益赛普在风湿免疫性疾病中的应用

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1 生物靶向治疗 : 类风湿关节炎治疗的新纪元 刘毅泸州医学院附属医院风湿免疫科

2 生物靶向治疗 概念 针对 RA 发病机制中的一定环节 主要药物是生物制剂 ( 蛋白质 ) 单克隆抗体 可溶性生物因子受体 生物因子本身 调节细胞 (T 细胞 B 细胞等 ) 生物疫苗 2

3 生物靶向制剂发展史 : 3

4 类风湿关节炎治疗药物的百年进展 靶向性药物起始于生物治疗 4

5 类风湿关节炎治疗策略的演变 金字塔方案 类风湿关节炎治疗 下楼梯 桥方案 类风湿关节炎治疗 锯齿方案 5

6 当前针对 RA 治疗的共识 早期诊断 联合用药 个体化治疗 糖皮质激素的合理使用 生物制剂的应用 - 靶向治疗 6

7 AHRP distinguished lecture: Biologic therapeutics for rheumatic diseases (Dr David Wofsy, past president of ACR, Professor of UCSF) 7

8 针对 RA 的 生物靶向治疗 引领人 类疾病生物治疗的世纪潮流 8

9 早期研究 CM-T412 抗 CD4 单克隆抗体 疗效不肯定 DR4/DR1 分子的蛋白多肽 作用在 T 细胞受体和干扰抗原的递呈 疗效不肯定 9

10 已上市治疗 RA 的生物制剂 TNFa 阻滞剂 依那西普 ( 益赛普 )(etanercept) 英夫利昔单抗 (infliximab) 阿达木单抗 (adalimumab) IL-1R 拮抗剂 IL-6 单抗 CTLA4-Ig 融合蛋白 抗 CD20 单抗等 10

11 Possible biologic interventions in rheumatic diseases (a partial list) T cell targets: Anti-CD3 Anti-CD4 Anti-CD40L CTLA4-Ig B cell targets: Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-B7 Anti-BLys TACI-Ig LJP394 Cytokine targets: Anti-IFN (α or γ) Anti-TNFa Anti-IL6R Anti-IL-10 Complement system targets: Anti-C5 C3 convertase inhibitor (Crry-Ig) Regulatory cell targets: CD4+CD25+ T cells Stem cell transplantation 11

12 12

13 TNFα 是 RA 关节损伤的重要炎性因子 Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:

14 14

15 TNFa 受体阻滞剂的作用机制 15

16 三种 TNFa 抑制剂的比较 Etanercept Infliximab Adalimumab 分类 可溶性 TNFa 受体 TNFα 单克隆抗体 TNFα 单克隆抗体 结构重组融合蛋白嵌合单克隆抗体人单克隆抗体 来源完全人源人和鼠源完全人源 半衰期 ( 天 ) 用法 单用或与 MTX 联合均有效 与 MTX 联合治疗有效 (RA) 单用或与 MTX 联合均有效 (RA) 25 mg, 皮下注射,1 周 2 次 3 5 mg/kg, 静脉,0,2 和 6 周, 以后每 4-8 周 1 次维持 40 mg, 皮下注射, 每 2 周 1 次 16

17 17

18 IL-1 拮抗剂 两种天然的 IL-1 抑制剂 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra) 可溶性 IL-1 受体 (sil-1r), 一定疗效重组人 IL-1Ra(rhuIL-1Ra)(Anakinra), 上市 IL-6 单抗 IL-4, IL-10 等抗炎因子 18

19 即将上市的生物制剂 IL-1 受体拮抗剂 CTLA4 CD20 单抗 TPO Her-2 CD3 单抗 19

20 益赛普 ( etanercept ) 为一可溶性 TNFα 受体, 可中和 TNFα 的体内活性 单独使用与 MTX 疗效相当, 副作用小于 MTX 目前疗效最为肯定的生物制剂 20

21 用法 规格与价格 成人推荐剂量 :25mg/ 次, 用 1ml 注射用水溶解, 皮下注射,2 次 / 周 儿童 0.4mg/kg.d 规格 :12.5mg/ 支 零售价 :480 元 / 支 21

22 益赛普适应症 (etanercept FDA 批准 ) 1998 类风湿关节炎 (2005 中国 ) 1999 幼年型类风关 ( 唯一批准的药物 ) 2002 银屑病关节炎 2003 强直性脊柱炎 ( 已报批 ) 2004 银屑病 ( 已报批 ) 22

23 疗效优于甲氨蝶呤 80 病人百分比 % * * * * * * P<0.05 * * ACR 20 ACR 70 益赛普 MTX 周数 23 来源 : 胡大伟, 鲍春德, 陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:

24 治疗后临床指标改善明显 80% 64.9% 60% 40% 20% 0% -20% 休息痛握力晨僵压痛关节数肿胀关节数 -40% -60% -80% % -82.8% -62.9% -72.2% -100% 24 来源 : 胡大伟, 鲍春德, 陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:

25 几种 TNF 拮抗剂的异同 25

26 传统治疗方法不能阻止 RA 的病情进展 26

27 关节SHARP 评分变 P<0.05 联合 vs etanercept 生物制剂治疗 1 年 : 关节 SHARP 评分变化 化/ 年1 * MTX etanercept etanercept +MTX * P<0.05 etanercept vs MTX P<0.05 联合 vs MTX 0-1 MTX ETN 25 mg D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):

28 生物制剂治疗 3 年 : 关节骨侵蚀得到逆转 3 年和基线比较 TSS Erosions JSN * Ept:etanercept Ept,25mg, 每周 2 次 TSS:Total Sharp Score *p<.05, etanercept vs MTX p<.05, combination vs MTX p<.05,combination vs etanercept * MTX (n=210) Ept (n=211) MTX+Ept (n=217) SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND METHOTREXATE: 3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO TRIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509 28

29 生物制剂的使用 - 死亡率下降 29

30 美国从 : 生物制剂使用达 40% Percentage of RA Patients Using Medication in Average Month DMARDs Biologics MTX NSAIDs Cox-2s Analgesics Opiods GI Drugs PPIs Prednisone Michaud et al. Presented at: EULAR Amsterdam,the Netherlands. Abstract FRI

31 全球使用 TNF 拮抗剂治疗的 RA( ( 网络登记 ) 1,000, , , , , , , ,000 0 Infliximab Etanercept Adalimumab For illustrative purposes only The comparative safety and efficacy of these products have not been adequately studied. Remicade website. Available at: ENBREL website. Available at: 31 Abbott website. Available at:

32 个人对 RA 生物靶向治疗的看法 应用与否反映医院的专科治疗水准 肯定的疗效和费用高昂的矛盾 变通的治疗方案可能是目前解决问题的方法 剂量的掌握 疗程的掌握 以其作为早期病情控制的桥梁 伍以传统的 DMARDs, 可进可退 改善患者的治疗观念可调动其配合力度 32

33 问题 1: 为何早期使用生物制剂? 损伤是早期 RA 的临床表现之一 RA 治疗的 窗口期 33

34 损伤是早期 RA 的临床表现之一 34

35 常规检查难以早期发现 RA 的骨质破坏 35

36 RA 损伤的检查需要敏感的方法 -MRI- 36

37 RA 损伤的检查需要敏感的方法 - 超声 37

38 RA 损伤的检查需要敏感的方法 - 核素 38

39 早期 RA: : 治疗的理想窗口 (DMARDs( DMARDs) 39

40 早期 RA: : 治疗的理想窗口 40

41 早期治疗 : 病情改善更理想 (Etanercept) 41

42 早期治疗 : 病情改善更理想 (Infliximab) 42

43 早期治疗 : 病情改善更理想 (Adalimumab) 43

44 问题 2: 轻中度患者和重度患者哪种疗效好? 轻中度患者疗效好 RA 的后期损伤不单独是免疫本身的因素 治疗已经错过 窗口期 44

45 轻中度 RA 患者疗效明显好于重症患者 45

46 轻中度 RA 患者疗效明显好于重症患者 46

47 问题 3:TNF 拮抗剂是否能抑制骨破坏? 可抑制破骨细胞的活性, 抑制骨破坏的进程 47

48 48

49 破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一 49

50 RANKL/RANK/OPG 信号通路 RANKL: 核因子 KB 受体激活剂配体 RANK: 破骨细胞表面 RANKL 的受体 OPG: 成骨细胞产生骨保护素 50

51 TNF 通过 RANKL RANKL 使破骨细胞活性增加 51

52 TNF 抑制剂抑制破骨细胞的活性, 减少骨破坏 52

53 Etanercept 抑制破骨细胞产生 * p<0.05 未用 OPG 刺激 OPG OPG+ENT Christopher T. et al. J. Clin. Invest. 111: (2003)

54 Etanercept :OPGOPG 增加, RANKL 表达减少 RA 病人,n=9,Eternacept, 25mg/biw, 治疗前和治疗后 9 周, 取滑膜 治疗前,OPG 治疗 9 周后,OPG 治疗前,RANKL 治疗 9 周后,RANKL ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp

55 问题 4: : 如何用药 剂量 : 足量! 初始疗程 : 三个月? 联合传统的 DMARDs? 是! 如何维持治疗? 55

56 TNFα 拮抗剂的药代动力学 1000 Concentration (µg/ml) Infliximab 3 mg q8w Adalimumab 40 mg EOW Etanercept 50 mg weekly Etanercept 25 mg twice weekly Weeks q8w, every 8 weeks; EOW, every other week Simulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42: for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46: for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab 56

57 3 个月疗效达到平台, 治疗 3 年持续有效 Ann Rheum Dis published online 15 Mar

58 关节SHARP 评分变 P<0.05 联合 vs etanercept 联合用药 : 一年后关节 SHARP 评分变化 化/ 年1 * MTX etanercept etanercept +MTX * P<0.05 etanercept vs MTX P<0.05 联合 vs MTX 0-1 MTX 益赛普 25 mg D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):

59 联合用药 : 效果更好 (Adalimumab) 59

60 联合用药的种类 MTX: mg/w 可以更改传统 DMARDs 的种类 : LEF,HCQ,SASP 可以联合皮质激素 60

61 联合用药 :MTX: 较大剂量效果更好 61

62 如何维持治疗?????? 继续? 减量? 停用? 62

63 问题 5: : 无效怎么办? 一种生物制剂无效可换用其它生物制剂 联用二种以上的生物制剂, 有风险! 63

64 换用其它的 TNF 拮抗剂仍然有效 64

65 可换用其它非 TNF 拮抗剂 : 第二信使 65

66 66

67 67

68 68

69 69

70 70

71 CTLA4 的作用机理 71

72 Abatacept 治疗 TNF 拮抗剂无效的患者 72

73 也可换用其它非 TNF 拮抗剂 :B: 细胞 73

74 B 细胞在 RA 中的作用 B 细胞作为抗体生成细胞的前体 B 细胞作为抗原递呈细胞和 T 细胞的激活细胞 B 细胞产生促炎症细胞因子 T 细胞在 RA 滑膜中的聚集和活化需要 B 细胞的参与 74

75 针对 B 细胞的生物靶向治疗 抗 CD20 单抗 (Rituximab, RTX) 抗 BlyS 抗体 (Belimumab) 抗 CD22 抗体 (Epratuzumab) BLyS 受体融合蛋白 (TACI-Ig, Br3-Fc) 75

76 76

77 CD20 抗原作为免疫治疗的目标 干细胞前 - 前 B cell HCR HCR 前 B 细胞 HCR αruo HCR λruo 幼稚 B 细胞激活的成熟 B cell B cell slgm slgm +D slga slgm slgg 浆细胞 IgA IgG IgM 抗原非依赖性 抗原依赖性 表达 CD20 HCR: heavy chain rearrangement;u: mu heavy chain synthesis; k R/D: kappa chain rearrangement or deletion; R/D; lambda chain rearrangement or deletion;slgm, slgg,slga; surface immunoglobulins M. G, and A, respectively;cll;chronic lymphocytic Leukemia. 77 Adapted from Longo DL, et al. in; DeVita VT Jr et al Cancer; Principles & Practice of Oncology; 1993:1868

78 Rituximab 治疗 TNF 拮抗剂无效的患者 78

79 联合二种以上生物制剂治疗? 79

80 联合二种以上生物制剂治疗 - 增加副作用 80

81 问题 6: : 产生抗生物制剂抗体, 影响疗效? 根据抗体的种类, 影响疗效程度不同 81

82 一次给药后,5%, 中和抗体 降低疗效 一次给药后,6%, 非中和抗体 不影响疗效 1-2 年, 三次给药后,10, 10% 中和抗体 明显降低疗效 82

83 三种 TNF 拮抗剂抗体产生情况 Patients Developing Antibodies (%) Infliximab 1 Etanercept 2 Adalimumab Infliximab package insert; 2. Etanercept package insert; 3. Adalimumab package insert. 83

84 问题 7: 适应症和适应症外的应用 益赛普适应症 (etanercept FDA 批准 ) 1998 类风湿关节炎 (2005 中国 ) 1999 幼年型类风关 ( 唯一批准的药物 ) 2002 银屑病关节炎 2003 强直性脊柱炎 ( 已报批 ) 2004 银屑病 ( 已报批 ) 84

85 强直性脊柱炎 Baseline Week 12 Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP

86 强直性脊柱炎 Baseline Week 12 Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP

87 牛皮癣性关节炎 87

88 2 周后 治疗前 88

89 89 A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction British Journal of Dermatology , pp

90 90

91 问题 8: : 副作用 较传统 DMARDs 明显轻, 可控制 91

92 感染 : 结核 增加结核的易感性或潜在结核活动危险 潜在结核的临床表现可能不典型 在使用 infliximab 和 adalimumab 的患者中报告的结核病例多于 etanercept 使用 TNFBA 之前筛选可减少结核活动危险 应做皮试? 拍 X 线胸片? 92

93 肺结核感染 Humira Remicade Enbrel 0 TB 发生率 ( 千病人年 ) 调整后发生率 (IRRs) ARTHRITIS & RHEUMATISM,54(8)2006,

94 其它感染 : 不肯定 尚未证实高于 DMARDs 或糖皮质激素 其感染的发生率 : /( 患者 年 ), DMARDs: /( 患者 年 ) 94

95 总感染发生率无差异 严重感染总发生率 (/1000 病人年 ) DMARD 益赛普 Infliximab Adalimumab 0 感染发生率 ARTHRITIS & RHEUMATISM,54(8)2006,

96 肝炎 不清楚 : 在慢性乙肝和丙肝患者中的长期安全性和疗效 TNFBA 对病毒载量无影响, 不增加不良事件发生率, 症状和肝功能试验有改善 96

97 恶性肿瘤 : 淋巴瘤 淋巴瘤 ( 尤其非霍奇金淋巴瘤 ) 危险增加 2-5 倍 97

98 牛皮癣样皮疹 98

99 99

100 皮肤血管炎 (Etanercept, Infliximab) 100

101 皮肤血管炎 (Adalimumab) 101

102 皮肌炎样病变 (Etanercept) 102

103 皮肤黑痣 103

104 自身免疫病样综合征 狼疮样综合征 Infliximab 增加自身抗体阳性率 ( 如抗核抗体 抗双链 DNA 抗体 ) 104

105 盘状红斑狼疮 (Infliximab) 105

106 106

107 107

108 风湿免疫科, 骨关节科, 康复医学等学科携起手来 让所有关节炎患者有一个幸福美好的未来! 谢谢! 108

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切 实 加 强 职 业 院 校 学 生 实 践 能 力 和 职 业 技 能 的 培 养 周 济 在 职 业 教 育 实 训 基 地 建 设 工 作 会 议 上 的 讲 话 深 化 教 育 教 学 改 革 推 进 体 制 机 制 创 新 全 面 提 高 高 等 职 业 教 育 质 量 在 目 录 中 华 人 民 共 和 国 职 业 教 育 法... 1 国 务 院 关 于 大 力 推 进 职 业 教 育 改 革 与 发 展 的 决 定... 7 国 务 院 关 于 大 力 发 展 职 业 教 育 的 决 定... 17 教 育 部 财 政 部 关 于 实 施 国 家 示 范 性 高 等 职 业 院 校 建 设 计 划 加 快 高 等 职 业 教 育 改 革 与 发 展 的 意 见...

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