82 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 2 肺动脉高压的分类该指南采用 2008 年在美国南加州 Dana Point 举行的第四届肺动脉高压研讨会上确定的 PH

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1 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 81 对肺动脉高压患者的管理应有一套完整的策略 2009 年欧洲肺动脉高压诊断和治疗指南解读 杨涛, 何建国 关键词肺动脉高压 ; 指南 2009 年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会联合发布了肺动脉高压 (Pulmonary Hypertension,PH) 诊断和治疗指南 (Eur Heart J. 2009,30: ), 同时也得到了国际心肺移植学会的认可 该指南提出了 PH 的新定义, 阐述了 PH 的新分类, 根据新的循证医学依据, 介绍了 PH 的诊断和治疗策略及预后评估方法 现对这一指南进行解读 1 肺动脉高压的定义 PH 以肺动脉压力升高为特点的一种病理生理综合征, 其定义为静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压 25mmHg(1mmHg=0.133kPa) 目前资料 尚不支持将运动状态下右心导管测得的肺动脉平均压 >30mmHg 定义为 PH, 运动状态下诊断 PH 的标准尚不明确 动脉性肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension, PAH) 以毛细血管前肺动脉压力升高为特点的临床综合征, 包括临床症状和肺循环病理改变相似的一组疾病, 诊断需排除其他疾病导致毛细血管前 PH, 如肺部疾病引起的 PH 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) 及其他罕见疾病 根据平均肺动脉压 肺小动脉嵌顿压和心输出量的不同,PH 的不同血流动力学定义见表 1 表 1 静息状态下右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准 特点 临床分类 肺动脉高压 肺动脉平均压 25mmHg 所有类型的肺动脉高压 毛细血管前肺动脉高压 肺动脉平均压 25mmHg 动脉性肺动脉高压 肺小动脉嵌顿压 15mmHg 肺部疾病所致的肺动脉高压 心输出量正常或者减少 慢性血栓栓塞性肺动脉高压机制不明或者多因素所致肺动脉高压 毛细血管后肺动脉高压 肺动脉平均压 25mmHg 左心疾病相关性肺动脉高压 肺小动脉嵌顿压 >15mmHg 心输出量正常或减少 被动性 跨肺压* 12mmHg 反应性 ( 不成比例 ) 跨肺压* >12mmHg 注 : 在运动机能亢进如体肺分流 ( 仅在肺循环 ) 贫血 甲状腺功能亢进等条件下, 可以出现高的心输出量 *跨肺压 = 肺动脉平均压 - 肺小动脉嵌顿压 作者单位 : 北京市, 北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室肺血管病诊治中心作者简介 : 杨涛博士研究生主要从事肺动脉高压和右心功能的研究 tsmcyt@163.com 通讯作者 : 何建国 hejianguofw@gmail.com 中图分类号 :R54 文献标识码 :C 文章编号 : (2012) 增刊 doi: /j.issn 增刊.023

2 82 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 2 肺动脉高压的分类该指南采用 2008 年在美国南加州 Dana Point 举行的第四届肺动脉高压研讨会上确定的 PH 分类 : 1 动脉性肺动脉高压 (PAH) (1) 特发性肺动脉高压 (IPAH) (2) 遗传性肺动脉高压 (FPAH) (3) 药物或毒物诱导的肺动脉高压 (4) 疾病相关性肺动脉高压 (APAH) 1 结缔组织病 2 HIV 感染 3 门脉高压 4 先天性体 肺分流 5 血吸虫病 6 慢性溶血性贫血 (5) 新生儿持续性肺动脉高压 1' 肺静脉闭塞病 (PVOD) 和 ( 或 ) 肺毛细血管瘤 (PCH) 2 左心疾病引起的肺动脉高压 (1) 收缩功能不全 (2) 舒张功能不全 (3) 瓣膜病 3 肺部疾病和 ( 或 ) 缺氧相关性肺动脉高压 (1) 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) (2) 间质性肺病 (3) 其他限制性和阻塞性肺疾病 (4) 睡眠呼吸障碍 (5) 肺泡低通气 (6) 长期高原暴露 (7) 发育异常 4 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 5 机制不明或多种机制所致的肺动脉高压 (1) 血液性疾病 : 骨髓增殖性疾病 脾切除 (2) 系统性疾病 : 结节病 肺郎罕氏细胞增多症 淋巴管肌瘤病 神经纤维瘤 血管炎 (3) 代谢性疾病 : 糖元累积症 高雪氏病 甲状腺疾病 (4) 其他 : 肿瘤阻塞 纤维素性纵隔炎 血液透析时的慢性肾衰 3 动脉性肺动脉高压 3.1 PAH 的诊断 PAH, 特别特发性肺动脉高压 (IPAH) 的诊 断需要排除其他类型的 PH, 需要规范化的诊断流程, 该指南中介绍了 PAH 的诊断策略 ( 图 1) 对于疑似 PH 的患者需要进行一系列检查才能明确诊断 PH 的病因 1 PH 患者的临床表现缺乏特异性 症状包括呼吸困难 乏力 心绞痛 晕厥和腹胀 ; 体征包括肺动脉听诊区第二心音增强 三尖瓣全收缩期反流性杂音 肺动脉瓣舒张期杂音 右心室第 3 心音 病情严重时可出现颈静脉怒张 肝肿大 外周水肿 腹水和肢端发冷 全身体格检查有助于发现 PH 的病因 2 心电图可提示右心室肥大 右心室扩张, 但心电图的特异性和敏感性均不高, 不能用于 PH 患者的筛选 3 90% 的 IPAH 患者存在胸片异常, 包括主肺动脉扩张 外周血管纤细, 形成 残根 征, 病情较重时还可出现右心房 右心室扩大 4 肺功能检查主要用于排除引起 PH 的气道或肺实质疾病, 如 COPD 和肺间质疾病等 PAH 患者也可存在肺弥散功能障碍和轻 中度肺容量减低 5 超声心动图可显示心脏结构和功能的异常, 利用多普勒技术还可以根据 Bernoulli 公式估算肺动脉收缩压 但此方法的准确性不高,PH 的诊断不能依赖于多普勒超声心动图 6 正常的肺通气 / 灌注显像可排除 CTEPH, 特异性和敏感性分别为 94%~100% 和 90%~100% PAH 患者的肺通气 / 灌注湿像可正常, 也可表现为小的外周不匹配和非段性的灌注缺损 7 高分辨率 CT 可以清晰显示肺部结构, 有助于排除间质性肺病和肺气肿 8 CT 肺动脉造影和传统肺动脉造影都可以用于 CTEPH 的诊断和血栓内膜剥脱术前评估, 两者准确性相似, 血管造影还有助于发现血管炎和肺动静脉畸形 9 心脏磁共振成像可以准确测量右心室容量和质量, 还可以评估血流动力学指标, 包括每搏输出量 心输出量 肺动脉的舒张性, 适合患者的随诊 基线时每搏输出量降低 右心室舒张末期容积增加 左心室舒张末期容积降低提示预后不良 10 所有 PAH 患者均应进行常规生化 血液学和甲状腺功能检测, 以明确存在血液 风湿免疫 甲状腺以及病毒感染性疾病 所有 PAH 患者为了明确诊断 评估严重程度或者考虑使用 PAH 特异性药物治疗时都应行右心导管检查 右心导管检查应记录以下资料 : 肺动脉收缩压 肺动脉平均压 肺动脉舒张压 右心房压 右心室压 肺小动脉嵌顿压 心输出量 肺血管阻力 心输出量可用热稀释法或 Fick s 法测定, 存在体肺分流时必须使用 Fick s 法 肺小动脉嵌顿压用于鉴别存在左心疾病相关

3 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 83 性肺动脉高压 急性肺血管反应性试验筛选出适合长期钙通道阻滞剂治疗的 PAH 患者的重要手段 目前常用的试验药物有一氧化氮, 前列环素和腺苷 该试验的阳性标准为肺动脉平均压的下降值大于 10mmHg, 且绝对值下降至 40mmHg 以下, 并且心输出 量保持不变或增加 仅约 10% 的 IPAH 患者该试验为阳性, 这类患者才能安全地使用钙离子阻滞剂治疗 第 类肺动脉高压患者不推荐应用急性血管反应试验来鉴定对钙离子拮抗剂的长期治疗反应 症状 / 体征 / 提示 PH 的病史 非侵入性检查支持 PH 吗? 寻找其他原因和 / 或再次检查确认 考虑 PH 的常见原因 病史 症状 体征 心电图 胸片 第 2 类 : 左心疾病引起? 第 3 类 : 肺部疾病和 / 或低氧引起? 经胸超声 肺功能 高分辨率 CT 确诊为第二 三类 PH, 且肺动脉压力与病情严重程度成比例 治疗基础疾病并观察治疗效果 核素肺通气灌注扫描, 且肺动脉压力升高程度与病情严重程度成比例 肺段性灌注缺损 寻找其他原因 考虑 CTEPH 考虑其他不常见的原因 考虑 PVOD/PCH 行右心导管术 mpap 25 mmhg PWP 15 mmhg 体征 HRCT 特异性查检 肺静脉闭塞 / 肺毛细血管瘤结缔组织疾病药物毒物 HIV ANA 病史 HIV 查检 体检 超声 肝功 经胸心脏超声 食道心脏超声 心脏核磁共振 体检, 实验室检查 实验室检查 先心病 血吸虫或第 5 类 慢性溶血 门脉高压性肺动脉高压 特发性或可遗传性 PAH BMPR-2,ALKI,Endoglin(HHT) 家族史 图 1 PAH 的诊断策略 PH: 肺动脉高压 CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 mpap: 平均肺动脉压 PWP: 肺小动脉嵌顿压 PVOD: 肺静脉闭塞病 PCH: 肺毛细血管瘤 ANA: 抗核抗体 HIV: 人免疫缺陷病毒 BMPR-2: 骨形成蛋白 Ⅱ 型受体 ALK1: 人活化素受体样激酶 1 HHT: 遗传性出血性毛细血管扩张症

4 84 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 3.2 严重性评估诊断 PAH 后 制订治疗方案前应对疾病的严重性进行评估, 病情评估对 PAH 起始治疗药物的选择 疗效观察和药物调整有重要的意义 近年来临床研究发现了一些可以反映 PAH 预后的指标, 包括临床指标 超声心动图指标 血流动力学指标及血生化指标等 ( 表 2) 3.3 PAH 的治疗 PAH 患者的治疗不应仅局限于单纯的药物治疗, 而应该一套完整的治疗策略, 包括患者病情严重程度的评价 一般治疗和支持治疗 血管反应性的评价 药物有效性的评价和不同药物联合治疗干预等 在上述步骤的任何一个环节中, 一个主管医生的经验在选择合适的治疗手段中起着至关重要的作用 PAH 的治疗策略见图 2 避免怀孕 (Ⅰ -C) 流感和肺炎球菌免疫 (Ⅰ -C) 有监管的康复 (Ⅱ a-b) 心理社会支持 (Ⅱ a-c) 避免过度体力活动 (Ⅲ a-c) 一般措施和支持治疗 肺动脉高压专科中心 急性肺血管反应试验 (Ⅰ -C,IPAH) (Ⅱ b-c,apah) 利尿剂 (Ⅰ -C); 吸氧 (Ⅰ -C) 口服抗凝剂 :IPAH, 可遗传的 PAH 及由食欲抑制剂引起的 PAH (Ⅱ a-c),apah(Ⅱ b-c); 地高辛 (Ⅱ b-c) 急性肺血管反应性试验阳性 急性肺血管反应试验阴性 肺血管反应性持续阳性 WHO-FC Ⅰ - Ⅱ 级 继续 CCB 治疗 WHO-FC Ⅰ - Ⅱ 级 CCB(Ⅰ -C ) 推荐级别 Ⅰ -A Ⅰ -B Ⅱ a-c Ⅱ b-b 最初治疗 WHO-FC Ⅱ 级 WHO-FC Ⅲ 级 WHO-FC Ⅳ 级 安立生坦 安立生坦, 波生坦 静脉注射依前列醇 波生坦 西地那非 西地那非 静脉依前列醇 吸入伊洛前列素 他达那非 他达那非吸入或皮下曲前列素吸入伊洛前列素静脉曲前列素 贝前列素 安贝生坦, 波生坦西地那非, 他达那非吸入或静脉伊洛前列素皮下 静脉或吸入曲前列素初始联合治疗 临床效果不佳 临床效果不佳 联合治疗 (Ⅱ a-b) ERA BAS(IC) 和 / 或肺移植 (Ⅰ -C) 前列环素类 PDEI 图 2 PAH 的治疗策略 IPAH: 特发性肺动脉高压 APAH: 疾病相关性肺动脉高压 WHO-FC: 世界卫生组织功能分级 CCB: 钙离子通道阻滞剂 ERA: 内皮素受体拮抗剂 5-PDEI:5 型磷酸二酯酶抑制剂 BAS: 经皮球囊房间隔造瘘术

5 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 85 表 2 评价肺动脉高压病情程度 稳定性和预后的指标 提示预后较好 影响预后的因素 提示预后较差 无 右心衰竭的临床证据 有 慢 症状出现的快慢 快 无 晕厥 有 Ⅰ Ⅱ WHO 功能分级 Ⅳ 较长 (>500m) 6 分钟步行试验 较短 (<300m) 最大氧耗量 >15ml/(min.kg) 心肺运动试验 最大氧耗量 <12ml/(min.kg) 正常或接近正常 血浆 BNP/NT-proBNP 水平 很高或持续上升 无心包积液 TAPSE>2.0cm 超声心动图指标 有心包积液 TAPSE<1.5cm RAP<8mmHg 且 CI 2.5L/(min.m 2 ) 血流动力学参数 RAP>15mmHg 或 CI 2.0L/(min.m 2 ) 注 :TAPSE: 三尖瓣环收缩期位移幅度 RAP: 右心房压 CI: 心指数 BNP:B 型脑钠肽 NT-proBNP: N 末端脑钠肽前体 一般治疗 : 身体恢复期的 PAH 患者应在监督下进行运动康复治疗, 鼓励患者在耐受的情况下进行适度运动, 但应避免导致身体不适的过度体力活动 WHO 功能分级为 Ⅲ Ⅳ 级以及动脉血氧分压持续低于 60mmHg 的 PAH 患者, 在乘坐飞机时应注意吸氧 推荐 PAH 患者接受疫苗注射以预防流感和肺炎 女性 PAH 患者应注意避孕 支持治疗 : 1 口服抗凝剂对于 IPAH 遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者, 推荐给予口服抗凝剂的治疗 ; 艾森曼格综合症患者有肺动脉血栓形成或有心衰迹象时, 在没有大咯血的情况下, 也可考虑应用口服抗凝剂 北美推荐的目标 INR 值为 1.5~2.5, 而欧洲为 2.0~3.0 2 利尿剂对于有右心衰竭和水肿征象的 PAH 患者, 应该给予利尿剂 3 吸氧动脉血氧分压持续低于 60mmHg 的 PAH 患者, 应接受长期持续性氧疗 4 地高辛地高辛可快速提高 IPAH 患者的心输出量, 但其长期疗效尚不明确 PAH 患者伴有快速房性心律失常时, 可使用地高辛治疗以减慢心室率 特异性药物治疗 1 钙离子阻滞剂钙离子阻滞剂价格低廉, 急性肺血管反应性试验阳性患者可选择钙离子阻滞剂治疗, 根据患者血压和心率逐渐增加钙离子阻滞剂的剂量, 合并右心衰竭的患者应慎用 为避免严重的不良反应 ( 如低血压 晕厥和右心衰 ), 未行急性肺血管反应试验或试验阴性的患者禁用钙通道阻滞剂 接受钙通道阻滞剂治疗的 IPAH 患者, 经 3 ~ 4 个月的治疗后需再一次对治疗的有效性和安全性进行评估, 包括右心导管检查 如患者没有恢复至 WHO 功能分级 I 级或 Ⅱ 级, 血流 动力学未明显改善, 则需加用其他治疗措施 目前常用的钙离子拮抗剂有硝苯地平 地尔硫卓和氨氯地平 2 对于不适合钙离子阻滞剂治疗或治疗无效的 PAH 患者, 可以选择靶向治疗药物, 包括前列腺素类似物 ( 依前列醇 曲前列环素 依洛前列素 ) 内皮素受体拮抗剂 ( 波生坦 安立生坦 ) 和 5 型磷酸二酯酶抑制剂 ( 他达那非 西地那非 伐地那非 ) WHO 功能分级 Ⅱ 级患者推荐使用安立生坦 波生坦 西地那非 (Ⅰ -A) 和他达那非 (Ⅰ -B); Ⅲ 级患者推荐使用波生坦 安立生坦 西地那非 静脉注射依前列醇 吸入依洛前列素 (Ⅰ -A) 和他达那非 皮下注射曲前列环素 (Ⅰ -B);Ⅳ 级患者推荐持续静脉滴注伊前列醇 (Ⅰ -A), 其他药物为 Ⅱ -C 类推荐 ; 若上述单药治疗无效可联合药物治疗 目前有临床试验证明短期联合应用不同类别的靶向治疗药物治疗安全有效, 但长期联合治疗的安全性和有效性有待于进一步证实 3 PAH 治疗效果不佳的定义 WHO 功能分级 Ⅱ 级或 Ⅲ 级的患者临床状态稳定但不令人满意或临床状态不稳定, 且不断恶化 ;WHO 功能分级 Ⅳ 级的患者的功能分级没有快速改善 手术治疗 : 经规范化治疗无效的 WHO 功能分级 III IV 级 反复发作性晕厥和难治性右心衰竭的 IPAH 患者, 可行经皮球囊房间隔造瘘术 (balloon arterial seqtostomy, BAS) BAS 也可作为不适合心肺移植术或该手术前的过渡治疗 由于与手术相关的死亡率可高达 16%, 因此应严格掌握手术适应证 药物治疗或其他治疗均无效的患者推荐行单肺 双肺移植或心肺联合移植

6 86 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 4 其他类型的肺动脉高压 4.1 肺静脉闭塞病和 ( 或 ) 肺毛细血管瘤所致肺动脉高压肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤的病理改变 临床表现 治疗方法与其他类型的 PAH 有一定的差别, 故将其归为 PAH 的特殊亚类, 列为 1 类 这两种疾病十分罕见, 文献报道以男性多见, 临床表现有杵状指, 双肺底湿性罗音, 肺弥散功能较低, 胸片示胸膜下间隔线增厚, 通气 / 灌注肺扫描示不匹配的肺灌注缺损, 支气管肺泡灌洗液可见较多的含铁血黄素巨噬细胞, 肺小动脉楔压 15mmHg 肺活检诊断 PVOD 和 PCH 的金标准, 只有病理改变才能区别 PVOD 和 PCH PVOD 患者明确诊断后, 应立即将其转诊到肺移植中心进行评估 4.2 左心疾病引起的肺动脉高压左心疾病引起的肺动脉高压为 PH 中最常见的一种类型,PH 影响左心疾病预后的重要因素 在左心疾病的患者, 当超声心动图提示有严重的 PH 时, 可以考虑行右心导管检查 (Ⅱ b-c) 以明确诊断, 也可依靠肺小动脉嵌顿压或左室舒张末压的侵入性检查来诊断 (Ⅱ b-c) 对于这一类 PH 患者, 应给予左心疾病的规范化治疗, 不建议采用针对 PAH 的特异性药物治疗 4.3 肺部疾病和 ( 或 ) 低氧血症引起的肺动脉高压 PH 慢性阻塞性肺病和间质性肺疾病预后的独立危险因素 超声心动图检查可以作为此类肺动脉高压患者的筛查手段, 但确诊仍需进行右心导管检查 (I-C) 目前暂无慢性阻塞性肺病或间质性肺病相关的肺动脉高压特异性的治疗方法, 长期氧疗能部分延缓患者 PH 的进展, 但氧疗使肺动脉压降至正常范围可能性很小, 肺血管结构异常也无法逆转 不建议应用针对 PAH 的特异性药物进行治疗 4.4 CTEPH CTEPH PH 中较常见的类型 无其他原因解释的肺动脉高压患者应行肺灌注扫描和 ( 或 )CT 血管造影以明确存在 CTEPH, 一旦提示存在 CTEPH, 患者应该被转入有丰富肺动脉内膜切除手术经验的治疗中心, 推荐行肺动脉内膜切除手术 (I-C) 不适合手术治疗或肺动脉内膜切除术后仍有肺动脉高压的患者, 可选择 PAH 特异性药物治疗 (Ⅱ b-c) CTEPH 患者还应接受终生抗凝治疗, 通常使用维生素 K 拮抗剂, 维持 INR 在 2.0~3.0 之间 ( 收稿日期 : ) ( 编辑 : 汪碧蓉 )

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