!# 具有较强的致畸作用引起胎仔的先天缺陷和 4 或死亡而干扰素可能减弱女性的生育力已获准上市 233 药物中仍有部分需要与干扰素和利巴韦林进行联合用药临床使用时不仅需要关注利巴韦林和干扰素不良反应中对生殖毒性方面的影响而且需要关注 233 药物本身引起的生殖和发育方面的影响及联合用药情

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Download "!# 具有较强的致畸作用引起胎仔的先天缺陷和 4 或死亡而干扰素可能减弱女性的生育力已获准上市 233 药物中仍有部分需要与干扰素和利巴韦林进行联合用药临床使用时不仅需要关注利巴韦林和干扰素不良反应中对生殖毒性方面的影响而且需要关注 233 药物本身引起的生殖和发育方面的影响及联合用药情"

公谭
5 years ago
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网络出版时间 201-10-19 1:3:30! # ()+ (- 0)1 2345 2 849 : 网络出版地址 http:knscnkinetkcmsdetail1850r201101913034html #新药申报与审评技术# 直接抗丙肝病毒新药中的生殖毒性研究评价于春荣笪红远单晓蕾王庆利! 国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京 ###3#!!! 摘要! 随着对丙肝病毒!

1 网络出版时间 :3:30! # ()+ (- 0) : 网络出版地址 #新药申报与审评技术# 直接抗丙肝病毒新药中的生殖毒性研究评价于春荣笪红远单晓蕾王庆利! 国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京 ###3#!!! 摘要! 随着对丙肝病毒! Y:e# 的研究深入直接抗病毒治疗药物! PQQ# 逐渐成为慢性丙型肝炎! :Y:# 治疗领域的关注焦点本文通过检索 OPQ药品管理机构公开的药品信息对已上市 PQQ药物的生殖毒性试验信息进行汇总和分析以期丰富对 PQQ药物生殖毒性的了解有助于临床用药的利弊权衡! 关键词!慢性丙型病毒性肝炎生殖毒性试验抗病毒治疗药物研发! 中图分类号 8((!!! 文献标志码 :!!! 文章编号 ##3 ;33<!## ; ;#9 R +1 E +) # ) P (2 ( #) -VKW f?:g1 PQY I 1 UYQXh aqxt\!! # ( ) + - )- #!0 # #2 ( ) 324 # 5 - # # ###3!0 #-# 34!a G + 1B B G H :!Y:e# EI E 1 + 1! PQQ# E G+ 1 B 1 G + 1 B G 1G H :! :Y:# 5> 1 GH 1 L L ++ J E G H E K IH B B HH E PQQE 2 0 E 11B + 1B +L 0 B?5U5 O E 1E P 2 E+1 1! OPQ# 1 E 1 G G1E 1E 1E g1 L E2 BPQQE ! G 1G H : H E 1 K I EI 1 G HI E 2 G 1E E H+ 1!!生殖毒性研究作为药物非临床安全性评价的一此外> :YaYVOPQ等也发布了一些生殖毒部分与单次给药毒性)重复给药毒性)遗传毒性等性研究与评价相关的指导原则 ;9 涉及药品的生研究有着密切的联系是评估药物开展临床研究风殖毒性和雄性生育力毒性检测)生殖与发育毒性研险和上市后安全性的重要内容生殖毒性试验在限究结果综合评价)风险评估方面不同药物类别对生定临床研究受试者范围)降低临床研究受试者和药殖毒性试验的要求妊娠妇女药动学研究及以哺乳品上市后使用人群的用药风险方面发挥着重要期妇女为受试人群的临床研究方面这些指导原则作用 ; 对在我国开展生殖毒性研究有很好的指导意义和参!!生殖毒性试验技术指导原则情况目前我国现有药物研发技术指导原则体系基考价值 98已上市 H33药物的生殖毒性本涵盖了非临床安全性研究的各方面为新药研究目前 PQQ药物研发热点主要集中在非结构蛋与评价提供了重要的参考依据生殖毒性研究技术白3R <Q! XU3 R <Q# 酶抑制剂)XU9@多聚酶抑制剂及指导原则对试验内容)结果分析与评价及阶段性要 XU9Q抑制剂等 ; 自 # 年美国 OPQ批准第求进行了一般性规范并对一些特殊产品的生殖一个 XU3 R <Q蛋白酶抑制剂之后的 9 年中相继批毒性试验进行了阐述 3 ;9 阶段性要求方面与 > :Y 准了 9 个单药)9 个复方药等共 # 个新药用于丙肝 c3 一致 ; 治疗 ;( 我国目前已有多个品种获准进入临床! 作者简介! 于春荣! 女!副研究员!主要从事药品技术审评工作# 联系电话##(<<!) + I G1 4 E # 试验聚乙二醇干扰素! > OX# 联合利巴韦林! 8@e# 用! 通讯作者! 王庆利! 男!主任药师!主要从事药品技术审评工作# 药曾作为国际上各大指南推荐的慢性丙型肝炎的标联系电话##(3#!) + L ] 4 E # 准疗法 # ; 但利巴韦林能诱导可逆性睾丸毒性! 中国新药杂志 # 年第卷第期

2 !# 具有较强的致畸作用引起胎仔的先天缺陷和 4 或死亡而干扰素可能减弱女性的生育力已获准上市 233 药物中仍有部分需要与干扰素和利巴韦林进行联合用药临床使用时不仅需要关注利巴韦林和干扰素不良反应中对生殖毒性方面的影响而且需要关注 233 药物本身引起的生殖和发育方面的影响及联合用药情况下对生殖毒性方面的影响以 :! 蛋白酶抑制剂为靶点的单方 0!! 药物 )0+)+)0+)+)0+)+ 分别于年月年月! 年月上市目前临床上仍需与聚乙二醇干扰素和 ( 联合应用 )0+)+ 进行了生育力和早期胚胎发育大鼠胚胎胎仔发育大鼠和兔围产期发育大鼠试验幼仔 4 幼年大鼠中观察到的睾丸毒性与成年大鼠一致 )0+)+ 和 )0+)+ 由于在兔中无法获得充分的系统暴露或生物利用度过低 5 所以未评价对兔的胚胎胎仔发育毒性影响而是选择小鼠进行胚胎胎仔发育毒性试验 ##+) 活性成分 )0+)+ )0+)+ 剂量对雌性大鼠的生育力和早期胚胎发育有可逆的不良反应但与血清激素水平 ; ; 孕酮和雌二醇的变化无关剂量约为人临床剂量暴露量的 #! 倍下未见明显影响雄性大鼠生育力的降低多与睾丸变性相关剂量低于人临床剂量的暴露量时未观察到睾丸变性小鼠或食蟹猴剂量分别达分别约为人临床剂量暴露量的 # 和 # 倍! 个月给药试验中未见睾丸变性临床期间抑制素 ( 和精液的有限分析未见任何明显的不良反应因此与生育力降低相关的睾丸毒性可能仅限于大鼠因附睾前列腺和睾丸的重量过低所致附睾中可见管腔细胞碎片和 4 或精子减少而在睾丸中可见 )+ 细胞空泡化精母细胞和精子细胞消耗和 4 或变性生精小管萎缩 )0+)+ 在大鼠和兔中剂量分别达和! 约为人临床剂量暴露量的 # 倍和倍下未观察到胚胎胎仔发育或致畸性相关的不良反应但在该剂量水平下可产生母体毒性虽然代谢产物 ; 对发育中的胎儿的安全性尚未明确但是由于在兔子中未检测到这种代谢物的存在且其在大鼠中暴露非常低所以当 +) 与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合给药时不认为该代谢物会引起临床上的安全问题如 +) 不与干扰素和利巴韦林联用该代谢产物在胎仔发育中的安全性必须明确大鼠围产期毒性试验中对母体妊娠分娩和哺乳代生长活力发育繁殖代的存活能力等未见受试物相关的影响 :83 ##) 活性成分 )0+)+ )0+)+ 对大鼠的生育力有影响未观察到睾丸变性的 :83 为约为人临床剂量暴露量的 # 倍高剂量! 约为人临床剂量暴露量的 #! 倍下对精子的潜在影响如活动精子百分比减少和非活动精子计数增加此外对生育力的影响还包括着床前丢失率有死胎的孕鼠数及百分率的轻微增加这些影响可能与雄性大鼠的睾丸毒性有关但也不能完全排除对雌性大鼠的毒性在犬重复给药毒性研究中未观察到睾丸毒性接受 )0+)+ 受试者中检测的睾丸毒性相关的激素生物标志物 ;; 抑制素 ( 水平与安慰剂组相当所以认为睾丸毒性具有种属特异性 )0+)+ 对小鼠或大鼠高剂量分别约为人临床剂量暴露量的 # 倍和 # 倍胚胎胎仔发育未见药物相关的不良影响大鼠围产期毒性试验中药物相关的发现仅限于剂量下离乳前幼仔存活率和体重的减少或降低 :83 为 ## 81 活性成分 )0+)+ )0+)+ 在大鼠生育力研究中剂量达相关的发现包括! 只雄性大鼠的 4 比例大鼠和的 4 比例大鼠可见精子无活性睾丸和附睾小及由其导致的 4! 雌性大鼠未受孕低于人临床剂量的暴露时大鼠和犬重复给药毒性试验中也有观察到睾丸和附睾的潜在影响由于其发生率低和缺乏明确的剂量反应关系所以与药物的相关性暂不明确 )0+)+ 的胚胎胎仔发育毒性在小鼠和大鼠剂量达中评价小鼠胚胎胎仔毒性试验中约为人临床剂量暴露量的 # 倍和 # 倍时可见药物相关毒性包括着床后丢失率增加或胎仔体重降低和骨骼变异率高小鼠和大鼠分别为与人临床剂量暴露相似胚胎胎仔毒性试验中未见生殖毒性

3 !# 大鼠围产期毒性试验母体毒性包括各剂量下体重明显降低剂量下着床后存活率降低剂量可见动物死亡母体毒性剂量下与人临床剂量暴露量相似可见子代动物体重明显降低发育延迟自主活动减少等不良影响但对子代动物的生存行为交配或生殖能力未见影响以 : 聚合酶抑制剂为靶点的单方 0!! 药物 - 活性成分 +! 年月获 23 批准上市适用于与 : 和 ( 联用或仅与 ( 联用 + 进行了生育力和早期胚胎发育大鼠胚胎胎仔发育大鼠和兔围产期发育大鼠试验 + 对大鼠胚胎胎仔发育或生育力未见影响剂量下主要循环代谢产物!! 的暴露量约为人临床剂量暴露量的倍兔胚胎胎仔发育毒性试验!! 中对母体和胚胎胎仔未见明显影响大鼠围产期毒性试验中未见明显的母体毒性及胚胎和子代发育的不良影响以 :! 抑制剂为靶点的单方 0!! 药物 2 活性成分 ) 于年月获 23 批准上市联合 - 和 ( 或仅与 - 联用 2+ 进行了生育力和早期胚胎发育大鼠胚胎胎仔发育大鼠和兔围产期发育大鼠试验剂量下 -+ 对雌性大鼠生育力未见影响剂量下雄性大鼠约为人临床剂量下暴露量的倍可见前列腺 4 精囊腺重量减轻畸形精子略微增加着床前丢失率增加剂量约为人临床剂量暴露量的 # 倍下对雄性大鼠生育力未见明显影响在大鼠和兔胚胎胎仔发育毒性试验中可见继发母体毒性的生殖毒性大鼠和 4 或胎仔畸形胚胎死亡率高胎仔体重降低兔 4 和 4 或 4! 胚胎胎仔死亡率增加胎仔体重降低胎仔肋骨畸形和变异增加明显影响头和头盖骨的发育大鼠和兔 4 下未见畸形分别约为人临床剂量暴露量的倍和倍大鼠围产期毒性试验或中母体毒性可见动物死亡和难产发育毒性可见子代生存能力略微降低出生体重减轻并持续到成年剂量约为人临床剂量暴露量的!# 倍下未见母体毒性和发育毒性复方 0!! 药物 23 现已批准的 233 复方药物由已上市药物与未上市药物组成或由多个未上市药物组成除 )+0+ 组合包装和 )+ 缓释片剂外其他均为固定剂量复方均未单独开展复方制剂相关的生殖毒性研究 ## 以 :( 聚合酶抑制剂和 :3 抑制剂组合的复方 ;+ 活性成分 )-0+4+ 和 0 活性成分 )0+4+ 分别于年月和年月获 23 批准上市其中 0 需与 ( 联用 + )-0+ )0+ 进行了生育力和早期胚胎发育大鼠胚胎胎仔发育大鼠和兔围产期发育大鼠试验由于 )0+ 在大鼠体内未能获得充分暴露所以又提供了小鼠胚胎胎仔发育试验资料 + 生殖毒性信息如 # 中所述 )-0+ 在! 剂量下对大鼠交配和生育力未见不良影响仅雌性大鼠在剂量约为人临床剂量暴露量的! 倍下可见黄体着床数目及胚胎存活数目轻微减少这与短暂的母体体重降低和食量减少有关在胚胎胎仔发育毒性试验中大鼠和兔给药剂量分别达和分别约为人临床剂量暴露量倍和倍条件下对胚胎胎仔发育未见明显影响仅在剂量下可见孕鼠体重增长和食量的降低所以 :83 为! 大鼠围产期毒性试验剂量达未见明显母体毒性和胚胎胎仔发育毒性 )0+ 剂量达约为人临床剂量暴露量的倍对大鼠生育力和胚胎胎仔发育未见影响在小鼠大鼠和兔剂量分别达! 约为人临床剂量暴露量的! 倍倍 # 倍胚胎胎仔发育毒性试验中对胚胎胎仔发育均未见影响小鼠和大鼠中未见母体毒性兔在! 剂量下可见动物死亡原因不明伴有瘦弱少量 4 无粪便被毛粗糙体重降低和食量减少等表现剂量下对孕兔未见任何影响大鼠围产期毒性试验中剂量达未见母体毒性和子代发育毒性

4 !# ## 以 :( 聚合酶抑制剂 :3 抑制剂 :! 4 3 蛋白酶抑制剂 B!3 抑制剂组合的复方 )+ 活性成分 )+4++ 和 )+ 分别于年月和年月获 23 批准上市 )+ 单用或与 ( 联用 )+ 药物中的活性成分同 )++ 与 ( 联用生殖毒性信息同 )+ 由于生物利用度问题所以 + 进行了生育力和早期胚胎发育小鼠胚胎胎仔发育小鼠和兔围产期发育小鼠试验 0+0+)+ 和 ++ 进行了生育力和早期胚胎发育大鼠胚胎胎仔发育大鼠和小鼠围产期发育大鼠试验 2+ 进行了生育力和早期胚胎发育大鼠胚胎胎仔发育大鼠和兔围产期发育大鼠试验 + 剂量达约为人临床剂量暴露量的倍对小鼠胚胎胎仔发育或生育力未见明显影响雄性动物生殖器官重量的药物相关性变化前列腺和精囊腺重量增加睾丸重量降低不认为具有毒理学意义 + 剂量在小鼠和兔中分别达和分别约为人临床剂量暴露量的倍和倍均未见药物相关的母体毒性或致畸性小鼠围产期毒性试验中剂量达未见母体毒性和子代发育毒性 0+0+)+ 和 ++ 剂量达! 4! 0+0+)+! 剂量约为人临床剂量暴露量的 9 倍对大鼠的生育力未见影响妊娠大鼠和小鼠剂量分别达 4 和! 4! 对胚胎胎仔发育均未见药物相关的影响大鼠围产期毒性试验中剂量达! 4! 未见母体毒性和子代发育毒性 -+ 剂量达约为人临床剂量暴露量的倍对大鼠的生育力未见影响妊娠大鼠和兔给药剂量分别达和约为人临床剂量暴露量的倍和倍对胚胎胎仔发育均未见药物相关的影响大鼠围产期毒性试验中剂量达未见母体毒性和子代发育毒性 ## 以 :3 抑制剂和 :! 43 蛋白酶抑制剂组合的复方 E)0)+ 活性成分 )+4+0+) + 于年月获 23 批准上市单用或与 ( 联用 )+ 和 +0+)+ 分别进行了生育力和早期胚胎发育大鼠胚胎胎仔发育大鼠和兔围产期发育大鼠试验 )+ 和 +0+)+ 给予大鼠的剂量分别达和分别约为人临床剂量暴露量的倍和倍对雌雄大鼠的交配生育力早期的胚胎发育未见影响 + 给予妊娠大鼠和兔的剂量达约为人临床剂量暴露量的倍和倍对胚胎胎仔发育未见影响大鼠围产期毒性试验中剂量达未见明显母体毒性仅见母体短暂的体重增长减慢和食量减少和子代发育毒性 +0+)+ 给予妊娠大鼠口服剂量和兔静脉注射剂量分别约为人临床剂量暴露量的倍和倍对胚胎胎仔发育未见影响大鼠围产期毒性试验中 +0+)+ 剂量达未见母体毒性和子代发育毒性结语目前 :! 43 蛋白酶抑制剂可见对雄性动物生育力的影响大鼠中可见特异的睾丸毒性进而可能导致雌性动物生育力的降低在产生母体毒性剂量下可见子代发育毒性临床期间抑制素 ( 和精液的有限分析未见明显的不良反应 :3 抑制剂在引起母体毒性剂量下可见胚胎毒性和发育毒性而 :( 抑制剂未见明显生殖和发育毒性某些情况下亲代和子代所表现出的生殖毒性可能是母体毒性所继发的如雌性大鼠可见黄体着床数及胚胎存活数减少或雄性大鼠前列腺和精囊腺重量增加睾丸重量降低等上述药物都可通过乳汁分泌由于适应证特殊目前丙肝治疗在某些情况下还需与利巴韦林和 4 或干扰素联合用药不同靶点的 233 药物在进行临床试验时关注点存在差异性需要结合毒性反应特点和安全范围设计合理的风险管控措施相关生殖毒性可以在临床试验通过生物标记物监测评估对人体的风险! 动物种属选择应考虑药物暴露量可以充分评估毒性种属特异性问题为临床应用提供制订保障措施的建议生殖毒性试验结果相关的评价最终应落实到临床研究受试者范围的限定风险效益评估以及必要防治措施的制定和应用上在我国优先审评审批政策支持下目前国内已有多个 233 药物进入临床期 4 期阶段鼓励申请人针对后续生殖毒性试验设计提交时间等与监管部门加强沟通交流

5 !# 参考文献 23# 药物生殖毒性研究技术指导原则 (48 # # 0 44#-# # 4= 4 4!## ;# 2)) 1)0+- +?) ?))+1 (48 # # 0 44##+4)- 4<=) < )4;< +-4-))4)14 4)0 4 < < < -))#0-#! 2# 预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则 (48 #! # 0 44# -)#+# 4-1#- )- +))- # 2# 治疗用生物制品非临床安全性评价技术审评一般原则 (48 # # 0 44# -)#+# 4-1#- )- +))- # 2# 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则 (4 8 # # 0 44#-)# +# 4-1#- )- +))-!# ;?! -) :)1-)+) -; +-?+) ) (48 # # 0 44###! 4##+4)- 4< =)< )4;< +-4-))4?-0+14?! < 4 )0 4?!<<-)#0-# 2# 关于在新药非临床研究评价中参考使用 ;?! 指导原则的专家共识意见公告 (48 # # 0 44#-)00#+# 4)4) =+:)4 -)=- -)!))! )10)# ;# - 3--)- +))1 ()12)+)- +) (48 # # 0 44##+4)- 4 < =) < )4;< +-4-))4)14 < 4 )0 4<<-))#0-# ;# : +3)++) (48 # # 0 44# #+4)- 4< =) < )4;< +-4-))4 )14 4)0 4<)0<-))#0-# 23#-)+-+1-)++2))0) 1-)++))))+)2)) - (48 # # 0 44 #-#4--4((-)4-) 0))+1+ 4-)4)4# 0-# 23#-)+-+1+) +)1-1 2) ) (4 8 # # 0 44#-# )0)+) )4!!#0-# 23#)))+-) )2+ 0+) ; +)) (48 # # 0 44#-# )0 )+)+1+ 4-)4#0-#! 23#-)+-+1 -)-1 2) ))- + ) -+ (48 # # 0 44# -# 4--4) )4?#0-# 3#-))+)0+-)1 3)) (48 #! # 0 44# )0# 4)40+- 4)4 4-)4-))< +)0+<1#0-# =;8#-)) )(48# # 0 44### 4 # # 4) )4 )4<) 43::5:#!!# 0- # 新药咨询 # 全球抗丙肝药物市场纵观 > # 临床药物治疗杂志! # 于春荣笪红远王庆利 # 慢性丙型肝炎治疗药物研发的挑战与思考 > # 中国新药杂志 # (48 # 0 44#)-#-##+0# -)+#2+ -4-)## 于春荣笪红远王庆利 # 直接抗丙肝病毒新药中的致癌性研究评价 > # 中国新药杂志!!# 中华医学会肝病学分会中华医学会传染病与寄生虫病学分会 # 中国丙型肝炎防治指南 ## 慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家委员会 # 慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识 > # 中华实验和临床感染病杂志电子版!!!!!# 23#) ))0) -) (48 # # 0 44#-# ) 0) +) )4# 0-#! 23#)0+-)- 2))0)))+ -1)3))+ (48 # # 044#-# )0)+)+1+ 4-)4#0-# 23# 关于药品注册审评审批若干政策的公告年第! 号 (48 # # 0 44#-## 4= 4 4!## 23# 总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见 (48 # # 0 44 #-## 4= 4 4## 编辑王宇梅 4 接受日期

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志