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坤寻谏
7 years ago
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1 支持新药临床试验的毒理学项目金毅, PhD, DABT 副总裁, 首席毒理学家药明康德毒理服务部

2 大纲毒理学试验的目的和指导原则毒理学方案的基本考虑支持临床试验的毒理学方案生物药的毒理学方案中美申报要求的比较新药研发中各阶段所需的毒理学试验药明康德毒理服务部的优势

3 毒理学试验的目的系统地评估药物在体内的安全性一般毒性 : 药物对器官或组织系统产生的毒性或不良作用特殊毒性 : 药物对机体的基本功能或生理过程产生的毒性安全药理遗传毒性生殖和发育毒性局部毒性提供临床试验所需的安全参数和指标决定新药研发是否应该进入临床选择合适的临床试验参试者帮助选择临床试验的起始剂量和爬坡剂量监测相关毒性在临床试验中的发生和变化

4 毒理学试验的指导原则 ICH 的指导原则欧美日国家协调和遵循的总体指导原则需做何类毒理试验 (What) 何时做毒理试验 (When) 如何做毒理学试验 (How) 需要关注的有关毒理学试验的指导原则 : ICH M3(R2),S9, S6 FDA 的指导原则 : 有关领域或专一疾病的治疗 (e.g. HIV, 基因治疗,etc.) EMA 的指导原则 : 有关领域或专一疾病的治疗 (e.g. 疫苗, 免疫原性的评估 ) 中国药监局 (CFDA) 的指导原则大部分与 ICH 的相同, 但有一些独立的要求 (e.g. 急毒的要求, 恢复期动物的要求 ) 目前进行的改革有望与 ICH 完全接轨 (e.g. 对生殖发育毒性的要求, 申报和审评流程 ) 仍会有独立的和专一的指导原则 (e.g. 中药, 制剂 )

5 设计毒理学方案的基本考虑以相关的指导原则为指南在何处申报决定了毒性试验的基本要求需遵循具体情况具体分析的原则 (Case by Case Approach) 以支持临床试验为目标临床试验的基本框架新药的适应症临床试验的参试者 ( 健康人与病人, 成年人与幼年人,etc.) 临床试验的给药方式和频率以同类上市的新药为借鉴与药效相关的毒性和靶器官种属的选择和利弊以已有的药效和药代数据为出发点动物药效试验的有效剂量和动物模型药代特性及其种属差别

6 支持临床试验的毒理学试验遗传毒性局部毒性一般毒性安全药理学评估生殖和发育毒性 6

7 一般毒性试验一般毒性试验急毒试验 ( 单次给药 ) 长毒试验 ( 重复给药 ) 一般毒性试验的主要考量种属选择 : 选择两种合适的动物种属给药频率 : 由临床试验方案决定, 单次或多次给药给药方式 : 由临床试验方案决定, 包括口服, 注射, 吸入, 或局部给药给药周期 :14-28 天毒性观察和评估临床症状, 体重, 摄食量, 临检参数, 剖检, 器官重量, 显微病理变化毒性与剂量的相关性 MTD: 最大耐受剂量 NOAEL: 无毒性剂量毒代动力学评估 AUC, Cmax, Tmax, 性别差异, 个体差异, 蓄积剂量与暴露量的相关性毒性的恢复和可逆性 7

8 建立药物耐受剂量的预试验 (MTD/DRF Study) 选择合适的动物种属两种动物 : 啮齿类和非啮齿类各一代谢产物和途径与人相同或相似剂量上升 ( 又称爬坡试验 ) 单次给药观察动物的耐受性 ( 存活率, 临床症状, 体重, 摄食量等 ) 重复 3-4 个剂量直到动物出现不能耐受的症状起始剂量可以是动物的药效剂量或其他合适的剂量连续给药选择一个至三个合适的剂量重复给药 (7-14 天 ), 以确定连续给药的最大耐受剂量观察动物的存活率, 临床症状, 体重, 摄食量等动物解剖和相关组织的病理观察毒代采样和分析 ( 暴露量 ) 8

9 正式的一般毒性试验系统地评估新药的一般毒性必须是符合 GLP 法规供试品的要求符合 GLP 的要求使用相同批次的供试品试验的设计的要求确保每组有足够的动物数量使用相同数量的雌雄两性动物包括恢复期动物收集完整的毒性和毒代数据 ( 存活率, 临床症状, 体重, 摄食量, 临床生化, 解剖, 病理等等 ) 选择合适的剂量根据预试验的毒性和剂量低剂量应是无毒性剂量中剂量应反映毒性与剂量的关系高剂量应是毒性的剂量 9

10 14 或 28 天一般毒性试验设计示例 ( 大鼠 ) 试验组别主试验组雄 / 雌所需动物数目 TK 组雄 / 雌 1 对照组 10+5/10+5 3/3 2 低剂量 10+5/10+5 6/6 3 中剂量 10+5/10+5 6/6 4 高剂量 10+5/10+5 6/6 主试验组每组包括恢复期动物给药方式 : 口服, 注射, 局部给药频率 : 参考临床给药频率毒性观察指标和常规参数 ( 体重, 摄食量, 临床症状, 临检指标等 ) 毒代分析 : 试验的第一天和第 28 天采样, 每次 6-8 个采血点解剖 : 肉眼观察, 器官称重病理观察 : 组织显微观察 10

11 遗传毒性的评估检测药物潜在的基因毒性基因突变染色体断裂或畸变为何进行遗传毒性的评估小分子药物可直接作用于 DNA 而导致遗传物质的损伤和复制错误基因毒性常常是导致癌症的机制之一指导原则推荐的常见遗传毒性试验细菌回复突变试验 (Ames) 体外染色体畸变试验或体外微核试验大鼠或小鼠体内微核试验小鼠淋巴瘤细胞突变试验 11

12 安全药理的评估检测药物对关键的生理功能的作用和影响心血管系统 : 心肌和心电传导功能中枢神经系统 : 大脑信号传导和反射功能呼吸系统 : 呼吸功能指导原则要求的安全药理试验体内试验犬或猴的遥感心血管系统测试大鼠的行为功能测试大鼠的呼吸功能测试体外试验钾离子通道抑制测试 (herg assay) 何时需进行安全药理试验 FDA 和 CFDA 都要求在 IND 申报时递交试验报告可以整合在连续给药的毒性试验中 12

13 生殖发育毒性试验生殖发育毒性试验生殖一段试验评估药物对生殖功能的影响一般用大鼠进行试验生殖二段和三段试验评估药物对胎儿和新生儿发育的影响一般用大鼠和家兔进行二段试验, 用大鼠进行三段试验何时进行生殖和发育毒性试验 ICH 指导原则容许生殖毒性试验在 IND 申报以后展开 CFDA 于 2016 年指出有关生殖和发育毒性试验可参照 ICH 指导原则解读 : 生殖和发育毒性试验可以缓做, 相关的申报资料可在 IND 申报以后递交幼年动物毒性试验评估药物在幼年动物中的潜在毒性, 以支持幼年的临床试验 ( 一岁至 16 岁 ) 13

14 局部耐受和过敏性试验局部给药的特殊要求注射剂皮肤用药眼部用药注射部位或局部用药部位的耐受性可以考虑整合在连续给药的毒性试验中进行也可单独进行试验考察注射或局部用药部位的潜在的炎症反应炎症反应可能与给药方式有关, 也可能与溶媒或药有关过敏性试验主动全身过敏试验 (Active Systemic Anaphylaxis,ASA) 被动皮肤过敏试验 (Passive Cutaneous Anaphylaxis, PCA) 主动皮肤过敏试验 (Active Cutaneous Anaphylaxis, ACA) 溶血性试验观察受试物是否能够引起溶血和红细胞凝聚体外溶血试验体内溶血试验 14

15 生物药的毒理学方案考虑生物药的范围多肽, 蛋白, 抗体, 疫苗, 基因产品, 细胞治疗等等动物种属的选择选择合适的和相关的种属进行毒理学试验使用一种相关性的动物可被接受毒性试验的特殊性要求的毒性试验一般毒性试验 ( 单次或多次给药试验 ) 安全药理试验 ( 可以整合在一般毒理学试验中 ) 局部耐受试验 ( 可以整合在一般毒理学试验中 ) 局部过敏性试验 ( 主动和被动过敏试验 ) 溶血试验不要求的毒性试验遗传毒性试验生物药的免疫原性需在一般毒性试验中评估

16 中美新药申报要求的比较毒理学试验一般毒性的急毒试验否是一般毒性的长毒试验是是长毒试验中的恢复期动物对照和高剂量组所有剂量组安全药理单性别可以接受雌雄性别都需要体内和体外遗传毒理试验是是生殖和发育毒理学试验 Phase II Refers to ICH 局部毒性试验可以整合在一般毒性试验中一般要求单独进行试验报告的语言英文中文 16

17 新药研发中相关的毒理学试验 Screening/ selection Preclinical Phase-1 Phase-2 Phase-3 Market approval 药物筛选和探索 IND 申报临床试验和上市申报 Mini-Ames In vitro micronucleus test herg assay 7-day Tox Acute Tox MTD/DRF 14/28-day tox in rats and dog/nhp Genetox Safety Pharma Local toxicity study Chronic tox study 13-, 26-week rodents 13-, 39-week nonrodents (Dog/NHP) Carcinogenicity study 104-week study in rats and mice 26-week study in transgenic mice Repro and developmental tox (SEG-I, II and III) Non-GLP GLP batch GLP batch

18 药明康德毒理服务部的优势提供整套的 IND 毒理学试验服务一般毒性试验 ( 急毒, 长毒, 各种给药方式除了吸入式之外 ) 特殊毒性试验 ( 遗传毒性, 安全药理, 生殖毒性, 致癌试验, 局部毒性试验, 眼科毒性试验 ) 小分子和大分子 ( 组织交叉试验, 免疫原性监测, 生物样品分析, 毒代药代分析 ) 符合中美双报或全球申报的要求试验设计 ( 符合 ICH 指导原则和 CFDA 指导原则 ) 质量标准 ( 遵循最高的质量标准 ) GLP 的规范 ( 符合 FDA, CFDA 和 OECD 的 GLP 法规 ) 中英文报告 ( 提供独立的中英文报告, 不是翻译件 ) 专人项目负责提供试验方案和参考意见及时反馈试验结果协助 IND 申报和药监局会议 18

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