英文名 : Quetiapine Fumarate Tablets 成份主要组成成份 : 富马酸喹硫平盐 (2:1) 化学名称 : 11-{4-[2-(2- 羟乙氧基 ) 乙基 -1- 哌嗪基 ]} 二苯骈 (b,f)(1,4) 硫氮杂䓬富马酸化学结构式 : 分子式 : (C21H25N3O2

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策权朴
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1 核准日期 :2007 年 02 月 20 日修改日期 : 2008 年 03 月 03 日 2008 年 03 月 10 日 2011 年 12 月 2 日 2013 年 01 月 17 日 2016 年 11 月 07 日 2016 年 12 月 21 日 2017 年 06 月 23 日富马酸喹硫平片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药治疗时, 有死亡率增加的风险在此类患者完成的 17 个安慰剂对照试验 ( 众数疗程约为 10 周 ) 中, 非典型抗精神病药物导致死亡的风险是安慰剂的倍在一项典型的 10 周对照临床研究中, 药物治疗组的死亡率为 4.5%, 安慰剂对照组为 2.6% 虽然死亡原因各异, 但是大多数死于心血管病 ( 如心衰猝死 ) 或感染 ( 如肺炎 ) 观察性研究提示: 与非典型抗精神病药物相似, 传统抗精神病药物也可能增加死亡率这些观察性研究中死亡率的增加在多大程度上是由抗精神病药所致还是患者的某些特征所致目前尚不清楚本品 ( 富马酸喹硫平片 ) 未被批准用于治疗痴呆相关的精神病药品名称通用名称 : 富马酸喹硫平片汉语拼音 : Fumasuan Kuiliuping Pian 商品名 : 思瑞康 /SEROQUEL

2 英文名 : Quetiapine Fumarate Tablets 成份主要组成成份 : 富马酸喹硫平盐 (2:1) 化学名称 : 11-{4-[2-(2- 羟乙氧基 ) 乙基 -1- 哌嗪基 ]} 二苯骈 (b,f)(1,4) 硫氮杂䓬富马酸化学结构式 : 分子式 : (C21H25N3O2S)2. C4H4O4 分子量 : 性状 25mg,0.1 克,0.2 克为双凸圆形薄膜衣片,25mg 为粉红色,0.1 克为黄色,0.2 克为白色 ;0.3 克为胶囊形白色薄膜衣片 ; 除去薄膜衣后均显白色适应症

3 本品用于治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作规格 (1)25mg (2)0.1 克 (3)0.2 克 (4)0.3 克 ( 按 C 21H 25N 3O 2S 计 ) 用法用量口服一日 2 次, 饭前或饭后服用成人 : 1. 用于治疗精神分裂症治疗初期的日总剂量为 : 第一日 50mg, 第二日 100mg, 第三日 200mg, 第四日 300mg 从第四日以后, 将剂量逐渐增加到有效剂量范围, 一般为每日 mg 可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日 mg 2. 用于治疗双相情感障碍的躁狂发作当用作单一治疗或情绪稳定剂的辅助治疗时, 治疗初期的日总剂量为第一日 100mg, 第二日 200mg, 第三日 300mg, 第四日 400mg 到第六日可进一步将剂量调至每日 800mg, 但每日剂量增加幅度不得超过 200mg 可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日 mg, 常用有效剂量范围为每日 mg 老年患者 : 与其它抗精神病药物一样, 本品慎用于老年患者, 尤其在开始用药时老年患者的起始剂量应为每日 25mg 随后每日以 25-50mg 的幅度增至有效剂量, 但有效剂量可能较一般年轻患者低肾脏和肝脏损害患者 : 口服喹硫平后的清除率在肾脏和肝脏损害的患者中下降约 25% 喹硫平在肝脏中代谢广泛, 因此应慎用于肝脏损害的患者

4 对肾脏或肝脏损害的患者, 本品的起始剂量应为每日 25mg 随后每日以 25-50mg 的幅度增至有效剂量或遵医嘱不良反应喹硫平治疗中最常见药物不良反应 (ADR)( 10%) 包括嗜睡头晕头痛口干戒断 ( 中止治疗 ) 症状血清甘油三酯水平升高总胆固醇水平升高 ( 主要是 LDL 胆固醇 ) HDL 胆固醇水平下降体重增加血红蛋白减少和锥体外系症状下表 ( 表 1) 列出喹硫平治疗时 ADR 的发生率, 该表是根据国际医药科学组织理事会 (CIOMS III 工作组,1995) 推荐的格式制作

5 表 1 喹硫平治疗相关 ADR 按照以下规则对不良事件的发生率进行分类 : 十分常见 ( 1/10) 常见 ( 1/100,<1/10) 不常见 ( 1/1000,<1/100) 罕见 ( 1/10,000,<1/1000)/ 极罕见 (<1/10,000) 尚不确定 ( 根据目前可用的数据无法对事件的发生频率进行评估 ) 全身分类十分常见常见不常见罕见十分罕见未知血液与淋巴血红蛋白减白细胞减少中性粒细胞粒细胞缺乏症系统疾病少 22 症 1, 28 中性减少 1 血小 26 粒细胞计数板减少症减少嗜酸贫血血小性粒细胞增板计数减少加免疫系统疾超敏反应 ( 包过敏性反病括过敏皮肤反应 ) 应 5 内分泌紊乱高催乳素血游离 T 3 水平抗利尿激症 15 总 T 4 水平下降下降 24, 甲状腺功能减素分泌失调 24 游离 T 4 退 21 水平下降 24 总 T 3 水平下降 24 TSH 水平升高 24

6 全身分类十分常见常见不常见罕见十分罕见未知代谢疾病和血清甘油三营养不良酯水平升高 10,30 总胆固醇升食欲增加血糖升高至高血糖水平 6,30 低钠血症糖尿病 19, 1,5, 既往患有的糖尿病恶化代谢综合征 29 高 ( 主要为 LDL 胆固醇 ) 11,30 HDL 胆固醇水平下降 17,30 体重增加 8,30 精神疾病做梦异常和梦游和相关反梦魇自杀应, 如梦话和想法和自杀睡眠导致的饮行为 20 食失调神经系统疾头晕 4,16 嗜病睡 2,16 头痛锥体外系症状 1,21 构音障碍癫痫发作 1 不宁腿综合征迟发性运动障碍 1, 5 晕厥 4,16 心脏病心动过速 4, 心悸 23 QT 延长 1,12, 18 心动过缓 32 眼病视物模糊血管病直立性低血压 4,16 静脉血栓栓塞 1

7 全身分类十分常见常见不常见罕见十分罕见未知呼吸胸廓和纵隔疾病呼吸困难 23 鼻炎胃肠道疾病口干便秘消化不良呕吐 25 吞咽困难 7 胰腺炎, 肠梗阻肝胆疾病血清丙氨酸天门冬氨酸黄疸 5, 肝炎氨基转移酶氨基转移酶 (ALT) 升高 (AST) 升高 3 3 γ-gt 水平升高 3 皮肤和皮下组织疾病血管性水肿 5 Stevens- Johns 综合征 5 中毒性表皮坏死松懈症多形性红斑肌肉骨骼和结缔组织疾病横纹肌溶解肾脏和泌尿系统疾病尿潴留妊娠产褥期和围产期疾病新生儿药物戒断综合征 31 生殖系统和乳腺疾病性功能障碍阴茎异常勃起乳漏乳房肿胀月经失调

8 全身分类十分常见常见不常见罕见十分罕见未知全身性疾病戒断 ( 中止 ) 症和用药部位状不适 1,9 轻度乏力外周水肿易激惹发热神经阻滞剂恶性综合征 1, 体温过低检查血肌酸磷酸激酶升高见注意事项 2. 在喹硫平治疗的前 2 周通常会发生嗜睡, 但继续治疗后会缓解 3. 在接受喹硫平治疗的部分患者中观测到血清转氨酶 (ALT AST) 或 γ-gt 水平呈无症状性升高 ( 在任何时间比正常值升高 >3 ULN), 上述升高在喹硫平持续治疗中通常具有可逆性 4. 与其它抗精神病药物的 α1 肾上腺素受体阻断作用一样, 喹硫平通常可引起直立性低血压相关头晕心动过速以及部分患者出现晕厥, 尤其是起始滴定剂量期间 ( 见注意事项 ) 5. 仅采用上市后数据计算 ADR 的发生率 6. 至少有一次空腹血糖水平 126mg/dL ( 7.0mmol/L) 或非空腹血糖 200mg/dL( 11.1mmol/L) 7. 仅在喹硫平与安慰剂治疗的双相抑郁症临床试验观测到吞咽困难发生率增加 8. 与基线相比体重增加 >7%, 主要出现于成人治疗的前几周 9. 在急性安慰剂对照单药治疗临床试验中, 最常见的戒断症状如下所述 ( 评价为中断症状 ): 失眠恶心头痛腹泻呕吐头晕和易激惹中止治疗后 1 周, 上述反应的发生率显著下降 10. 至少发生一次甘油三酯 200mg/dL( 2.258mmol/L)( 18 岁患者 ) 或 150mg/dL( 1.694mmol/L)(<18 岁患者 ) 11. 至少发生一次胆固醇 240mg/dL( mmol/L)( 18 岁 ) 或 200mg/dL( 5.172mmol/L)( 患者 <18 岁 ) 通常观察到 LDL 胆固醇 30mg/dL( 0.769mmol/L) 出现上述增加的患者之间平均变化值为 41.7mg/dL( 1.07mmol/L) 12. 请见以下内容 13. 至少发生一次血小板计数 /L 14. 基于临床试验不良事件报告, 血肌酸磷酸激酶升高与神经阻滞剂恶性综合征无关 15. 催乳素水平 ( 患者 >18 岁 ): 在任何时间,>20µg/L (>869.56pmol/L) 男性 ;>30µg/L(> pmol/L) 女性 16. 可能导致摔倒 17. HDL 胆固醇 : 在任何时间,<40mg/dL (1.025mmol/L) 男性 ; <50mg/dL (1.282mmol/L) 女性 18. QTc 值从 <450msec 变化至 450msec 且 30msec 的患者发生率增加在喹硫平安慰剂对照试验中, 喹硫平与安慰剂组之间出现具有临床意义变化值的患者中平均变化和比例相似 19. 至少发生一次从 >132mmol/L 变化至 132mmol/L 20. 喹硫平治疗期间或中止治疗后不久, 报告有部分病例出现自杀观念和自杀行为 ( 见注意事项和药理毒理 ) 21. 见药理毒理

9 22. 所有试验中 ( 包括开放性延长试验 ),11% 喹硫平治疗患者发生一次血红蛋白下降至 13g/dL (8.07mmol/L)( 男性 ) 或 12g/dL(7.45mmol/L)( 女性 ) 对于上述患者, 在所有时间点时, 血红蛋白平均最大降低值为 -1.50g/d 23. 上述报告常出现在心动过速头晕直立性低血压和 / 或潜在的心脏 / 呼吸系统疾病患者中 24. 基于所有试验的基线后任何时间点, 与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值在任何时间点, 总 T4 游离 T4 总 T3 和游离 T3 的变化定义为 <0.8 LLN(pmol/L) 和 TSH 变化值定义为 > 5mIU/L 25. 根据老年患者 ( 65 岁 ) 中呕吐增加率 26. 基于治疗期间任何时间点中性粒细胞从基线 >= /L 变化至 < /L 和基于所有喹硫平临床试验中患有重度中性粒细胞减少 (< /L) 和感染的患者 ( 见注意事项 ) 27. 基于所有试验的基线后任何时间点, 与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值嗜酸性粒细胞变化定义为在任何时间点 > 个细胞 /L 28. 基于所有试验的基线后任何时间点, 与正常基线值相比具有潜在临床意义的变化值 WBC 变化定义为在任何时间点个细胞 /L 29. 基于所有喹硫平临床试验中的代谢综合征不良事件的报告 30. 在临床研究中观察到, 部分患者中出现体重血糖和血脂等一项以上代谢因素恶化现象 ( 见注意事项 ) 31. 见孕妇及哺乳期妇女用药 32. 发生在开始治疗时或接近治疗时, 与低血压和 / 或晕厥有关发生率基于所有喹硫平临床试验中的心动过缓不良事件和相关事件报告抗精神病药治疗中, 已报告 QT 间期延长室性心律失常原因不明的猝死心脏骤停和尖端扭转型室性心动过速病例, 被认为是类效应儿童人群上述成人患者的 ADR 应与儿童和青少年相同儿童和青少年患者 (10-17 岁 ) 中频率高于成人人群的 ADR 或成人患者尚未发现的 ADR 见下面的总结表格表 2 ADR 儿童和青少年中喹硫平治疗相关 ADR 的发生率高于成人或在成人群体中未发现的不良事件的频率按如下次序排列 : 十分常见 (>1/10) 常见 (>1/100 且 <1/10) 不常见 (>1/1000 且 <1/100) 罕见 (>1/10,000 且 <1/1000) 和十分罕见 (<1/10,000) SOC 十分常见常见内分泌紊乱催乳素升高代谢疾病和营养不良食欲增加神经系统疾病锥体外系症状 3, 4 晕厥

10 血管病血压升高 2 呼吸胸廓和纵隔疾病鼻炎胃肠道疾病呕吐全身性疾病和用药部位不适烦躁 3 1. 催乳素水平 (<18 岁患者 ): 男性 >20μg/L(>869.56pmol/L); 女性任何时间 >26μg/L(> pmol/L) 催乳素水平升高 >100 ug/l 的患者不足 1% 2. 根据 2 项儿童和青少年安慰剂对照急性 (3~6 周 ) 试验中超过阈值 ( 国立卫生研究所标准 ) 的具有临床意义的变化或收缩压升高 >20mmHg 或舒张压升高 >10mmHg 3. 注 : 发生频率与成人一致, 但是, 与成人相比, 儿童和青少年中的该事件具有不同的临床意义 4. 请见药理毒理疑似不良反应报告药品上市批准后向国家药品不良反应监测系统报告疑似不良反应十分重要, 这将有助于继续监测药品的风险 / 获益性禁忌对活性物质或任何辅料过敏者禁忌与细胞色素 P450 3A4 抑制剂合用, 如 HIV 蛋白酶抑制剂唑类抗真菌剂红霉素克拉霉素和奈法唑酮 ( 见药物相互作用 ) 注意事项儿童人群不推荐 18 岁以下儿童和青少年使用喹硫平, 尚无支持在该年龄组使用的数据喹硫平临床试验显示, 除成人安全性特征外 ( 见不良反应 ), 儿童和青少年发生的某些不良事件的频率高于成人 ( 食欲增加血清催乳素升高呕吐鼻炎和晕厥 ) 或这些事件在儿童和青少年中具有不同临床意义 ( 锥体外系症状和烦躁 ), 并且其中一件未在既往成人研究中出现过 ( 血压升高 ) 儿童和青少年甲状腺功能试验也发现变化

11 并且, 尚无超过 26 周的喹硫平治疗对成长和成熟发育的长期安全性影响的研究治疗对认知和行为发育的长期安全性影响尚不清楚儿童和青少年患者安慰剂对照临床试验显示, 在接受精神分裂症和双相躁狂治疗的患者中, 与安慰剂相比, 喹硫平与锥体外系症状 (EPS) 发病率升高有关 ( 见不良反应 ) 患有痴呆相关精神病的老年人本品尚未批准治疗痴呆相关精神病的患者在随机的安慰剂对照的非典型抗精神病药物治疗痴呆患者临床试验中, 脑血管不良事件的风险大约升高 3 倍该风险升高的机制尚未明确对于其它抗精神病药物或其它患者也不能排除该风险升高本品用于有卒中风险因素的患者时应谨慎据一项非典型抗精神病药物荟萃分析报道, 与安慰剂组相比, 患痴呆相关精神病的老年患者的死亡风险增加但是,2 项 10 周安慰剂对照喹硫平研究在相同患者人群 (n=710) 中实施 ; 平均年龄 : 83 岁 (56~99 岁 ), 喹硫平治疗组与安慰剂组患者中死亡率分别为 5.5% 和 3.2% 上述试验中的患者死于多种原因, 与该人群预期的死因相一致上述数据未显示老年痴呆患者的死亡与本品治疗之间存在因果关系自杀 / 自杀念头或临床恶化双相情感障碍中的抑郁与自杀念头, 自我伤害和自杀 ( 自杀相关事件 ) 的风险升高有关, 该风险会持续至病情减轻为止因为在治疗开始的数周或更长的时间内病情可能不会出现改善, 应密切监测患者直至病情改善通常的临床经验表明在恢复早期, 自杀风险可能升高另外, 医生应该考虑到, 突然停止喹硫平治疗后, 因治疗疾病固有的风险因素, 存在潜在的自杀相关事件风险其他适用于喹硫平治疗的精神病也与自杀相关事件风险增加有关另外, 上述疾病可能存在重性抑郁发作的并发症因此, 在采用本品治疗其它精神疾病时应该与治疗重性抑郁发作患者时采取相同的注意措施在开始治疗前, 存在自杀相关事件病史或目前具有显著自杀观念的患者中的自杀想法或自杀企图的风险较高, 因此在整个治疗期间应仔细观察在精神疾病成人患者中实施的抗抑郁药安慰剂对照临床试验的荟萃分析显示, 与安慰剂相比,25 岁以下患者中抗抑郁药物治疗中自杀行为的风险增加药物治疗中 ( 尤其是早期治疗和变更剂量后 ) 应密切监督患者, 尤其是处于高风险的患者提醒患者 ( 患者护理人员 ) 对需要监测任何临床恶化自杀行为或自杀想法不同寻常行为变化的情形保持警觉, 如果出现这些症状, 应立即就医

12 在双相情感障碍的重性抑郁发作患者的短期安慰剂对照临床试验中, 喹硫平治疗组与安慰剂组相比 ( 分别为 3.0% 和 0%), 在 25 岁以下的青年成人患者中观察到自杀相关的事件风险升高代谢风险如果观察到代谢特征恶化风险, 包括临床研究中观察到的体重血糖 ( 见高血糖症章节 ) 和血脂, 应在初始治疗时评估患者代谢参数, 并在整个治疗过程中定期监控上述参数变化应采取适当医学措施控制上述参数的恶化 ( 见不良反应 ) 锥体外系症状 : 成人患者参加的喹硫平安慰剂对照临床试验显示, 在接受双相抑郁治疗的患者中, 与安慰剂相比, 喹硫平与锥体外系症状 (EPS) 发病率升高有关 ( 见不良反应 ) 使用喹硫平时出现静坐不能, 表现为主观不愉快或令人不安的燥动和需要频繁移动, 同时还伴随无法坐立或站立上述事件有可能发生在治疗前几周出现上述症状的患者中, 增加剂量可能会产生有害作用迟发性运动障碍 : 如果出现迟发性运动障碍的体征和症状, 应考虑降低喹硫平剂量或中止治疗迟发性运动障碍症状在中止治疗后可能加重或者甚至发作 ( 见不良反应 ) 嗜睡和头晕 : 喹硫平治疗会出现嗜睡以及相关症状, 如镇静双相抑郁患者临床试验显示, 症状通常在治疗前 3 天发作, 主要是轻度至中度对于出现重度嗜睡的患者, 从发生嗜睡开始的至少 2 周内需要对其加强监控, 或直到症状改善, 必要时, 可以考虑中止治疗直立性低血压 : 喹硫平治疗与直立性低血压以及相关的头晕有关 ( 见不良反应 ), 其中, 像嗜睡等通常在剂量滴定初期发作这可能会增加意外受伤 ( 摔倒 ) 的发生, 尤其是老年患者因此, 应告知患者注意此类风险, 直到患者适应药物的潜在作用已知患有心血管疾病脑血管疾病或诱发低血压的其他疾病的患者应慎用喹硫平如果发生直立性低血压, 应考虑降低剂量或更加缓慢的增加滴定剂量, 尤其是在患有潜在心血管疾病的患者中睡眠呼吸暂停综合征

13 使用喹硫平的患者中已有睡眠呼吸暂停综合征的报道合并使用中枢神经系统抑制剂的患者, 以及有睡眠呼吸暂停史或发生睡眠呼吸暂停风险的患者, 例如超重 / 肥胖或男性, 应慎用喹硫平癫痫发作 : 在对照临床试验中, 接受喹硫平或安慰剂治疗的患者之间癫痫发作的发生率无差异尚未获得有关癫痫发作病史患者中癫痫发作的发生率信息与其它抗精神病药物一样, 当用于治疗有癫痫病史的患者时应予以注意 ( 见不良反应 ) 神经阻滞剂恶性综合征 : 抗精神病药物 ( 包括喹硫平 ) 治疗会伴发神经阻滞剂恶性综合征 ( 见不良反应 ) 临床表现包括发热精神状态改变肌僵硬自主不稳定性和肌酸磷酸激酶升高在该类事件中, 应中止喹硫平治疗, 并给予适当医学治疗重度中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症 : 喹硫平临床试验中, 已报告有重度中性粒细胞减少症 ( 中性粒细胞计数 < /L) 出现大多数重度中性粒细胞减少症病例出现在喹硫平开始治疗的若干个月内, 并且无明显的剂量反应关系在上市后用药经验中, 部分病例具有致死性导致中性白细胞减少的可能风险因素包括原先存在的血液白细胞计数 (WBC) 偏低和曾有药物诱导性中性白细胞减少的病史但是, 部分事件发生在既往不存在风险因素的患者中中性粒细胞计数 < /L 的患者应中止喹硫平治疗应观测患者的感染体征和症状以及中性粒细胞计数 ( 直至超过 /L)( 见药理毒理 ) 出现感染或发热的患者报告中性粒细胞减少, 尤其是不存在明显诱发因素时, 应采取适当临床治疗措施在本品治疗期间的任何时间点, 建议患者应立即报告与粒细胞缺乏症或感染一致的体征 / 症状表现 ( 如发热虚弱嗜睡或咽喉痛 ) 在该类患者中可迅速检测到 WBC 计数和绝对中性粒细胞计数, 尤其是在无诱发因素的情况下抗胆碱能 ( 毒蕈碱 ) 作用 Nor-quetiapine, 是喹硫平的活性代谢物, 对几种毒蕈碱亚型有中度至重度的亲和力当喹硫平符合推荐使用剂量, 并且与过量的有抗胆碱能作用的其他药物合用时, 会产生抗胆碱能的副作用喹硫平与具有抗胆碱能作用的药物合用时需谨慎在既往或目前诊断为尿潴留临床明显的前列腺肥大肠梗阻或相关情况眼内压增高或狭角型青光眼时慎用 ( 参见药物相互作用, 不良反应, 药理毒理, 和药物过量 ) 相互作用也请见药物相互作用

14 喹硫平与强效肝酶诱导剂, 如卡马西平或苯妥英合用会大幅降低喹硫平血浆浓度, 影响喹硫平的治疗疗效对于接受肝酶诱导剂的患者, 只有医生认为喹硫平治疗获益性高于停用肝酶诱导剂时, 才可以开始接受喹硫平治疗重要的是, 应逐步停用诱导剂, 并且在需要的情况下, 可采用非诱导剂替代 ( 如丙戊酸钠 ) 体重接受喹硫平治疗患者有体重增加报告, 因此, 应采取监测措施, 并依照使用抗精神病药物指导原则进行适当的临床干预 ( 见不良反应和药理毒理 ) 高血糖症高血糖症和 / 或糖尿病进展或恶化并伴有酮症酸中毒或昏迷的病例罕有报告, 包括一些致死病例 ( 见不良反应 ) 据报道, 一些病例的体重事先出现增加, 这可能是诱发因素建议依照使用抗精神病药物指导原则采取适当的临床监测接受抗精神病药物 ( 包括喹硫平 ) 治疗的患者, 应观测高血糖症的体征和症状 ( 如多饮, 多食, 多尿和虚弱 ), 并且有糖尿病或存在糖尿病风险因素的患者应定期监测血糖控制恶化情况定期监测体重血脂喹硫平临床试验曾观测到甘油三酯 LDL 和总胆固醇升高以及 HDL 胆固醇下降 ( 见不良反应 ) 血脂变化应采取适当的临床干预 QT 延长在临床试验中, 如果按照推荐剂量用药, 喹硫平与绝对 QT 间期的持续增加无关上市后临床使用显示, 喹硫平治疗剂量 ( 见不良反应 ) 和用药过量 ( 见药物过量 ) 情况下均有 QT 间期延长报告与其他抗精神病药物一样, 有心血管疾病或 QT 间期延长家族史的患者应慎用喹硫平治疗同样, 使用增加 QT 间期药物治疗的患者, 或者合用抗精神病药的患者, 尤其是老年患者, 有先天性长 QT 综合征充血性心力衰竭心脏肥大低钾血症或低镁血症的患者, 应慎用喹硫平 ( 见药物相互作用 ) 心肌病和心肌炎临床试验和上市后经验中已报告有心肌病和心肌炎发生, 但是, 尚未确定与喹硫平的因果关系在患有疑似心肌病或心肌炎的患者中应再次评估喹硫平治疗戒断症状据报道, 在突然停用喹硫平后有出现急性戒断症状, 如失眠恶心头痛腹泻呕吐头晕和易激惹建议至少一周或两周逐步停药 ( 请见不良反应 )

15 吞咽困难硫平据报道, 喹硫平治疗中出现吞咽困难 ( 见不良反应 ) 患有吸入性肺炎风险的患者应慎用喹便秘和肠梗阻便秘是一种肠梗阻风险因素据报道, 喹硫平治疗中出现过便秘和肠梗阻 ( 见不良反应不良反应 ) 这包括患有肠梗阻高风险患者中的致死性报告, 包括接受多种联合用药治疗导致肠蠕动性下降和 / 或未报告便秘症状的患者患有肠梗阻的患者需要接受紧急治疗和密切监测静脉血栓栓塞 (VTE) 抗精神病药物治疗有出现静脉血栓栓塞 (VTE) 病例报道抗精神病药物治疗患者常存在获得性 VTE 风险因素, 因此, 在接受喹硫平治疗前以及治疗期间应确定所有可能的 VTE 风险因素, 并采取预防措施胰腺炎临床试验中和上市后接受治疗期间已报告有胰腺炎发生上市后报告中, 已确定部分病例的风险因素, 大多数患者带有已知与胰腺炎有关的风险因素, 如甘油三酯升高 ( 见注意事项 ) 胆结石和饮酒其他信息在急性中度至重度躁狂发作中, 喹硫平与双丙戊酸钠或锂合用的数据有限 ; 但是, 联合治疗显示耐受良好 ( 见不良反应和药理毒理 ) 数据显示在治疗第 3 周出现相加作用乳糖本品含有乳糖患有少见的遗传性半乳糖不耐受症乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良症的患者不应服用本品对驾驶和操作机器的影响鉴于喹硫平主要作用于中枢神经系统, 喹硫平会干扰需要精神警觉性的活动因此, 建议患者不要驾驶或操作机械, 直至了解患者对该作用的易感性误用和滥用已报道有误用和滥用的案例在给有酗酒史和药物滥用史的患者开处本品时需注意

16 孕妇及哺乳期妇女用药妊娠妊娠期的前三个月已发表的一定数量暴露妊娠数据 ( 即 300~1000 个妊娠结果 )( 包括各个病例报告 ) 和部分观察性研究结果显示, 治疗并未增加畸形风险但是, 基于所有现有的数据, 无法得出确定性结论动物研究显示本品治疗导致生殖毒性 ( 参见药理毒理 ), 因此, 仅在论证获益大于潜在风险时, 才可在妊娠期间使用喹硫平妊娠期的后三个月新生儿在妊娠期的后三个月暴露抗精神病药物 ( 包括喹硫平 ) 存在不良反应风险, 包括锥体外系症状和 / 或戒断症状, 但是严重度和出生后发作时间可能不同据报道, 上述症状包括激动张力亢进肌无力震颤嗜睡呼吸性窘迫或进食障碍因此, 新生儿需小心监护哺乳基于有关喹硫平排泄至乳汁的已发表报告中非常有限的数据, 在治疗剂量下喹硫平排泄存在不一致性由于缺乏可靠数据, 应考虑母乳喂养对婴儿带来的益处和本品治疗对母亲带来的益处后, 再决定是停止母乳喂养还是中止治疗生育力尚未评估喹硫平对生育力的作用在大鼠中观察到与催乳素水平升高有关的作用, 但这些作用与人体无直接关系 ( 见药理毒理临床前数据 ) 儿童用药本品用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价老年用药详见用法用量药物相互作用

17 由于喹硫平会对主要中枢神经系统产生作用, 喹硫平与其它作用于中枢神经系统的药品和酒精合用时应小心喹硫平慎用于接受其他抗胆碱能 ( 毒蕈碱 ) 作用药物的患者 ( 参见注意事项 ) 喹硫平代谢主要由细胞色素 P450(CYP)3A4 酶介导一项健康志愿者相互作用研究显示, 喹硫平 ( 剂量为 25mg) 与酮康唑 (CYP3A4 抑制剂 ) 联合用药治疗时, 喹硫平的 AUC 值增加 5 至 8 倍因此, 喹硫平禁忌与 CYP3A4 抑制剂合用另外, 也不推荐在服用喹硫平治疗时饮用西柚汁在患者中实施多剂量给药试验, 评估在卡马西平 ( 一种已知的肝酶诱导剂 ) 给药前和治疗期间给予喹硫平以及喹硫平与卡马西平联合用药时的药代动力学, 结果发现喹硫平的清除率显著增加喹硫平单药治疗期间, 清除率增加导致喹硫平全身暴露量减少 ( 通过 AUC 评估 ), 暴露量平均减少 13%; 在部分患者中观察到较大作用因此, 在出现该相互作用时, 可能出现血浆浓度较低, 导致影响喹硫平治疗疗效喹硫平与苯妥英 ( 另一种微粒体酶诱导剂 ) 合用时, 导致喹硫平清除率大幅提高, 约达 450% 对于接受肝酶诱导剂的患者, 只有医生认为喹硫平治疗获益性高于停用肝酶诱导剂时, 才可以开始接受喹硫平治疗重要的是, 应逐步停用诱导剂, 并且在需要的情况下, 可采用非诱导剂替代 ( 如丙戊酸钠 )( 见注意事项 ) 与抗抑郁药丙米嗪 ( 一种已知的 CYP2D6 抑制剂 ) 或氟西汀 ( 一种已知的 CYP3A4 和 CYP2D6 抑制剂 ) 联合用药时, 喹硫平的药代动力学未发生显著变化与抗精神病药利培酮或氟哌啶醇联合用药时, 喹硫平的药代动力学未发生显著变化喹硫平与硫利达嗪合用引起喹硫平清除率增加约 70% 与西咪替丁合用不会影响喹硫平的药代动力学与喹硫平联合用药时, 锂的药代动力学未发生变化在急性躁狂症患者中实施的一项 6 周随机比较锂和富马酸喹硫平缓释片与安慰剂和富马酸喹硫平缓释片的研究显示, 与安慰剂添加组相比, 在锂添加组观测到锥体外系相关事件 ( 尤其是震颤 ) 嗜睡和体重增加的发生率较高 ( 见药理毒理 ) 喹硫平与丙戊酸钠合用不导致二者药代动力学发生具有临床意义的改变在接受丙戊酸盐喹硫平或两种药物联合治疗的儿童和青少年中实施的一项回顾性研究显示, 与单药治疗组相比, 联合治疗组白细胞减少症和中性粒细胞减少的发生率较高尚未实施与常用心血管药物合用的正式相互作用研究喹硫平与容易引起电解质紊乱或 QTc 间期增加的药物合用时应谨慎据报道, 接受喹硫平治疗的患者中, 美沙酮与三环类抗抑郁药酶免疫检测结果曾出现假阳性建议采取适当的色谱技术确认可疑的免疫筛查结果

18 药物过量症状一般情况下, 活性物质过量所报告的症状和体征是该活性药物的已知药理学作用的增强, 即困倦和镇静, 心动过速, 低血压和抗胆碱能作用药物过量导致 QT 间期延长癫痫发作癫痫持续状态横纹肌溶解呼吸抑制尿潴留意识模糊谵妄和 / 或振摇昏迷和死亡既往患有重度心血管疾病患者可能增加用药过量作用的风险 ( 见注意事项直立性低血压 ) 药物过量治疗目前, 尚无专门用于本品的解毒药遇到严重体征的患者, 应考虑是由于使用多种药物治疗的可能性, 建议采取重症监护治疗措施, 包括建立维持良好的气道通畅, 保证足够的供氧和呼吸, 同时监测和维持心血管系统功能基于发表的参考文献, 对谵妄和易激惹及明确的抗胆碱能症状患者, 可采用毒扁豆碱 1-2mg 治疗抗胆碱能综合征 ( 持续监测 ECG) 不建议将上述疗法作为标准治疗, 因为毒扁豆碱对心脏传导产生潜在负面作用如果未发生 ECG 变化, 可以使用毒扁豆碱出现心律不齐和任何程度的心脏传导阻滞或 QRS 波增宽时, 不得使用毒扁豆碱尚未研究如何预防用药过量的吸收, 但是, 对于严重中毒患者, 可采取洗胃治疗, 且应尽可能在服药后 1 小时内进行可考虑给予活性炭治疗发生喹硫平药物过量时, 对难治性低血压应给予适当治疗, 如静脉输液和 / 或使用拟交感神经药物应避免使用肾上腺素和多巴胺, 因在喹硫平可诱导 α 阻断作用,β 激活会导致低血压进一步恶化应持续进行密切医学监督和监测, 直到患者得到恢复临床试验临床疗效精神分裂症

19 在精神分裂症患者参加的三项安慰剂对照临床试验中, 采用不同剂量的喹硫平, 本品和安慰剂治疗组之间 EPS 的发生率或抗胆碱能药联合使用率不存在差异评价喹硫平固定剂量的安慰剂对照试验显示, 在 75~750mg/ 天剂量范围内,EPS 或联合抗胆碱能药的使用率未增加在盲态临床试验中, 尚未验证本品在预防精神分裂症复发方面的长期疗效在精神分裂症患者中实施的开放性试验显示, 喹硫平持续治疗可有效维持临床症状改善, 即患者出现初始治疗反应, 表明存在一些长期疗效双相情感障碍在四项评价本品剂量高达 800mg/ 天治疗中度至重度躁狂发作的安慰剂对照临床试验以及各两项单药治疗和与锂或双丙戊酸钠的联合治疗研究显示, 本品和安慰剂治疗组之间 EPS 的发生率或抗胆碱能药物的联合使用率无差异两项单药治疗试验显示, 本品在 3 周和 12 周的中度至重度躁狂发作治疗中, 减少躁狂症状方面优效于安慰剂尚无长期研究数据证明本品对预防随后的躁狂或抑郁发作的疗效喹硫平与双丙戊酸钠或锂制剂 3 周和 6 周联合治疗急性中度至重度躁狂发作的数据有限 ; 但是, 联合治疗耐受良好数据显示在治疗第 3 周出现增效作用另一项研究显示, 第 6 周未发现增效作用本品在应答者中的最后一周平均中位剂量约为 600mg/ 天, 约 85% 应答者的剂量范围为 400~ 800mg/ 天四项在双相 I 型或 II 型情感障碍的中度至重度抑郁症发作患者中实施的为期 8 周临床试验显示, 本品 300mg 和 600mg 治疗患者的相关结果测量指标优于安慰剂治疗 :MADRS 的平均改善情况, 应答反应定义为 MADRS 总评分相对基线出现至少 50% 改善接受本品 300mg 剂量与接受 600mg 剂量的患者之间疗效无差异在上述两项研究的连续治疗期, 与安慰剂治疗相比, 对本品 300 或 600mg 产生应答反应的患者在接受长期治疗可有效治疗抑郁症症状, 但是对躁狂症状无效在两项预防复发的研究中, 评价本品与情绪稳定剂联合治疗躁狂抑郁或混合情绪发作患者, 结果显示在任何情绪事件 ( 躁狂混合型或抑郁 ) 复发时间延长方面, 本品联合治疗组优效于情绪稳定剂单药治疗组本品与锂或丙戊酸盐合用, 每日给药两次, 每日总剂量 400mg 至 800mg 在急性躁狂症患者中实施的 6 周随机比较锂和富马酸喹硫平缓释片对比安慰剂和富马酸喹硫平缓释片的研究显示, 锂添加治疗组与安慰剂添加治疗组之间 YMRS 平均改善率的差异为 2.8 点,% 应答者 ( 定义为 YMRS 相对基线改善至少 50%) 的差异为 11%( 锂添加治疗组为 79%, 安慰剂添加治疗组为 68%) 一项 I 型躁郁症患者长期研究 ( 治疗 2 年 ) 评价躁狂抑郁或混合情绪发作患者预防复发治疗显示, 喹硫平优效于安慰剂, 所有情绪事件 ( 躁狂混合型或抑郁 ) 的复发时间均延长喹硫平组发生

20 情绪事件的患者数量为 91 例 (22.5%), 安慰剂组为 208(51.5%), 锂治疗组为 95(26.1%) 对喹硫平治疗具有反应的患者中, 与继续接受喹硫平治疗患者相比, 转换为锂治疗患者的情绪事件复发时间未出现明显延长临床试验证明, 本品每日两次给药可有效治疗精神分裂症和躁狂症, 尽管喹硫平的药代动力学半衰期约为 7 小时正电子发射断层扫描 (PET) 研究中的数据进一步支持上述结果, 鉴定结果显示喹硫平与 5HT2 和 D2- 受体的作用维持时间达 12 小时尚未评价剂量大于 800mg/ 天的安全性和疗效临床安全性在精神分裂症和双相躁狂患者中实施的短期安慰剂对照临床试验显示, 锥体外系症状的恶化率与安慰剂组相似 ( 精神分裂症 : 喹硫平组 7.8%, 安慰剂组 8.0%; 双相躁狂 : 喹硫平组 11.2% 和安慰剂组 11.4%) MDD 和双相抑郁症患者安慰剂对照短期临床试验显示, 喹硫平治疗组患者发生锥体外系症状比率高于安慰剂组双相抑郁症患者的安慰剂对照短期试验显示, 喹硫平组锥体外系症状汇总发生率 8.9%, 安慰剂组 3.8% 在由重度抑郁症患者参加的安慰剂对照的短期单药治疗临床试验中, 显示富马酸喹硫平缓释片治疗组的锥体外系症状总发生率为 5.4%, 安慰剂组为 3.2% 在由重性抑郁障碍老年患者参加的安慰剂对照的短期单药治疗临床试验中, 显示富马酸喹硫平缓释片治疗组的锥体外系症状总发生率为 9.0%, 安慰剂组为 2.3% 在两种双相抑郁症和 MDD 期间, 所有治疗组中单个不良事件 ( 如静坐不能锥体外系疾病震颤运动障碍肌张力障碍燥动不自主肌肉收缩精神运动亢进和肌肉僵硬 ) 的发生率不超过 4% 安慰剂对照的固定剂量 (50mg/d 至 800mg/d) 短期研究显示 (3 至 8 周 ), 喹硫平治疗组患者平均体重增加范围达 0.8kg(50mg 日剂量 ) 至 1.4kg(600mg 日剂量 )(800mg 日剂量组增加较低 ), 安慰剂组患者为 0.2kg 喹硫平治疗组患者体重增加 7% 的患者比例范围为 5.3%(50mg 日剂量 ) 至 15.5%(400mg 日剂量 )(600 和 800mg 日剂量组增加较低 ), 安慰剂组患者 3.7% 在急性躁狂症成人患者中实施的 6 周比较锂和富马酸喹硫平缓释片对比安慰剂和富马酸喹硫平缓释片的研究中, 结果显示富马酸喹硫平缓释片与锂联合治疗产生更多的不良事件 ( 富马酸喹硫平缓释片与安慰剂联合治疗组相比, 分别为 63%vs48%) 安全性结果显示, 锂添加治疗组锥体外系症状发生率较高, 为 16.8% 患者, 而安慰剂添加治疗组为 6.6%, 报告的主要事件为震颤, 锂添加治疗组和安慰剂添加治疗组分别有 15.6% 和 4.9% 患者报告与富马酸喹硫平缓释片和安慰剂添加治疗组相比 (5.5%), 富马酸喹硫平缓释片和锂添加治疗组嗜睡的发生率较高 (12.7%) 另外, 治疗期结束时, 与安慰剂添加治疗组相比 (4.7%), 锂添加治疗组出现体重增加的患者百分比较高 (8.0%) 在预防复发的长期试验中, 包括一个开放治疗期 (4 至 36 周 ), 在此期间患者接受喹硫平治疗, 继之以随机停药期, 期间患者随机分配至喹硫平组或安慰剂组随机接受喹硫平治疗患者中, 开放治疗期的平均体重增加为 2.56kg, 截至随机治疗期第 48 周, 与开放治疗期基线值相比, 平均体重

21 增加为 3.22kg 随机接受安慰剂治疗患者中, 开放治疗期的平均体重增加为 2.39kg, 截至随机治疗期第 48 周, 与开放治疗期基线值相比, 平均体重增加为 0.89kg 痴呆相关的精神病老年患者的安慰剂对照研究中, 脑血管不良事件每 100 患者年发病率显示, 喹硫平治疗组低于安慰剂组在由基线中性粒细胞计数 /L 患者参加的全部安慰剂对照短期单药治疗试验中, 结果显示发生至少一次中性粒细胞计数 < /L 变化的发生率为, 喹硫平组患者 1.9%, 安慰剂治疗组患者 1.5% 发生 >0.5-< /L 变化的发生率在喹硫平组与安慰剂组患者之间相同 (0.2%) 在由基线中性粒细胞计数 /L 患者参加的全部临床试验 ( 安慰剂对照开放性阳性对照 ) 中, 结果均显示喹硫平治疗组患者至少发生一次中性粒细胞计数 < /L 变化的发生率为 2.9%, 发生 < /L 变化的发生率为 0.21% 喹硫平治疗导致甲状腺激素类水平呈剂量相关性下降,TSH 变化发生率为喹硫平组 3.2%, 安慰剂组 2.7% 在这些试验中, 出现的反向的具有潜在临床意义的 T3 或 T4 和 TSH 变化现象较罕见, 观测到的甲状腺激素类水平变化与临床症状性甲状腺功能减退无关总 T4 和游离 T4 的下降在喹硫平治疗的前 6 周最显著, 长期治疗过程中没有进一步下降大约有 2/3 病例, 停止喹硫平治疗对总 T4 和游离型 T4 产生反转作用, 与治疗周期无关白内障 / 晶体混浊评价精神分裂症或分裂情感障碍患者接受本品 ( mg/ 天 ) 与利培酮 (2-8mg/ 天 ) 治疗致白内障潜在性的临床试验显示, 在至少暴露 21 个月患者中, 本品组 (4%) 晶状体混浊级别增加的患者比例低于利培酮组 (10%) 儿童人群临床疗效在一项 3 周安慰剂对照研究中, 评估本品治疗躁狂症的疗效和安全性 (n=284 例患者, 美国, 年龄岁 ) 约 45% 患者人群被诊断还患有 ADHD 另外, 还实施一项 6 周安慰剂对照的精神分裂症治疗研究 (n=222 例患者, 年龄岁 ) 两项研究中, 均剔除对本品缺乏反应的患者本品治疗起始剂量 50mg/ 天, 第 2 天增至 100mg/ 天 ; 后续剂量按 100mg/ 天每日两次或三次增幅滴定至靶剂量 ( 躁狂症患者 mg/ 天 ; 精神分裂症患者 mg/ 天 ) 躁狂症治疗研究显示, 本品 400mg/ 天治疗组 YMRS 总评分相对基线的 LS 平均变化差异 ( 活性药物组减安慰剂组 ) 为 -5.21, 本品 600mg/ 天治疗组为本品 400mg/ 天治疗组应答率 (YMRS 改善 50%) 达 64%,600mg/ 天治疗组达 58%, 安慰剂组为 37%

22 精神分裂症治疗研究显示, 本品 400mg/ 天治疗组 PANSS 总评分相对基线的 LS 平均变化差异 ( 活性药物组减安慰剂组 ) 为 -8.16, 本品 800mg/ 天治疗组为在达到反应的患者比例方面, 根据 PANSS 总评分相对基线下降 30% 的标准, 喹硫平低剂量组 (400mg/ 天 ) 和高剂量组 (800mg/ 天 ) 均不优效于安慰剂组高剂量组躁狂症和精神分裂症的应答率均较低在双相抑郁症儿童和青少年患者 (10~17 岁 ) 中实施的第三项富马酸喹硫平缓释片短期安慰剂对照单药治疗试验中, 未证明具有疗效该年组尚无维持治疗疗效或预防复发的研究数据临床安全性上述喹硫平短期儿童用药研究显示, 精神分裂症试验中活性药物治疗与安慰剂组 EPS 的发生率为 12.9%vs.5.3%, 双相躁狂症试验中分别为 3.6%vs.1.1%, 双相抑郁症试验中分别为 1.1%vs.0% 精神分裂症和双相躁狂症试验显示, 活性药物治疗组与安慰剂组体重增加相对基线体重 7% 的比率分别为 17%vs.2.5%, 双相抑郁症试验中分别为 13.7%vs.6.8% 精神分裂症试验中活性药物治疗与安慰剂组自杀相关事件的发生率分别为 1.4%vs.1.3%, 双相躁狂症试验中分别为 1.0%vs.0%, 双相抑郁症试验中分别为 1.1%vs.0% 双相抑郁症试验中延长治疗后随访期间, 两例患者发生两例自杀相关事件 ; 其中一例患者在发生事件时正接受喹硫平治疗长期安全性在一项延长的 26 周开放性急性试验中 (n=380 例患者 ), 使用本品的剂量范围为 mg/ 天, 其提供了更多安全性数据据报道, 儿童和青少年患者血压升高, 以及食欲增加锥体外系症状和血清催乳素升高的发生频率高于成人患者 ( 见注意事项和不良反应 ) 有关体重增加, 在对长期的正常生长值进行校正后, 采用相对基线体重指数 (BMI) 增加至少 0.5 个标准偏差作为临床显著变化的测量标准 ; 在喹硫平组至少治疗 26 周的患者中, 有 18.3% 患者达到这一标准药理毒理药理作用喹硫平是一种新型非典型抗精神病药喹硫平作用机理尚不明确, 可能是通过拮抗中枢 D2 受体和 5-HT2A 受体来发挥其抗精神分裂症作用和双相情感障碍的情绪稳定作用其活性代谢物去甲喹硫平, 具有相似的对 D2 受体的作用, 但对 5-HT2A 受体的作用更强对其他受体具有相似或更高的受体亲和力可解释喹硫平和去甲喹硫平的其他作用, 如对组胺 H1 受体的拮抗作用可导致嗜睡, 对肾上腺素 α1b 受体的拮抗作用可导致直立性低血压, 对胆碱能 M1 受体的拮抗作用可导致抗胆碱能作用

23 毒理研究遗传毒性进行了 Ames 试验体外哺乳动物细胞基因突变试验 (CHO 细胞 ) 人淋巴细胞体外染色体畸变试验大鼠体内微核试验 ( 最高剂量为 500mg/kg, 按 mg/m 2 计算, 相当于人最大推荐剂量的 6 倍 ), 证据权重分析认为试验中喹硫平未显示致基因突变或致染色体断裂作用生殖毒性一般生殖毒性 : 雄性大鼠经口给予喹硫平 mg/kg( 按 mg/m 2 计算, 分别相当于人最大推荐剂量 [MRHD]800mg/kg 的大约 1 和 3 倍 ), 可使雄鼠交配能力和生育力降低 ( 交配间隔延长, 交配次数减少 ), 高剂量组停药后 2 周仍然可观察到上述影响, 雄鼠未见影响的剂量为 25mg/kg; 雌性大鼠经口给予喹硫平 50mg/kg( 按 mg/m 2 计算, 相当于 MRHD 的大约 1 倍 ) 可使雌鼠交配能力和生育力降低 ( 使交配和怀孕率降低, 并使交配间隔延长 ), 雌鼠在剂量为 10 和 50mg/kg 时出现动情周期紊乱, 雌鼠未见影响的剂量为 1mg/kg 致畸敏感期毒性: 大鼠和家兔分别经口给予喹硫平, 未见致畸作用, 但出现胚胎 - 胎仔毒性, 包括剂量分别相当于 MRHD 的大约 1 倍和 2 倍时胎仔骨化延迟, 剂量相当于 MRHD 大约 2 倍时家兔胎仔软组织异常发生率增加, 大鼠和家兔胎仔体重减轻, 大鼠在剂量相当于 MRHD 的 2 倍和家兔在剂量约相当于 MRHD 的大约 1~2 倍时出现母体毒性 ( 体重降低和 / 或死亡 ) 围产期毒性: 大鼠经口给予喹硫平 ( 按 mg/m 2 计算, 剂量分别相当于 MRHD 的倍 ), 未见药物相关影响 ; 但在围产期毒性预试验中, 在剂量为 MRHD 的 3 倍时, 胎仔和幼鼠死亡率增加, 幼鼠平均体重降低致癌性小鼠和大鼠分别连续 2 年经口给予喹硫平 mg/kg 和 mg/kg( 按 mg/m 2 计算, 分别相当于 MRHD 的倍和倍 ) 雄性小鼠在 250 和 750mg/kg 时以及雄性大鼠在 250mg/kg 时, 甲状腺滤泡性腺瘤发生率明显升高雌性大鼠在各剂量组均发现乳腺腺癌发生率明显升高甲状腺滤泡性腺瘤可能是由于啮齿类动物肝脏对甲状腺素的代谢和清除加强, 而引起促甲状腺素 (TSH) 对甲状腺的长期刺激所致在大鼠和小鼠的亚慢性毒性试验和大鼠 1 年毒性试验观察到与该机制相一致的 TSH 甲状腺素和甲状腺素清除的改变, 但是这些试验的结果不是很明确无论通过何种机制, 该甲状腺滤泡性腺瘤的发生率升高与人用风险的相关性尚不清楚抗精神病药可长期升高啮齿类动物的催乳素水平 1 年毒性试验的血清检测显示喹硫平可提高雄性和雌性大鼠血清催乳素水平均值分别最高可达 32 倍和 13 倍啮齿类动物长期给予其它抗精神病药后出现乳腺肿瘤发生率升高, 并认为是由催乳素介导这种大鼠上由催乳素介导的乳腺肿瘤发生率升高与人用风险之间的相关性尚不清楚药代动力学吸收

24 喹硫平口服后吸收良好, 代谢完全进食对喹硫平的生物利用度无明显影响喹硫平的血浆蛋白结合率为 83% 活性代谢物 N- 脱烃基喹硫平的稳态峰浓度为喹硫平的 35%, 喹硫平和 N- 脱烃基喹硫平药代动力学在批准的给药剂量范围内呈线性分布喹硫平的血浆蛋白结合率达 83% 生物转化给予放射性标记的喹硫平后, 喹硫平经肝脏广泛代谢, 母体化合物占尿液或粪便中原型药物相关 - 物质的小于 5% 体外研究显示,CYP3A4 是负责喹硫平代谢中的细胞色素 P450 的主要酶,N- 脱烃基喹硫平主要经 CYP3A4 代谢形成和消除从尿液中回收到约 73% 放射物, 粪便中回收到 21% 体外研究显示, 喹硫平及其多个代谢物 ( 包括 N- 脱烃基喹硫平 ) 是人细胞色素 P450 1A2 2C9 2C19 2D6 和 3A4 活性的弱抑制剂体外 CYP 抑制作用仅在浓度比人体剂量范围 300 至 800mg/ 天高 5 至 50 倍时才能观测到基于上述体外结果, 喹硫平与其它药物联合用药不太可能会对其它药物经细胞色素 P450 介导的代谢产生临床显著药物抑制作用动物研究显示, 喹硫平对细胞色素 P450 酶具有明显诱导作用但是, 一项精神病患者特定的相互作用研究显示, 喹硫平给药后未发现细胞色素 P450 活性增加排泄喹硫平和 N- 脱烃基喹硫平的消除半衰期分别约为 7 小时和 12 小时, 尿排泄的游离喹硫平及其人血浆活性代谢物去烷基喹硫平的平均摩尔剂量分数 <5% 特殊人群性别喹硫平的动力学无性别差别老年人喹硫平在老年人中的平均清除率比 18~65 岁成人约低 30~50% 肾损害严重肾损害 ( 肌酐清除率低于 30ml/min/1.73m 2 ) 的患者, 喹硫平的平均血浆清除率可下降约 25%, 但个体清除率值都在正常人群范围之内

25 肝损害肝损害患者中喹硫平平均血浆清除率下降约 25%( 稳定型酒精性肝硬化 ) 喹硫平在肝脏广泛代谢, 因此, 肝损害患者人群预期出现血浆浓度升高上述患者有必要进行剂量调整 ( 见用法用量 ) 儿童人群在接受 400mg 喹硫平每日两次稳态治疗的 9 例岁儿童和 12 例青少年患者中采集到药代动力学数据稳态治疗下, 儿童和青少年 (10-17 岁 ) 剂量标准化的母体化合物 ( 喹硫平 ) 的血浆浓度与成人基本相似, 但是, 儿童患者 Cmax 值位于成人患者观测到范围的较高端与成人相比, 儿童和青少年中活性代谢产物 (N- 脱烃基喹硫平 ) 的 AUC 和 Cmax 值较高, 儿童患者 (10-12 岁 ) 分别为 62% 和 49%, 青少年 (13-17 岁 ) 患者分别为 28% 和 14% 贮藏 30 以下密封保存包装铝塑包装,20 片 / 盒有效期 36 个月执行标准进口药品注册标准 : 25mg,0.1g,0.2g:JX g:JX

26 进口药品注册证号 25mg:H g: H g: H g: H 生产企业生产企业名称 : AstraZeneca UK Limited 生产地址 : Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, UK, 英国中国联络处 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : , 产品信息免费咨询电话 : , 传真 : 网址 : AstraZeneca SEROQUEL 和思瑞康是 AstraZeneca 公司的商标

主要组成成份 : 富马酸喹硫平化学名称 : 11-{4-[2-(2- 羟乙氧基 ) 乙基 -1- 哌嗪基 ]} 二苯骈 (b,f)(1,4) 硫氮杂䓬富马酸盐 (2:1) 化学结构式 : 分子式 : (C 21H 25N 3O 2S) 2. C 4H 4O 4 分子量 : 性状 25

主要组成成份 : 富马酸喹硫平化学名称 : 11-{4-[2-(2- 羟乙氧基 ) 乙基 -1- 哌嗪基 ]} 二苯骈 (b,f)(1,4) 硫氮杂䓬富马酸盐 (2:1) 化学结构式 : 分子式 : (C 21H 25N 3O 2S) 2. C 4H 4O 4 分子量 : 性状 25 核准日期 :2007 年 2 月 20 日修改日期 : 2008 年 3 月 3 日 2008 年 3 月 10 日 2011 年 12 月 2 日 2013 年 1 月 17 日 2013 年 5 月 9 日 2013 年 6 月 25 日 2016 年 11 月 07 日 2016 年 12 月 21 日富马酸喹硫平片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药治疗时,

英文名 : Quetiapine Fumarate Tablets 成份 主要组成成份 : 富马酸喹硫平 盐 (2:1) 化学名称 : 11-{4-[2-(2- 羟乙氧基 ) 乙基 -1- 哌嗪基 ]} 二苯骈 (b,f)(1,4) 硫氮杂䓬富马酸 化学结构式 : 分子式 : (C21H25N3O2

英文名 : Quetiapine Fumarate Tablets 成份主要组成成份 : 富马酸喹硫平盐 (2:1) 化学名称 : 11-{4-[2-(2- 羟乙氧基 ) 乙基 -1- 哌嗪基 ]} 二苯骈 (b,f)(1,4) 硫氮杂䓬富马酸化学结构式 : 分子式 : (C21H25N3O2