中心的中国科技论文核心数据库 (CSTPCD) 收录, 并被 Cambridge Scientific Abstracts(CSA, 美国 ) Chemical Abstracts(CA, 美国 ) EMBASE(Elsevier, 荷兰 ) VINITI Abstracts Journal( 俄罗斯 ) Index of Copernicus(IC, 波兰 ) 和 Japan Science and Technology Agency(JST, 日本 ) 等国际数据库收录本刊是经国家卫生部和国家食品药品监督管理局共同审核认定的可以发布处方药广告的医学药学专业期刊肿瘤杂志设有专家论坛前沿进展基础研究流行病学研究临床研究临床经验技术与方法综述和短篇报道等栏目, 为从事肿瘤基础临床和防治工作的科研人员临床医生以及在校师生提供学术交流的平台, 旨在推动和促进我国肿瘤事业的发展和国内外的学术交流肿瘤杂志为月刊, 大 16 开本 ; 每册定价人民币 15 元, 全年 180 元每月 25 日出版, 国内外公开发行国内邮发代号 4-289, 国外发行代号 BM 4731 全国各地邮局均可订阅, 亦可与本刊编辑部直接联系订购联系方式 : 上海市斜土路 2200 弄 25 号 ( 邮编 : ); 联系电话 : , ; 传真 : ; tumorsci@yahoo.com.cn; 网址 : 肿瘤编辑部

马丽媛, 等. 油茶皂苷体外诱导人白血病 Jurkat 细胞凋亡及其可能机制 1073 力争将茶油作为食用油的主流品种 [5] 茶麸系油茶果实榨除茶油后的废弃残渣, 药用名为茶子饼,

马丽媛, 等. 油茶皂苷体外诱导人白血病 Jurkat 细胞凋亡及其可能机制 1073 力争将茶油作为食用油的主流品种 [5] 茶麸系油茶果实榨除茶油后的废弃残渣, 药用名为茶子饼, 1072 基础研究 Basic Research www.tumorsci.org 肿瘤 2011 年 12 月第 31 卷第 12 期 TUMOR Vol. 31, December, 2011 DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2011.12. 004 Copyright 2011 by TUMOR 油茶皂苷体外诱导人白血病 Jurkat