78 生命的化学 2013 年 33 卷 1 期综述 1.1 肝炎病毒与 mirna 目前全世界公认乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒可导致肝癌细胞内免疫反应的减弱是肝炎病毒潜伏的主要原因宿主先天免疫力是抗病毒防御的第一线, 由成千上万个基因在不同阶段对其 [13] 进行调节 Su 等研究发现,m

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藤深翟
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1 生命的化学, 2013, 33(1): 刘伟伟, 等. 肝癌相关 mirna 77 肝癌相关 mirna 刘伟伟, 万福生 * ( 南昌大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室, 南昌 ) 摘要 : 微 RNA (microrna, mirna) 是一类长度约为 21~23 个核苷酸的内源性小分子 RNA, 可在转录和转录后水平参与基因表达细胞分化增殖与凋亡生物体发育等多种生物学过程的调控肝癌是一种常见的恶性肿瘤, 严重威胁着人类健康, 但其具体发病机制尚不清楚就 mirna 与肝癌的发生发展转移的关系及 mirna 在肝癌诊治中的应用进行综述关键词 : 微 RNA; 肝癌 ; 肿瘤转移 ; 基因治疗 Research progress of hepatocellular carcinoma-related mirnas LIU Weiwei, WAN Fusheng* (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Basic Medical College of Nanchang University, Nanchang , China) Abstract: MicroRNAs (mirnas) are a class of endogenous non-coding RNAs, 21~23 nucleotides long, which are involved in the regulation of gene expression, cell differentiation/proliferation/apoptosis, development of organism at transcriptional and post-transcriptional levels, and other biological processes. As a kind of common malignant tumor, hepatocellular carcinoma seriously threatens human health, however the specific pathogenesis is still unclear. The relationship between mirna and the occurrence, progression and metastasis of hepatocellular carcinoma, and the application of mirnas in the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma were summarired. Key words: mirna; hepatocellular carcinoma; tumor metastases; gene therapy [1] 从 1993 年 Lee 等在线虫发现第一个微 RNA (microrna, mirna) Lin-4 以来, 有几千种 mirna 在动植物等多种生物体内被发现并鉴定出来 mirna 通过与目标基因互补配对, 调控靶基因的表达 [2], 在细胞的分化 [3] 增殖 [4] [5] 凋亡和生物体发育等方面发挥重要的作用 mirna 的异常表达与多种疾病的发生发展相关 [6],miRNA 还可作为癌基因或抑癌基因参与肿瘤的发生及发展肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 是发生于肝脏的恶性肿瘤, 在全世界范围内居恶性肿瘤发病率的第五位 [7] 近年来大量研究证实 mirna 与肝癌的发生发展和转移密切相关 [8-11], 这有助于进一步认识肝癌的发病机制, 并为肝癌的诊治带来新的希望本文就肝癌相关 mirna 的研究进展综述如下 1 mirna 与肝癌的发生发展和转移肝癌的发生与多种因素相关, 目前公认的发病因素有肝炎病毒 ( 主要为乙型和丙型肝炎病毒 ) 和饮食因素 ( 酒精黄曲霉等 ) [12] 体内肝炎病毒的致病性及其复制能力与肝癌诱发风险紧密相关 ; 肝癌相关癌基因的激活与抑癌基因的失活与肝癌发生密切相关 ; 肝癌转移相关分子机制的失调与肝癌的侵袭性及预后差亦有密切联系同时, 肝癌的发生发展和转移都伴有特定 mirna 的异常表达因此肝癌相关 mirna 在肝癌发生发展和转移中扮演着重要的角色收稿日期 : 第一作者 : 刘伟伟 (1986-), 男, 硕士生, cmslww@163.com * 通信作者 : 万福生 (1957-), 男, 博士, 教授, wanfs01@163.com

2 78 生命的化学 2013 年 33 卷 1 期综述 1.1 肝炎病毒与 mirna 目前全世界公认乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒可导致肝癌细胞内免疫反应的减弱是肝炎病毒潜伏的主要原因宿主先天免疫力是抗病毒防御的第一线, 由成千上万个基因在不同阶段对其 [13] 进行调节 Su 等研究发现,miR-155 可靶向作用于细胞因子信号转导蛋白抑制因子 1 (suppressor of cytokine signaling 1, SOCS1),SOCS1 促进 JAK/ STAT 信号通路增强先天抗病毒免疫力和轻度抑制 [14] 乙肝病毒感染有趣的是,Zhang 等研究发现不同乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 感染的人肝癌细胞株 (human liver hepatocellular carcinoma cell line, HepG2) 内 mirna 的表达存在差异, 此研究表明 HBV 也可影响 mirna 的表达进一步的研究表明, 转录反式激活蛋白 B 型肝炎病毒 X 基因 (hepatitis B virus X gene, HBx) 往往以没有羧基末端的截短形式表达, 而 CT-HBx 能直接调节 mirna 的转录, 从而促进肝细胞的增殖 [15] [16] 此外,Fehr 等研究表明, 在不同细胞周期阶段由 mir-122 介导的丙型肝炎病毒 RNA 翻译也存在差异刺激, 且与肝癌的发生有关以上研究表明肝炎病毒与 mirna 可以相互作用, 彼此影响, 且在肝癌发生发展中具有重要作用 1.2 肝癌发生与 mirna 大量研究表明肿瘤的发生发展中伴有 mirna 的表达异常 [17], 且特定的肿瘤组织具有各自独特的 mirna 表达谱特定 mirna 的表达异常与肝癌发生密切相关肝癌发生与相关癌性 mirna 肝脏中某些 mirna 的表达可诱发或促进肝癌的发生, 具有癌基因的特性, 将此类 mirna 称为癌性 mirna 肝癌中具有致癌作用的 mirna 其表 [8] 达通常表现为上调 Lin 等研究证实,miR-423 通过抑制抑癌基因 p21cip1/waf1 的表达从而促进肝癌的形成因此可将 mir-423 定义为肝癌的一个致癌 [18] 基因 mirna Xie 等利用定量 RT-PCR 双荧光素酶报告试验实时 RT-PCR 和 Western Blot 分析表明, 异常表达的 mir-155 可靶向作用于性别决定区 Y 框蛋白 6 (sex determining region Y box protein 6, SOX6), 加快肝癌细胞增殖, 他们进一步研究发现 mir-155 至少部分通过 mir-155/sox6/p21waf1/cip1 调节轴促进肝癌形成不难看出 mir-423 和 mir- 155 具有相同的下游靶标 p21cip1/waf1, 说明这两种 mirna 在肝癌形成中存在交叉作用到目前为止, 某些 mirna 虽还未证实可诱发或促进肝癌的发生, 但与肝癌发生成正相关, 这 [19] 些 mirna 在肝癌发生后可有明显的上调 Ji 等发现, 从 α- 甲胎蛋白 (α-fetoprotein, AFP) 阳性肝癌样本中分离出来的上皮细胞粘附分子 (epithelial cell adhesion molecule, EpCAM/CD326) 阳性肝癌干细胞 (hepatic cancer stem cell, HepCSC) 内所有的 4 个 mir- [14] 181 家族成员表达都上调 Zhang 等比较了 HBV 感染与肝癌患者的 mirna 表达的改变后发现 mir-221 [20] 的表达在肝癌中明显上调此外,Tomimaru 等发现 126 例肝癌患者血浆中 mir-21 的水平显著高于慢性肝炎患者和健康志愿者这些在肝癌中表现为上调但还未证实是否可诱发肝癌发生的 mirna 有待于进一步研究肝癌发生与相关抑癌性 mirna mirna 在肝脏中的正常表达对肝脏正常功能的维持具有重要作用, 并且对肝癌发生具有抑制作用, 此类 mirna 称为肝癌相关抑癌性 mirna 肝癌组织中具有抑癌作用的 mirna 其表达通常表现为下调肝癌相关抑癌性 mirna 可通过多种作用机制抑制肝癌, 主要包括抑制相关癌基因的表达抑制肝癌细胞转录活性阻滞肝癌细胞周期诱导肝癌细胞凋亡 mirna 抑制相关癌基因的表达肝癌中相关癌基因的活化和过表达是肝癌发生发展的主要因素, 然而 mirna 也可抑制相关癌基因的表达 [9] 从而抑制肝癌的进展 He 等研究发现 mir-375 在 HCC 组织及肝癌细胞株中显著下调, 进一步研究证实 mir-375 可抑制癌基因星形胶质细胞上调基因 -1 (astrocyte elevated gene -1, AEG-1) 从而显著抑制肝癌裸鼠移植瘤的生长 mirna 抑制相关癌基因的表达不仅与肝癌细胞相关, 与 HepCSC 也密切 [21] 相关 Zhang 等研究证实 mir-150 可抑制癌基因 c-myb, 负调控人 CD133 阳性的肝癌干细胞他们的研究结果首次表明,miR-150 可能通过调节下游靶标 c-myb 表达参与肝 CSC 自我更新 mirna 抑制肝癌细胞转录活性肝癌发生时细胞转录活性显著升高, 并促进肝癌的发展

3 刘伟伟, 等. 肝癌相关 mirna 79 细胞转录活性的调控涉及多种分子及机制, 有研究证实 mirna 也可参与细胞转录活性的调控某些 mirna 可抑制肝癌细胞转录活性从而抑制肝癌, 如 mir-520e 可直接靶向作用于核因子 κb 诱导激酶 (nuclear factor-κb inducing kinase, NIK) 从而显著抑制肝癌细胞的生长 [22] [23] 此外有研究表明, mir-637 可阻断信号转导和转录激活因子 3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) 的激活, 还发现几个由 STAT3 调控的抗凋亡基因被下调, 从而抑制肝癌生长和促进肝癌细胞凋亡 [24] mirna 阻滞肝癌细胞周期 Zhu 等研究证实,miR-26a/b 和 C 末端结构域 RNA 聚合酶 II 多肽 A 小磷酸酯酶 (carboxy-terminal domain RNA polymerase II polypeptide A small phosphatase, CTDSP) 可协同降低 prb 的磷酸化 (phosphorylation [25] of prb, pprb), 并阻滞 G1/S 期进展 Li 等发现 mir-99a 的表达也可诱导 G1 期细胞周期阻滞并显著抑制肝癌细胞的生长进一步的研究发现在 HCC 中,miR-99a 模拟物可抑制 IGF-1R 和 mtor 途径并随后抑制包括细胞周期蛋白 D1 在内的相关细胞 [26] 周期蛋白质的表达此外,Zhang 等研究表明 mir-520b 也可靶向作用于细胞周期蛋白 (cyclin D1, CCND1) 从而抑制肝癌细胞的生长 mirna 诱导肝癌细胞凋亡 mirna 可通 [27] 过抑制抗凋亡蛋白促进肝癌细胞凋亡 Yang 等研究表明,miR-195 可以靶向抑制 Bcl-w 促进肝癌 [28] 细胞的凋亡 Zhao 等研究表明,miR-125b 也可通过抑制抗凋亡蛋白 BCL-2 的基因表达从而显著抑制肝癌细胞增殖和促进凋亡 mirna 也可 [29] 参与相关信号通路诱导肝癌细胞凋亡 Xu 等研究证实 mir-122 可通过直接靶向作用于 Wnt/ β-catenin 途径抑制肝癌细胞增殖和诱导细胞凋亡 [30] Hatziapostolou 等发现 mir-124 可通过诱导肿瘤特异性细胞凋亡调节炎症信号防止和抑制肝癌的发生 mirna 作用于激素受体肝脏就像乳腺 [31] 一样是激素敏感性器官 Chen 等发现, 与乳腺癌细胞的生长部分通过雌激素受体 α (estrogen receptor α, ERα) 途径相类似, 雌二醇 (E2) 也可促进肝癌细胞的生长, 他们进一步研究发现肿瘤抑制基因 mir-26a 可显著下降 ERα 和阻滞 E2 对肝癌细胞的生长刺激这为 mirna 在肝癌生理和生化代谢研究方面开拓了不错的前景 1.3 肝癌转移与 mirna 肿瘤的侵袭和转移在一定程度上受到 mirna 的调控 [32] mirna 不仅与肝癌发生相关, 在肝癌的侵袭和转移中也发挥着重要的作用促进肝癌转移相关 mirna 某些 mirna 有类似肿瘤转移基因的作用, 在癌症发展过程中促进肿瘤的转移, 增强肿瘤的侵袭性, 导致肿瘤进一步进展和扩散 mirna 可抑制相关癌基因或转移抑制基因从 [10] 而促进肝癌转移 Kong 等发现 mir-29a 可抑制 PTEN 基因和强化 PTEN 的下游因子 Akt 的磷酸化, [33] 促进 HepG2 细胞的迁移 Liu 等研究证实 mir- 135a 可抑制转移抑制基因 1 (metastasis suppressor 1, [34] MTSS1) 促进肝癌的侵袭和转移 Ying 等研究表明, 缺氧诱导的 mir-210 可通过 hypoxia/mir-210/ VMP1 途径促进肝癌细胞转移, 同时也促进了对缺氧肿瘤细胞新型疗法的发展此外, 某些 mirna 促进肝癌细胞转移的具体机制还不明确, 但表现 [35] 出促进肝癌转移的能力 Chen 等研究发现 mir- 96 表达显著增加 HCC LM6 细胞的转移能力 Han [36] 等研究证实 mir-155 在促进肝癌细胞侵袭中起着重要作用, 可作为一种致癌 mirna 基因这些 mirna 促进肝癌细胞转移的具体机制还有待于进一步研究抑制肝癌转移相关 mirna 某些 mirna 有类似肿瘤转移抑制基因的作用, 在癌症发展过程中抑制肿瘤的转移, 减弱肿瘤的侵袭性, 有利于阻止肿瘤的进展和扩散 [11] Zheng 等研究发现,miR-124 可以直接靶向作用于 Rho 相关含卷曲螺丝蛋白激酶 2 (Rho-associated, coiled-coil containing protein kinase 2, ROCK2) 和果蝇 zeste 基因增强子同源物 2 [enhancer of zeste homolog 2 (Drosophila), EZH2] 基因 mrna 的 3'-UTR 区, 并抑制其 mrna 和蛋白质的表达从而抑制肝癌的侵袭 [37] 和转移此外,Fang 等研究证实,miR-29b 显著抑制毛细血管形成, 他们进一步的研究表明 mir- 29b 可通过抑制肿瘤细胞基质金属蛋白酶 -2 (matrix metalloprotease 2, MMP-2) 的表达和阻断血管内皮细胞内的血管内皮生长因子受体 2 (vascular endothelial

4 80 生命的化学 2013 年 33 卷 1 期综述 growth factor receptor 2, VEGFR2) 抑制血管生成, 从而抑制肝癌细胞的侵袭能力作为一种重要的表观遗传机制, 组蛋白乙酰化调节许多基因的转 [38] 录, 在 HCC 中扮演重要的角色 Yuan 等发现 mir-200a 可通过直接靶向作用于组蛋白脱乙酰化酶 4 (histone deacetylase 4, HDAC4) mrna 的 3'-UTR 区和抑制 HDAC4 的表达, 抑制肝癌细胞的增殖和迁移 2 mirna 与肝癌诊断随着人们对各种肿瘤 mirna 表达谱的不断认识, 利用基因芯片等多种技术, 能够对肿瘤细胞甚至血液或其它体液中 mirna 表达情况进行检测 [39], 这将有助于肿瘤早期的有效诊断 [20] Tomimaru 等利用 qrt-pcr 检测了 10 例肝癌患者根治性切除前后血浆中 mir-21 水平并对 126 例肝癌 30 例慢性肝炎患者和 50 名健康志愿者血浆 mir-21 的水平也进行了比较他们发现从慢性肝炎患者中鉴别出肝癌患者的血浆 mir-21 受试者工作曲线 (receiver operator characteristic curve, ROC) 分析的曲线下面积 (area under the curve, AUC) 为 0.773, 有 61.1% 的灵敏度和 83.3% 的特异性 ; 从健康志愿者中鉴别出肝癌患者的血浆 mirna-21 的 AUC 为 0.953, 有 87.3% 的敏感性和 92.0% 的特异性这两组值在肝癌诊断方面都明显优于 AFP, 从而改善了 mirna-21 和 AFP 对肝癌的联合诊断这表明血浆 mirna-21 的水平是一种很有前途的肝癌 [40] 生化标志物此外,Abdalla 等报道了尿液 mirna 生物标志物 mir-618/650 有助于高危丙型肝炎病毒患者早期肝癌的诊断与传统的 AFP 水平检测方法相比,miR-618/650 鉴别肝癌的敏感性和特异性都大大提高, 而且还可以降低非侵入性检测方法的 [41] 死亡率 Wong 等发现在肝癌的发展和静脉转移中 mirna 的表达发生一系列的改变, 对这些 mirna 的检测有助于监控肝癌进展和评估预后 3 mirna 与肝癌治疗 mirna 既可在转录水平又可在转录后水平参与细胞周期细胞分化及凋亡的调控 [42], 还具有类似肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因的作用, 参与肿瘤的侵袭和转移所以 mirna 不仅有助于肝癌的诊断, 在肝癌治疗方面也表现出不错的前景 mirna 不仅可联合化疗药物增强对肿瘤细胞的杀伤, 而且在肝癌的靶向治疗和基因治疗方面表现出极大的潜能 [43] Xu 等发现利用表达 mir-122 的腺病毒诱导肝癌细胞高表达 mir-122 可以增强肝癌细胞对和阿霉素 (Adriamycin, ADM) 或长春新碱 (Vincristine, VCR) 的敏感性 mir-122 还可能作为分子伴侣基因表达的抑制剂负向调控 CDK4-PSMD10-UPR 途径, 从而增强抗癌药物介导的肝癌细胞的细胞凋亡 [44] [27] 此外,Yang 等报道 mir-195 可通过靶向作用 Bcl-w 从而敏化人耐药肝癌细胞株对 5-FU 的反应虽然化疗放疗热疗等肝癌传统疗法对肝癌有不错的疗效, 但也存在一定的缺陷, 如不可避免地损伤癌旁正常组织, 带来大量的副作用等 mirna 介导的肝癌靶向疗法和基因疗法很好地克服了传统疗法的众多不足, 成为肝癌治疗的 [45] 新方向 Jin 等通过引入 8 份 let-7 的靶向结合位点到一个与腺病毒复制相关的关键基因 E1A 的 3'-UTR 区, 设计出一个嵌合型 Ad5/11 纤维溶瘤腺病毒 SG7011 (let7t) 这种嵌合型 SG7011 对肝癌细胞具有杀伤作用而几乎不损伤正常肝细胞或高表达 let-7 [46] 的细胞此外,Jia 等建立了一个用于表达 premir-199a 的慢病毒载体 (Lenti-miR-199a), 并且 Lenti-miR-199a 可在体内外抑制肝癌细胞的增殖这些研究给肝癌的靶向基因治疗带来了新的希望 4 结语 mirna 作为内源性小分子 RNA, 广泛参与生物体内的多种生物学过程近年来的研究发现, mirna 通过多种作用机制参与肝癌的发生发展和转移, 给肝癌的发生发展提出了一个全新的解释 [47] [48] ( 表 1) 然而 mirna 本身的表达和功能也受肝内调控机制的调节, 因此,miRNA 与肝脏相互作用, mirna 处在这个复杂调控网络的中心 mirna 与肝癌更深层次的联系还有待于探索 [49] [50] 随着 mirna 筛选和定量技术的不断发展, 肝癌特异 mirna 表达谱的完善, 肝癌的早期有效和安全性诊断将不再是难事肝癌特异 mirna 的发现使 mirna 介导的 RNA 干扰 (RNA interference, RNAi) 可作为肝癌治疗的新型基因疗法但目前 mirna 在临床肝癌诊治中并没有实际性的应用,miRNA 要应用于临床则还有诸多问题

5 刘伟伟, 等. 肝癌相关 mirna 81 mirna mir-155 mir-423 mir-375 mir-150 mir-520e mir-637 mir-26a/b mir-99a mir-520b mir-195 mir-125b mir-122 mir-124 mir-29a mir-135a mir-210 mir-96 mir-29b mir-200a let-7 mir-199a mir-21 表 1 相关 mirna 在肝脏中的主要作用机制及功能在肝脏中的主要作用机制及功能靶向作用于 SOCS1 促进 JAK/STAT 信号通路增强先天抗病毒免疫力和轻度抑制乙肝病毒感染 ; 通过 mir-155/sox6/p21waf1/cip1 调节轴促进肝癌形成 ; 促进肝癌细胞侵袭抑制抑癌基因 p21cip1/waf1 的表达从而促进肝癌的形成抑制癌基因星形胶质细胞上调基因 -1 (AEG-1) 从而显著抑制肝癌抑制癌基因 c-myb 负调控人 CD133 阳性的肝癌干细胞, 参与肝 CSC 自我更新靶向作用于 NF-κB 诱导激酶 (NIK) 从而显著抑制肝癌细胞的生长阻断信号转导和转录激活因子 3 (Stat3) 的激活, 下调几个由 Stat3 调控的抗凋亡基因, 从而抑制肝癌生长和促进肝癌细胞凋亡降低 prb 的磷酸化 (pprb), 并阻滞肝癌细胞 G1/S-phase 进展 ;mir -26a 显著下降 ERα 和阻滞 E2 对肝癌细胞的生长刺激抑制 IGF-1R 和 mtor 途径, 并抑制包括细胞周期蛋白 D1 在内的相关细胞周期蛋白质的表达, 诱导 G(1) 期细胞周期阻滞显并著抑制肝癌细胞的生长靶向作用于细胞周期蛋白 D1 从而抑制肝癌细胞的生长靶向抑制 Bcl-w 促进肝癌细胞的凋亡抑制抗凋亡蛋白 BCL-2 促进肝癌凋亡靶向作用于 Wnt /β-catenin 途径抑制肝癌细胞增殖和诱导细胞凋亡 ; 还可作为分子伴侣基因的抑制剂负向调控 CDK4-PSMD10-UPR 途径从而肝癌细胞的细胞凋亡诱导肿瘤特异性细胞凋亡调节炎症信号, 防止和抑制肝癌的发生 ; 靶向作用于 ROCK2 和 EZH2 基因并抑制其 mrna 和蛋白质的表达从而抑制肝癌的侵袭和转移抑制 PTEN 基因和强化 PTEN 的下游因子 Akt 的磷酸化, 促进 HepG2 细胞的迁移抑制转移抑制基因 1 (MTSS1), 促进肝癌的侵袭和转移通过 hypoxia/mir-210/vmp1 途径促进肝癌细胞转移具有促进肝癌细胞侵袭的能力, 具体机制有待于进一步研究抑制肿瘤细胞 MMP-2 的表达和阻断血管内皮细胞 VEGFR2, 抑制血管增生, 从而抑制肝癌细胞的侵袭能力靶向作用于 HDAC4, 抑制肝癌细胞的增殖和迁移抑制肝癌细胞的增殖如生物安全性生物相容性药代动力学等需要解决参考文献 [1] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 1993, 75: [2] Smibert P, Lai EC. A view from Drosophila: multiple biological functions for individual micrornas. Semin Cell Dev Biol, 2010, 21: [3] Zhu XM, Wu LJ, Xu J, et al. Let-7c microrna expression and clinical significance in hepatocellular carcinoma. J Int Med Res, 2011, 39: [4] Chivukula RR, Mendell JT. Circular reasoning: micrornas and cell-cycle control. Trends Biochem Sci, 2008, 33: [5] Xu J, Wang Y, Tan X, et al. MicroRNAs in autophagy and their emerging roles in crosstalk with apoptosis. Autophagy, 2012, 8: [6] Huang Y, Shen XJ, Zou Q, et al. Biological functions of micrornas. Bioorg Khim, 2010, 36:

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<D2BDC1C6BDA1BFB5CDB6C8DAD7CAB8DFB7E5C2DBCCB3B2CEBBE1C3FBB5A52E786C7378> 参会人员名单 Last Name 姓名公司 Tel Fax Bai 柏煜康复之家 8610 8761 4189 8610 8761 4189 Bai 白威久禧道和股权投资管理 ( 天津 ) 有限公司 8610 6506 7108 8610 6506 7108 Bao 包景明通用技术集团投资管理有限公司 8610