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柔禹娄
7 years ago
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1 阿立哌唑片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用说明书修订日期核准日期 :2007 年 03 月 06 日修改日期 :2008 年 03 月 14 日修改日期 :2009 年 06 月 19 日修改日期 :2011 年 11 月 15 日警告已知对本品过敏的患者禁用药品名称阿立哌唑片商品名称博思清英文名称 Aripiprazole Tablets 汉语拼音 Alipaizuo Pian 成份本品主要成分为阿立哌唑化学名称 :7-[4-[4-(2,3- 二氯苯基 )-1- 哌嗪基 ] 丁氧基 ]-3,4- 二氢 -2(1H) 喹啉酮化学结构式 : 1 / 15

2 分子式 :C 23 H 27 N 3 O 2 Cl 2 分子量 : 性状本品为薄膜衣片 ; 去除薄膜衣后为白色或类白色适应症用于治疗精神分裂症在精神分裂症患者的短期 (4 周和 6 周 ) 对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效规格 5mg 用法用量成人 : 口服, 每日一次起始剂量为 10mg, 用药 2 周后, 可根据个体的疗效和耐受性情况逐渐增加剂量, 最大可增至 30mg 此后, 可维持此剂量不变每日最大剂量不应超过 30m g 由使用其它抗精神病药改用本品者 : 某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病药 ; 而另一些患者开始使用时, 应渐停原先使用的抗精神病药同时服用抗精神病药的时间应最短不良反应在 5592 例精神分裂症双相障碍的躁狂和阿尔茨海默氏病性痴呆患者参加的多剂量上市前试验中, 评估了阿立哌唑的安全性 ; 其中暴露量约为 3639 病例年总计 1887 例阿立哌唑治疗者至少治疗了 180 天,1251 例阿立哌唑治疗者至少治疗了 1 年由于患者的特征和其他因素与临床试验不同, 因此下列表格中的数据不能用于预测普通医 2 / 15

3 疗实践过程中不良反应的发生率同样, 引用的频率不能与从其他涉及不同治疗使用和研究者的临床调查中获得的数据进行比较然而, 引用的数据确实可为医师提供某些基础, 以评估药物和非药物因素对研究人群发生不良事件的相对贡献同时, 尽管报道的下列不良事件发生在临床研究期间, 但并不一定是由阿立哌唑引起 1. 在短期安慰剂对照试验中与停药相关的不良事件因不良事件而导致的停药率在阿立哌唑治疗者 (7%) 和安慰剂治疗者 (9%) 中没有差异, 且导致停药的不良事件类型在阿立哌唑和安慰剂治疗者中也相同人口亚群组研究没有发现任何明确的因年龄性别或种族不同而不良事件发生率有差异的证据 2. 与剂量相关的不良事件 4 个不同固定剂量 ( 和 30mg/d) 阿立哌唑和安慰剂的对照试验评估了治疗时出现的不良事件发生率的剂量 - 效应关系这一由研究分层的分析指出 : 唯一可能具有剂量 - 效应关系且只有在 30mg 时最明显的不良事件为嗜睡 ( 安慰剂为 7.7% 15mg 为 8.7% 2 0mg 为 7.5% 30mg 为 15.3%) 3. 锥体外系症状在短期安慰剂对照试验中, 阿立哌唑治疗者报道的 EPS 发生率为 6%, 而安慰剂为 6%, 没有显示出阿立哌唑和安慰剂之间存在差异, 而 Barnes 静坐不能评定量表除外 ( 阿立哌唑为 0.08; 安慰剂为 -0.05) 同样, 在长期 (26 周 ) 安慰剂对照试验中, 也没有显示出阿立哌唑和安慰剂之间存在差异 4. 实验室检测异常 4-6 周安慰剂对照试验的组间比较显示 : 在受试者的常规血生化血常规或尿常规参数改变的比例方面, 阿立哌唑和安慰剂之间不存在临床意义的显著性差异同样, 在因此而导致的停药率方面, 阿立哌唑 / 安慰剂之间也无差异在长期 (26 周 ) 安慰剂对照试验中, 阿立哌唑和安慰剂治疗者在泌乳素空腹血糖甘油三酯 HDL LDL 和总胆固醇测定值与基线间的平均改变无临床意义的显著性差异 5. 体重增加在短期试验中, 阿立哌唑和安慰剂治疗者之间的平均体重增加有轻微差异 ( 分别为 +0.7kg 3 / 15

4 和 -0.05kg), 符合体重增加标准 ( 体重增加 >7%) 的患者百分数也存在差异 : 阿立哌唑为 8% 安慰剂为 3% 6.ECG 变化安慰剂对照试验的混合组间比较显示 : 出现 ECG 参数重要改变的患者比例, 在阿立哌唑和安慰剂之间没有显著差异 ; 事实上, 在 10 到 30mg/d 的剂量范围内, 阿立哌唑可轻微缩短 QTc 间期阿立哌唑治疗者心率增加的平均值为 4 次 / 分钟, 安慰剂治疗者为 1 次 / 分钟 7. 在临床试验中, 阿立哌唑治疗者发生率 2% 和高于安慰剂的不良事件在短期安慰剂对照试验中治疗时出现的发生率 2% 的不良事件系统不良事件报道事件的患者数阿立哌唑 (n=926) 安慰剂 (n=413) 全身头痛无力 7 5 发热 2 1 消化系统恶心呕吐 12 7 便秘 10 8 神经系统焦虑失眠头晕 11 7 嗜睡 11 8 静坐不能 10 7 震颤 3 2 呼吸系统鼻炎 / 15

5 咳嗽 3 2 皮肤和附属器官皮疹 6 5 特殊感觉视力模糊临床试验中观察到的其他发现 ( 发生率 <2% 的不良事件 ) 不良事件采用系统来分类, 并按以下发生频率的定义以下降频率的次序排列 : 常见不良事件指至少 1/100 的患者出现的事件 ( 本处所列的仅为安慰剂对照试验中未列入表格中的不良反应 ); 少见不良事件指 1/100~1/1000 的患者出现的事件 ; 罕见不良事件指少于 1/1000 的患者发生的事件全身 : 常见 - 流感综合征周围性水肿胸痛颈痛颈强直 ; 少见 - 骨盆痛自杀倾向面部浮肿不适光敏感臂强直颌痛寒战气胀腹部增大胸部紧迫感 ; 罕见 - 咽喉痛背紧头沉重念珠菌病咽喉发紧腿强直颈紧 Mendelson 氏综合征中暑心血管系统 : 常见高血压心动过速低血压心动过缓 ; 少见心悸出血心肌梗塞 QT 间期延长心脏停搏心房颤动心力衰竭 AV 传导阻滞心肌缺血静脉炎深静脉血栓心绞痛期外收缩 ; 罕见 - 血管迷走神经反应心脏扩大症心房扑动血栓性静脉炎消化系统 : 常见 - 厌食恶心和呕吐 ; 少见 - 食欲增加肠胃炎吞咽困难胃肠胀气胃炎龋齿牙龈炎痔疮胃食管反流胃肠道出血牙周脓肿舌浮肿大便失禁大肠炎直肠出血口腔炎口腔溃疡胆囊炎粪便嵌塞口腔念珠菌病胆石症嗳气肠梗阻消化性溃疡 ; 罕见 - 食管炎牙龈出血舌炎呕血黑粪十二指肠溃疡唇炎肝炎肝大胰腺炎肠穿孔内分泌系统 : 少见 - 甲状腺功能低下 ; 罕见 - 甲状腺肿甲状腺功能亢进血液 / 淋巴系统 : 常见 - 瘀斑贫血 ; 少见 - 低色性贫血白细胞减少症白细胞增多淋巴结病血小板减少 ; 罕见 - 嗜酸性细胞增多血小板增多巨幼细胞性贫血代谢和营养性障碍 : 常见 - 体重减轻肌酸磷酸激酶增多 ; 少见 - 脱水水肿高胆固醇血症高血糖低钾血糖尿病 SGPT 增加高血脂低血糖口渴 BUN 增加低钠血 SGOT 增加碱性磷酸酶增加缺铁性贫血肌酐增加胆红素血症乳酸脱氢酶增加肥胖 ; 罕见 - 高钾血痛风高钠血发绀高尿酸血症低血糖反应肌肉骨骼系统 : 常见 - 肌肉痛性痉挛 ; 少见 - 关节痛骨痛肌萎缩关节炎关节病肌肉无力痉挛滑囊炎 ; 罕见横纹肌溶解肌腱炎腱鞘炎风湿性关节炎肌病神经系统 : 常见抑郁神经过敏唾液分泌增多敌意自杀念头躁狂反应异常步态混乱齿轮样强直 ; 少见 - 肌张力障碍痉挛注意力受损感觉异常血管舒张感觉迟钝四肢震颤阳萎运动迟缓性欲降低惊恐发作淡漠运动障碍嗜睡眩晕发音困难迟发性运动障碍共济失调记忆损害昏迷性欲增加健忘脑血管意外活动过度人格解体运动功能减退不宁腿肌阵挛烦躁不安神经病反射增强思维缓慢运动过度感觉过敏张力减退 ; 罕见 - 谵妄欣快颊舌综合征运动不能情感迟钝意识降低动作失调脑缺血反射减弱强迫性思维颅内出血呼吸系统 : 常见 - 呼吸困难肺炎 ; 少见 - 哮喘鼻出血呃逆 ( 打嗝 ) 喉炎; 罕见 - 咯血吸入性肺炎痰多鼻腔干燥肺水肿肺栓塞缺氧呼吸衰竭呼吸暂停皮肤及附件 : 常见 - 皮肤干燥瘙痒出汗皮肤溃疡 ; 少见痤疮水泡大疱疹皮疹脱发牛皮癣溢脂性皮炎 ; 罕见 - 斑丘疹脱落性皮炎风疹 5 / 15

6 特殊感觉系统 : 常见 - 结膜炎耳痛 ; 少见 - 眼干眼痛耳鸣中耳炎白内障味觉改变睑炎 ; 罕见 - 流泪增加频繁眨眼外耳炎弱视耳聋复视眼出血畏光泌尿生殖系统 : 常见 - 尿流中断 ; 少见 - 膀胱炎尿频白带增多尿潴留血尿排尿困难停经异常射精阴道出血阴道念珠菌病肾脏衰竭子宫出血月经过多蛋白尿肾结石夜尿增多多尿尿急 ; 罕见 - 乳房痛子宫颈炎女性泌乳性高潮缺乏尿道灼热糖尿男子女性型乳房尿结石阴茎异常勃起禁忌已知对本品过敏的患者禁用注意事项 1. 体位性低血压因阿立哌唑具有 α 1 - 肾上腺素能受体的拮抗作用, 可能引起体位性低血压在阿立哌唑治疗精神分裂症 (n=926) 的 5 个短期安慰剂对照试验中, 与体位性低血压相关事件的发生率包括 : 体位性低血压 ( 安慰剂 1% 阿立哌唑 1.9%) 体位性头晕眼花( 安慰剂 1% 阿立哌唑 0.9%) 和昏厥 ( 安慰剂 1% 阿立哌唑 0.6%) 对于血压体位性显著改变( 定义 : 从仰卧到直立时收缩压至少降低 30mmHg) 的发生率, 阿立哌唑与安慰剂之间无统计学差异 ( 阿立哌唑治疗者中为 14% 安慰剂治疗者中为 12%) 阿立哌唑应慎用于心血管疾病 ( 心肌梗塞缺血性心脏病心脏衰竭或传导异常病史 ) 患者脑血管疾病患者或诱发低血压的情况 ( 脱水血容量过低和降压药治疗 ) 2. 癫痫发作在短期安慰剂对照试验中, 有 0.1%(1/926) 的阿立哌唑治疗者出现癫痫发作与其它抗精神病药一样, 阿立哌唑应慎用于有癫痫病史或癫痫阈值较低的情况 ( 如 : 阿尔茨海默氏病性痴呆 ) 癫痫阈值较低的情况在 65 岁以上人群中较常见 3. 潜在的认知和运动损害在短期安慰剂对照试验中,11% 的阿立哌唑治疗者报道有嗜睡, 而安慰剂治疗者为 8%;0. 1%(1/926) 的阿立哌唑治疗者因嗜睡导致的停药与安慰剂相比, 尽管阿立哌唑的嗜睡发生率相对略有升高, 但与其他抗精神病药一样, 阿立哌唑也可能会损害判断思考或运动技能应警告患者小心驾驶汽车, 直到确信阿立哌唑治疗不会给他们带来负面影响 4. 体温调节 6 / 15

7 干扰机体降低体温的能力是抗精神病药的特征当阿立哌唑处方给将导致体温升高情况 ( 如 : 剧烈运动过热同时服用抗胆碱能活性药物脱水 ) 的患者时, 建议应进行适当的护理 5. 吞咽困难食管运动障碍和误吸与使用抗精神病药有关吸入性肺炎是老年患者, 尤其是有进行性阿尔茨海默氏病性痴呆患者发病和死亡的常见原因阿立哌唑和其他抗精神病药应慎用于有吸入性肺炎风险性的患者 6. 自杀在精神病中, 自杀倾向具有固有可能性, 药物治疗时应密切监护高危患者为了减少过量的风险性, 阿立哌唑的处方量应最小, 且对患者进行良好管理 7. 合并其它疾病患者使用在伴痴呆的精神病患者中, 没有确立阿立哌唑治疗的安全性和有效性如果医师选择用阿立哌唑治疗这些患者, 应特别慎重, 尤其是那些出现吞咽困难或过度嗜睡的患者, 他们可能会出现意外损伤或误吸在近期心肌梗死或不稳定性心脏病史的患者中, 没有评估或使用阿立哌唑在上市前的临床研究中, 排除了有这些诊断的患者 8. 与抗精神病药物相关的恶性综合征 (NMS) 报道与服用抗精神病药 ( 包括 : 阿立哌唑 ) 相关的潜在致命性的综合症状被称为与抗精神病药物相关的恶性综合征 (NMS) 在阿立哌唑上市前的全球临床资料中, 有 2 例出现可能的 N MS NMS 的临床表现 : 高烧肌强直精神状态改变和自主神经不稳定性证据 ( 不规律的脉搏或血压心动过速出汗和心脏心律失常 ) 其他征兆可能包括肌酸磷酸激酶升高肌红蛋白尿 ( 横纹肌溶解 ) 和急性肾衰竭诊断性评估有这一综合征的患者十分复杂为了取得这一诊断, 重要的是要排除以下情况临床表现同时包括严重的内科疾病 ( 如 : 肺炎全身感染等 ) 和未治疗或治疗不充分的锥体外系征兆和症状 (EPS) 在鉴别诊断时的另一个重要考虑因素包括: 中枢抗胆碱能毒性药源性发热和原发中枢神经系统病 NMS 的处理应包括 :1) 立即停止抗精神病药和不是当前治疗必需的其他药物 ;2) 加强症状 7 / 15

8 治疗和医学监测 ;3) 治疗伴随的有现成特定治疗方法的严重内科问题对于无并发症的 N MS, 目前没有一致同意的特定药物治疗方案如果一个患者从 NMS 中恢复后还需要抗精神病药治疗, 应慎重考虑到药物治疗再次引入 N MS 的可能性因曾报道 NMS 的复发, 故应密切监测患者 9. 迟发性运动障碍在抗精神病药治疗的患者中, 可能会发生不可逆的无意识性运动动力障碍综合征尽管该综合征在老年人 ( 尤其是老年女性 ) 中的发生率最高, 但不可能在抗精神病治疗初期仅依据流行病学估计来预测哪些患者可能会发生该综合征不清楚抗精神病药在引起迟发性运动障碍的可能性方面是否存在差异已经确定随着治疗疗程的增加, 以及患者服用抗精神病药的总累计剂量的增加, 发生迟发性运动障碍的风险及其变成不可逆的可能性也增加然而, 在低剂量短暂治疗后也可能会发生该综合征, 但一般很少见尽管该综合征在停止抗精神病治疗后会部分或完全缓解, 但目前对确诊为迟发性运动障碍的病例没有已知的治疗方案然而, 抗精神病治疗本身可能抑制 ( 或部分抑制 ) 这一综合征的征兆和症状, 从而可能掩盖了病程的发展仍不清楚症状抑制对综合征的长期病程是否有影响在这些顾虑基础之上, 应用阿立哌唑时应采用一种最可能使迟发性运动障碍的发生降低到最小的方式对于遭受慢性疾病的患者, 进行长期抗精神病治疗应有所保留, 这些患者包括 :(1) 已知用抗精神病药治疗有效,(2) 可供选择等效潜在伤害性更小的治疗不能获得或不合适在需要长期治疗的患者中, 应寻求能产生满意临床疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间应定期重新评估连续治疗的必要性如果阿立哌唑治疗者出现迟发性运动障碍的征兆和症状, 应考虑停止药物治疗然而, 某些患者尽管存在这一综合征, 可能还是需要阿立哌唑治疗 10. 高血糖和糖尿病有报道显示, 非典型抗精神病药治疗的患者中, 高血糖在一些病例中很严重并伴随有酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡阿立哌唑治疗者几乎没有高血糖的报道尽管很少患者曾用阿立哌唑治疗, 但不清楚的是这一有限的经验是否是该报道量最小的唯一原因评估使用非 8 / 15

9 典型抗精神病药和葡萄糖异常之间的关系十分复杂, 原因在于 : 精神分裂症患者中糖尿病的基础风险性增加的可能性以及普通人群中糖尿病发生率的升高在这些混淆因素的干扰下, 使用非典型抗精神病药和高血糖相关不良事件之间的关系更难以完全理解然而, 不包括阿立哌唑的流行病学研究提示 : 用这些研究中包括的非典型抗精神病药治疗的患者, 其治疗时出现高血糖相关不良事件的风险性增加因在这些研究进行时阿立哌唑还未上市, 所以不知道阿立哌唑是否与这一增加的风险性相关在非典型抗精神病药治疗的患者中, 没有明确的高血糖相关不良事件的风险估计值明确诊断为糖尿病的患者在开始非典型抗精神病药治疗时应定期检测血糖控制的恶化情况有糖尿病 ( 如 : 肥胖糖尿病家族史 ) 危险因素开始非典型抗精神病药治疗的患者应在治疗前和治疗中定期接受空腹血糖测试非典型抗精神病药治疗的任何患者均应监测高血糖症状 : 口渴多尿多食和乏力在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖测试在某些病例中, 当停止非典型抗精神病药治疗时, 高血糖就会自行消失 ; 然而, 某些患者尽管停用了可疑药物, 还需继续降糖治疗 11. 由于包括本品在内的抗精神病药物对 Lewy body 性痴呆或帕金森氏症患者可能增加与抗精神病药物相关的恶性综合征或帕金森样症状的风险, 因此医生在处方时应权衡利弊孕妇及哺乳期妇女用药怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确对于孕妇, 应权衡利弊决定是否服用本品只有当潜在利益高于危险性, 才可使用, 否则怀孕期及哺乳期内不应服用儿童用药目前尚缺乏在儿童中的足够临床经验老年用药在使用推荐剂量时老年人对阿立哌唑的耐受性良好, 无须剂量调整药物相互作用 9 / 15

10 1. 尚未系统评估本品与其它药物合用的风险, 鉴于本品对中枢神经系统的作用, 在与其它作用于中枢系统的药物和酒精合用时应慎重 2. 因其拮抗 α 1 - 肾上腺素能受体, 故阿立哌唑有增强某些降压药作用的可能性 3. 阿立哌唑不是 CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 或 CYP2E 1 酶的底物, 也不进行直接的葡萄糖醛酸化这说明阿立哌唑与这些酶的抑制剂或诱导剂或其他因素 ( 如吸烟 ) 之间不可能存在相互作用 4.CYP3A4 和 CYP2D6 参与阿立哌唑的代谢 CYP3A4 诱导剂 ( 如卡马西平 ) 将会引起阿立哌唑的清除率升高和血药浓度降低,CYP3A4 抑制剂 ( 如酮康唑 ) 或 CYP2D 抑制剂 ( 如 : 奎尼丁氟西汀帕罗西汀 ) 可以抑制阿立哌唑的消除, 使血药浓度升高故当同时服用酮康唑与阿立哌唑时, 应将阿立哌唑的常用剂量降低一半预期其它 CYP3A 4 的强抑制剂 ( 伊曲康唑 ) 有相似的作用, 也需相应的降低剂量当停止联合治疗中的 CYP3 A4 抑制剂时, 阿立哌唑的剂量应增加当同时服用奎尼丁和阿立哌唑时, 应将阿立哌唑的常用剂量降低一半预期其它 CYP2D6 强抑制剂 ( 如 : 氟西汀或帕罗西汀 ) 有相似的作用, 也需相应的降低剂量当停止联合治疗中的 CYP2D6 抑制剂时, 阿立哌唑的剂量应增加当卡马西平加到阿立哌唑治疗中时, 阿立哌唑的剂量应加倍增加的剂量应建立在临床评估基础之上当停止联合治疗中的卡马西平时, 阿立哌唑的剂量应降低 5. 阿立哌唑与由细胞色素 P450 酶代谢的药物之间不可能引起具有临床重要意义的药代动力学相互作用在体内研究中,10~30mg/d 的阿立哌唑不会明显影响 CYP2D6 底物 ( 右美沙芬 ) CYP2C9 底物 ( 华法林 ) CYP2C19 底物 ( 奥美拉唑华法林 ) 和 CYP3A4 底物 ( 右美沙芬 ) 的代谢另外, 阿立哌唑和脱氢阿立哌唑在体外没有显示改变 CYP1A2 参与的代谢的可能 6. 法莫替丁锂盐丙戊酸钠对阿立哌唑的药代动力学参数无临床显著影响药物过量目前没有治疗阿立哌唑过量的特异性解毒药一旦发生过量, 应检查心电图 ; 如果出现 Q Tc 间期延长, 应进行严密心脏监测同时, 应采用支持疗法, 保持气管通畅和吸氧, 并给予对症处理治疗期间, 应进行密切的医学监督和监测直到患者康复活性炭 : 当过量服用阿立哌唑后, 早期使用活性炭可能有助于防止阿立哌唑的吸收单剂 10 / 15

11 量口服 15mg 阿立哌唑后 1 小时, 服用 50g 活性炭可使阿立哌唑的平均 AUC 和 Cmax 降低 5 0% 血液透析 : 尽管没有血液透析处理阿立哌唑过量的任何信息, 但因阿立哌唑的血浆蛋白结合率高, 所以血液透析可能对过量处理没有明显效果药理毒理药理作用阿立哌唑与 D 2 D 3 5-HT 1A 5-HT 2A 受体具有高亲和力, 与 D 4 5-HT 2C 5-HT 7 α 1 H 1 受体及 5-HT 重吸收位点具有中度亲和力阿立哌唑是 D 2 和 5-HT 1A 受体的部分激动剂, 也是 5- HT 2A 受体的拮抗剂与其它具有抗精神分裂症作用的药物一样, 阿立哌唑的作用机制尚不清楚但认为是通过对 D 2 和 5-HT 1A 受体的部分激动作用及对 5-HT 2A 受体的拮抗作用介导产生的与其它受体的作用可能产生了阿立哌唑临床上某些其它的作用, 如对 α 1 受体的拮抗作用可以阐释其体位性低血压的现象毒理研究重复给药毒性 : 在白种大鼠为期 26 周剂量 60mg/kg 的长期毒性研究和为期 2 年剂量 40 和 60mg/kg[ 以 mg/ m 2 计, 分别相当于人最大推荐剂量 (MRHD) 的 13 和 19 倍, 以 AUC 计, 相当于人 MRHD 时暴露量的 7 到 14 倍 ] 的致癌性研究中, 动物出现视网膜变性对白种小鼠和猴视网膜的评估中未见视网膜变性尚未进行作用机制的进一步研究该结果与人体风险的相关性尚不清楚遗传毒性 : 在有或无代谢活化时, 阿立哌唑及其代谢物 (2,3-DCPP) 在 CHL 细胞体外染色体畸变试验中呈现基因裂变作用,2,3-DCPP 在无代谢活化时畸变数量增加在体小鼠微核试验结果为阳性, 但该结果被认为是与人体无关的机制产生的阿立哌唑在体外细菌回复突变试验细菌 DNA 修复试验小鼠淋巴细胞正向基因突变试验程序外 DNA 合成试验结果为阴性生殖毒性 : 雌性大鼠交配前 2 周到妊娠 7 天经口给予阿立哌唑 2 6 和 20mg/kg/ 天 ( 以 mg/m 2 计, 分别 11 / 15

12 相当于 MRHD 的和 6 倍 ) 所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加, 但未见对生育力的损害 6 20mg/kg 剂量组着床前丢失增加,20mg/kg 组胎仔体重降低雄性大鼠交配前 9 周至整个交配期经口给予阿立哌唑和 60mg/kg/ 天 ( 以 mg/m 2 计, 分别相当于 MRHD 的 6 13 和 19 倍 ),60mg/kg 组发现精子生成障碍,40 和 60mg/kg 组观察到前列腺萎缩, 但未见对生育力的影响动物研究中, 阿立哌唑显示有发育毒性作用, 包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用妊娠大鼠在致畸敏感期经口给予阿立哌唑 3 10 和 30mg/kg/ 天 ( 以 mg/m 2 计, 分别相当于 MR HD 的 1 3 和 10 倍 ) 30mg/kg 组妊娠期轻微延长胎仔发育轻微延迟, 表现为胎仔体重降低 (30mg/kg), 睾丸未降 (30mg/kg), 骨骼骨化延迟 (10 和 30mg/kg) 对胚胎胎仔或幼仔的存活未见影响娩出的子代体重降低 (10 和 30mg/kg),30mg/kg 组肝膈小结及膈疝发生率增加 ( 其它剂量组未见该现象 ) ( 在 30mg/kg 剂量组, 胎仔出现低发生率的膈疝 ) 出生后,10 和 30mg/kg 组发现 ( 子代 ) 阴道开口延迟,30mg/kg 组 ( 子代 ) 生殖能力受损 ( 生育力黄体着床及活胎数降低, 着床后丢失增加, 可能是对雌性子代影响所致 ) 30mg/kg 组可见母体毒性, 但没有证据提示这些对发育的影响是母体毒性所继发的妊娠家兔在致畸敏感期经口给予阿立哌唑和 100mg/kg/ 天 ( 以 AUC 计, 分别相当于人 MRHD 的 2 3 和 11 倍, 以 mg/m 2 计, 分别为 6 19 和 65 倍 ) 100mg/kg 剂量组母体摄食量降低, 流产率增加, 胎仔体重降低 (30 和 100mg/kg), 骨骼畸形发生率增加 (30 和 100 mg/kg 组胸骨节融合 ) 及轻微骨骼异常 (100mg/kg) 大鼠于围产期 ( 妊娠第 17 天到产后 21 天 ) 经口给予阿立哌唑 3 10 和 30mg/kg/ 天 ( 以 mg/m 2 计, 分别相当于人 MRHD 的 1 3 和 10 倍 ),30mg/kg 剂量组观察到轻微的母体毒性和轻微的妊娠期延长, 死产增加, 幼仔体重降低 ( 持续到成年 ) 及存活率下降致癌性 : 在 ICR 小鼠和 SD 大鼠及 F344 大鼠上进行了终生致癌性研究掺食法分别给予 ICR 小鼠阿立哌唑和 30mg/kg/ 天,F344 大鼠 1 3 和 10mg/kg/ 天,SD 大鼠和 6 0mg/kg/ 天, 连续给药 2 年在雄性小鼠和大鼠中, 未见肿瘤生成 3 到 30mg/kg/ 天组 ( 以 AUC 计, 为人 MRHD 暴露量的 0.1 到 0.9 倍, 以 mg/m 2 计, 为人 MRHD 的 0.5 到 5 倍 ), 雌性小鼠垂体腺瘤和乳腺腺瘤腺棘皮癌的发生率增加 12 / 15

13 雌性大鼠在剂量为 10mg/kg/ 天 ( 以 AUC 计, 为人 MRHD 暴露量的 0.1 倍, 以 mg/m 2 计, 为人 MRHD 的 3 倍 ) 时, 乳腺纤维腺瘤的发生率增加 ; 在剂量为 60mg/kg/ 天 ( 以 AUC 计, 为人 MR HD 暴露量的 14 倍, 以 mg/m 2 计, 为人 MRHD 的 19 倍 ) 时, 肾上腺皮质癌及混合肾上腺腺瘤 / 癌的发生率增加长期给予其它的抗精神分裂症药物后, 发现啮齿类动物垂体和乳腺有增生性改变, 并认为是催乳素介导的在阿立哌唑的致癌性研究中没有测定血清催乳素水平但是, 在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量下, 连续给药 13 周的研究中, 观察到雌性小鼠的血清催乳素水平升高在与乳腺和垂体肿瘤相关剂量下, 连续给药 4 和 13 周的研究中, 雌性大鼠的血清催乳素水平完全未见升高催乳素介导的啮齿类内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚药物滥用与依赖性 : 在人体上尚未进行阿立哌唑滥用耐受或躯体依赖的系统性研究在猴躯体依赖研究中, 突然停药观察到了戒断症状临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向, 但这些研究不系统, 不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经活性药物一旦上市将被误用转用, 和 / 或滥用因此, 应仔细评估病人的药物滥用史, 密切观察这些病人有无误用或滥用 ( 如, 产生耐受性用药量增加渴求药物的行为 ) 征兆药代动力学阿立哌唑经口服后吸收良好,3-5 小时内达到血药浓度峰值, 口服片剂的绝对生物利用度为 87%, 其吸收不受食物影响本品在体内分布广泛, 静脉注射后的稳态分布容积为 404L 或 4.9L/kg 在治疗浓度下, 阿立哌唑及其主要代谢产物脱氢阿立哌唑的血浆蛋白 ( 主要是白蛋白 ) 结合率超过 99% 在体内, 阿立哌唑主要经三种生物转化途径代谢 : 脱氢化羟基化和 N- 脱烷基化 CYP3A4 和 CYP2D6 酶主要参与脱氢和羟基化,CYP3A4 催化 N- 脱烷基化阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分稳态时, 其活性代谢产物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑 AUC 的 40% 阿立哌唑与脱氢阿立哌唑共同构成本品抗精神病有效成份阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的消除半衰期分别为 75 小时和 94 小时大多数病人在给药后 14 天内达到两种活性成分的稳态浓度, 稳态时, 阿立哌唑的药代动力学与给药剂量成正比口服单剂量的 [ 14 C] 标记的阿立哌唑后, 在尿液和粪便中分别回收了大约 25% 和 55% 的放射活性, 13 / 15

14 18% 以原药经粪便排出,1% 以原药经尿液排出本品药代动力学不随患者的年龄性别种族吸烟状况肝功能肾功能等改变而变化故一般不需要因患者年龄性别种族吸烟状况肝功能肾功能而调整剂量贮藏密封保存包装铝塑板,20 片 / 盒有效期 24 个月执行标准国家食品药品监督管理局标准 ( 试行 )YBH 批准文号国药准字 H 生产企业企业名称 : 成都康弘药业集团股份有限公司生产地址 : 成都市金牛区蜀西路 36 号邮政编码 : 电话号码 :(028) 传真号码 :(028) 免费咨询电话 : 网址 : ( 仅供参考 ) 14 / 15

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