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状涂雷
5 years ago
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中国临床医学年月第卷第期 %&,3&$''%&%$':%%&'# 1/%,,&+ 肝硬化性心肌病病理生理学特点及治疗策略的研究进展综述简佑容陈世耀复旦大学附属中山医院消化科上海 + 摘要肝硬化性心肌病 %%$%("$": 是肝硬化常见的并发症之一静息状态下该病较隐匿无明显临床表现应激状态下才能发展为显性心力衰竭因而对其重视程度尚不够应激状态下迟钝的心脏收缩反应

1 中国临床医学年月第卷第期 %&,3&$''%&%$':%%&'# 1/%,,&+ 肝硬化性心肌病病理生理学特点及治疗策略的研究进展综述简佑容陈世耀复旦大学附属中山医院消化科上海 + 摘要肝硬化性心肌病 %%$%("$": 是肝硬化常见的并发症之一静息状态下该病较隐匿无明显临床表现应激状态下才能发展为显性心力衰竭因而对其重视程度尚不够应激状态下迟钝的心脏收缩反应舒张功能不全电生理异常间期延长是该疾病的特征表现该病发病机制不明目前尚缺乏特异性的治疗措施与非 : 导致的心力衰竭相比药物治疗效果局限原位肝移植作为终末期肝病的最终治疗选择被证实可逆转 : 患者心脏功能异常但应注重移植前心功能的评估目前需要研究更加准确的诊断工具和制定有效的 : 治疗策略因此本文就 : 的病理生理特点及治疗策略的进展作一综述关键词肝硬化心肌病病理生理治疗策略中图分类号文献标志码.****##"*"#*# 3#>&*5#%"$ 1$(&2$,&'*"4&*,$&5,%$'$&&%6,%"$&*$%+%&$ $%%$%("$":%,&((&('%$%&,%,%,1:($%&, $,"(($%%&,%&*,$%!(,6$$%'&'"&,,,$& $,&!$% ($&%&%, $$%0!"%($% &$%',&,%6&,,,,,$' %$,'%'$)$%&'",%'*%$'$!&($'%%,,%$'"@-%&6$''&*$%&,&$*&,%,:%,&;&8&$&,&$6,%%$(& ($,,($ 8%$$%'$,!" %,$,,*$(&%$"$,'%(%$%&,:,,%,$6 6 $%'%6$&,'$&$%&$,6&$'$(&&,$*'%6 %,$,,($"6,$%$ ",&%&586$%$&%&!$&,'$&$%&,'!6$'$ %,%$' 6'($$ %$*&,%',$& %6$(&,$*%,-%,6%8 %,,,,$6$&,%&$",%'*"$& $(&,$*%,: %#&'%6%,%,$%("$"$",%'*"$(&,$*%, + 年 =8$',;% 和!'($&& 首次描述了肝硬化患者的高动力循环患者表现为心输出量增多及外周血管阻力下降低血压世纪年代研究人员逐渐发现患者除了循环功能改变还存在心肌收缩力对物理及药物的应激异常起初将其归因于酒精性心肌病后发现在动物和人体非酒精性肝硬化模型中也存在相似表现因而将该病定义为肝硬化性心肌病 %% $%("$": 独立于酒精性心肌病涵盖肝硬化的所有病因本文就 : 病理生理学特点及治疗措施的研究进展作一综述 '((- 定义及流行病学 : 定义为除外已知心脏疾病患者存在肝硬化及慢性心功能不全心肌对应激迟钝收缩反应和或舒张松弛改变且伴有电生理异常目前针对 : 诊断推荐采用年蒙特利尔市召开的世界胃肠病学大会制定的国际专家共识中的标准由于 : 患者静息状态下心功能接近正常在应激下才出现相关症状 : 实际发病率统计可能存在偏倚接受肝移植的患者中约有心功收稿日期接受日期 + 基金项目上海市科学技术委员会创新基金.!"&&6$%&& $&*$%%&$& -&'*" ((%,,%&. 作者简介简佑容硕士住院医师 ($%'$&& 通信作者,&%&*$-'..+($%'&,%"$0,,%$',&

2 %&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学年月第卷第 + 期能不全表现移植后死于心力衰竭 $%; 等研究显示大多数肝硬化 %' 评分和级患者至少有项 : 特征间期延长或舒张功能不全临床表现和病理生理过程收缩功能不全导致肝肾综合征 $&$',"&( 5 发生由于高动力循环的存在静息状态下大多数肝硬化患者心肌收缩功能正常或稍加强而在运动或药物刺激下收缩功能反应迟钝表现为潜在的收缩功能不全收缩功能储备不充足可能导致 5 的发生当发生严重的内脏血管扩张增加的心输出量不足以代偿维持正常血容量及血压时交感神经系统 # 及肾素血管紧张素醛固酮系统可被激活进而导致水钠潴留腹水形成严重肾脏血管收缩时导致 5 发生 %01'! 等纳入 + 例合并自发性细菌性腹膜炎的肝硬化患者研究发现心输出量减少可能导致 5 发生 %01'!' 等的研究显示血浆肾素和心输出量是 5 的独立预测因素发生机制收缩功能不全的发生可能包括以下机制肾上腺素能受体信号传导异常内源性大麻素类系统特别是花生四烯酸乙醇胺通过与 2 蛋白耦联受体结合后发挥作用 + 一氧化氮 # 和一氧化碳等心脏抑制剂导致心肌收缩功能不全由于肝硬化患者低血压及中心血容量减少交感神经过度激活和去甲肾上腺素过度产生导致信号传导异常与 2 蛋白 2-7 形成复合物激活腺苷酸环化酶增加第二信使 :7 表达第二信使激活蛋白肌酶进而使细胞内蛋白质磷酸化如型钙通道受磷蛋白肌钙蛋白肌球蛋白结合蛋白最终导致细胞内钙流量增加心肌收缩因此信号传导异常会影响心肌收缩力一系列动物及人体试验证实信号传导异常包括下调并发受体密度减少及受体功能改变导致 :7 生成减少 2$,;$% 等研究表明胆管结扎 1 大鼠模型中心室乳头肌对异丙肾上腺素反应迟钝而拮抗剂 : 可以改善这种反应大麻素再摄取抑制剂 1: 和 :.. 也可使 1 乳头肌的松弛心动过速应激导致内源性大麻素增加说明大麻素影响心血管对刺激的反应而不影响其基础收缩力一项 1 小鼠研究发现心脏内源性大麻素由肿瘤坏死因子 -# 诱导产生而大麻素类再摄取抑制剂 : 增加 -# 抑制心肌收缩的效应 # 由精氨酸在 # 合酶 # 作用下形成 # 有 + 种同工酶其中诱导型 #%# (# 和蛋白在 : 患者中表达增加而内皮型 ## 无显著改变炎症因子如 -# 可能在刺激 %# 和 # 合成方面起作用 1 模型中高水平 # 导致乳头肌收缩力减弱而 # 抑制剂 #2 单甲基精氨酸可以改善收缩力是通过血红素代谢产生的气体血红素是由血红素氧合酶 5 催化降解的而内毒素血症细胞因子及 # 激活可以促使诱导型 5 刺激生成 5 抑制剂锌原卟啉能减少生成改善乳头肌收缩力 # 和都通过环磷酸鸟苷 2:7 发挥抑制心肌收缩的作用凋亡也可能参与调节心脏功能 #$ < $ < 交换体维持细胞内游离 $ < 浓度的稳态肝硬化患者中此交换体异常导致 $ < 内流过多心肌细胞凋亡 # 内源性阿片类介质等可激活凋亡路径导致心肌功能受损舒张功能不全临床表现肝硬化患者舒张功能不全较收缩功能不全更常见可作为 : 早期标志舒张功能不全以左心室松弛异常舒张末压力增高心房至心室晚期充盈延长为特征在二维超声心动图上肝硬化患者舒张功能不全表现为比值减小和峰衰减时间 1- 延长美国心超协会推荐舒张早期二尖瓣环速度作为评估舒张功能的指标将间隔 (, 侧面 (, 和左心房扩大 +. (( 定义为左心室舒张功能不全严重程度可按照来分级与经颈静脉肝内门体静脉内支架分流术 $&,/*'$ %&$$%,",(,&,&-7 的关系 5&; 等发现 -7 术后左心房直径肺毛细血管楔压总肺阻力增加证实 -7 术后出现舒张功能不全然而 =6$, 等研究表明 -7 术后左右舒张末容积和心搏出量会在个月内恢复只遗留轻微的左心室肥厚研究显示 -7 能够改善低有效血容量血浆肾素活性 7.&*( 肝硬化患者的

3 中国临床医学年月第卷第期 %&,3&$''%&%$':%%&'# 舒张功能不全 $00$&%*$ 等对 -7 术后死亡的危险因素进行多因素分析发现只有舒张功能不全术后的比值减小是术后年死亡的预测指标因而舒张功能不全与 -7 术互为影响因素 + 发生机制 : 患者舒张功能不全发生机制仍不清楚但有些机制可能起到一定作用如胶原构型改变水钠潴留系统激活等 2'&& 等研究了舒张功能不全 1 大鼠模型中肌联蛋白和胶原蛋白的变化发现型胶原蛋白增加而顺应性更好的型胶原蛋白减少减少蛋白肌酶会导致肌联蛋白磷酸化减少进而导致被动压力增加水钠潴留也在肝硬化患者心脏舒张功能不全的发生中起到一定作用一项 %,$=" 大鼠研究表明高盐负荷通过激活心脏醛固酮导致左心室同心圆肥厚增加左心室充盈压力血管紧张素也可促进心肌肥大心肌成纤维细胞增殖和纤维化 ++ 此外研究 +. 表明作为内毒素血症标志脂多糖结合蛋白 7 与肝硬化患者心肌舒张功能不全相关并且与其严重程度平均正相关 + 电生理异常间期延长间期延长发生率为. ++ 可能更有价值延长的机制并不清楚但部分与自主神经功能异常心脏通过门腔分流暴露于体液因子如细胞因子内毒素胆汁酸 +. 心室肌种钾离子通道异常 $ < 依赖瞬时外流 = < 电流和延迟整流 = < 电流相关有研究显示对于 %'7* 延长可能与其不良预后相关但其他研究不能证实这种关联性长期的受体阻滞剂治疗可能缩短基接受肝移植的患者中只有得到校正.+.. 而 -7 术 +. 胃肠道出血电机械匹配是指电刺激传导至机械反应的过程此过程的异常会影响心脏功能 &$% 等评估了肝硬化患者运动时的心血管反应发现射血前时间延长电机械延迟射血前时间左心室射血时间比值升高表明电机械不匹配可能导致心脏收缩功能不全因此目前由于缺乏快捷灵敏的诊断方法应进一步研究并提高生理或药理负荷试验 -% 指数心肌矢量应变斑点追踪技术心肌声学密度的评价价值也可应用生化指标泌乳素 + 早期筛查 : ((- 的治疗管理 + 心功能的改善目前 : 缺乏有效规范的诊治指南多数 : 患者静息状态下无症状心力衰竭表现明显时才就诊或治疗此时 : 患者的治疗与非 : 患者相仿包括限制水钠利尿和降低后负荷然而由于 : 基础为低血压降低后负荷治疗应慎重选择且禁用血管扩张剂如血管紧张素转化酶抑制剂此外 %($, 等研究显示强心苷类药物如地高辛并不能有效改善 : 患者的心脏收缩力除了降低门脉压力电机械不匹配但也有研究显示受体阻滞剂因可减少心输出量而使应激状态下心功能恶化也可能与合并难治性腹水的肝硬化患者的不良预后相关因此受体阻滞剂是否能改善收缩力心律失常以及对患者预后的影响都值得进一步研究利尿剂具有减轻左心室前负荷的作用 700% 等由此研究了 %'7* 级患者长期使用醛固酮拮抗剂坎利酸钾后的血流动力学改变发现患者肝静脉压力差左心室壁厚度和左心室舒张末容积减小但心脏舒张功能未能改善左心室舒张功能不全对容量的敏感性体现在过量使用利尿剂可能导致心搏量急剧减少因而 : 患者使用利尿剂时应当谨慎肝移植可能对治疗 : 有效围手术期间血流动力学变化包括心输出量减少心率降低肺动脉压力降低以及动脉血压血管阻力增加因此肝移植能够纠正门脉高压和高动力循环 -*,$ 等研究显示肝移植后个月心室壁厚度运动耐量运动后收缩反应舒张功能完全恢复伴有心肌质量减小由于门腔分流消.+.. 失移植后约间期得以恢复然而另有研究显示肝移植后舒张功能恶化而且由于缺乏准确的移植前评估及有效的预测方法移植后阶段亚临床心脏并发症发生率高因此对于 : 患者肝移植围手术期的心血管管理以及研发预测术后并发心力衰竭的技术显得十分重要 + 原发病的鉴别与治疗当诊断 : 时不能忽略原发病的诊治冠心病为心力衰竭最常见的

4 %&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学年月第卷第 + 期原因有急性和慢性起病急性起病时多有胸痛呼吸困难濒死感等慢性起病多有心肌梗死病史逐渐出现胸闷气短等有心电图及心超证据支持急性起病和慢性起病大多有较特异的临床表现较易与 : 区别肝硬化与糖尿病密切相关而糖尿病性心肌病是糖尿病微血管并发症之一糖尿病性心肌病心肌功能改变的特征是舒张功能受损而收缩功能受损不明显心室壁弹性减弱与 : 相似但其治疗策略的侧重点不同糖尿病性心肌病治疗重在积极控制血糖降血脂用降压等因此应注重糖尿病性心肌病与 : 原发病的早期诊断若肝硬化与糖尿病同时存在两者均应积极处理此外针对病理生理机制的靶向治疗值得深入研究包括受体 #-# 转化生长因子 -2 抑制剂胆汁酸受体相关治疗等总结与展望 : 是肝硬化较常见的并发症区别于酒精性心肌病 : 患者在静息状态下症状隐匿但在应激状态下如感染门腔分流手术 -7 等可发生充血性心力衰竭因此对于 : 患者应早期诊断干预并积极预防相关并发症而在治疗方面常规治疗心力衰竭的方法对于 : 患者可能无益目前倾向于通过肝移植改善其远期的心脏舒张及收缩功能今后应将 : 的发病机制及病理生理学特点作为研究重点以期开发灵敏而特异的诊断工具并制定有效的治疗策略参考文献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

5 中国临床医学年月第卷第期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

6 %&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学年月第卷第 + 期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本文编辑姬静芳

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474

%&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学 年 月 第 卷 第 + 期 能不全表现 移植后 死于心力衰竭 $%; 等 研究显示 大多数肝硬化 %' 评分 和 级患者至少有 项 : 特征 间期延长或舒张功能不全 临床表现和病理生理过程 收缩功能不全 导致肝肾

%&,3&$''%&%$':%%&'#+ 中国临床医学年月第卷第 + 期能不全表现移植后死于心力衰竭 $%; 等研究显示大多数肝硬化 %' 评分和级患者至少有项 : 特征间期延长或舒张功能不全临床表现和病理生理过程收缩功能不全导致肝肾