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窦笙岑
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1 疾病名肺动脉高压英文名 pulmonary hypertension 别名 pulmonary;pulmonary artery hypertension; 肺动脉高血压 ; 肺动脉高血压症 ; 肺动脉高压症 ; 肺动脉血压过高 ICD 号 I27.0 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展肺动脉高压既可以是独立存在的一种疾病, 如特发性和家族性肺动脉高压 ; 又可以是多种疾病进展过程中必经的一个阶段, 如先天性心脏病所致的肺动脉高压为了更好的评估病情, 制定规范的治疗方案, 依据肺动脉高压的病理生理临床表现及治疗策略的不同将肺动脉高压进行分类最新的肺动脉高压分类是 2003 年在威尼斯举行的第 3 届世界肺动脉高压大会上制定的肺动脉高压的临床分类 (2003 年 ) 如下 : (1) 动脉型肺动脉高压 : 1 特发性肺动脉高压 ; 2 家族性肺动脉高压 ; 3 相关因素所致的肺动脉高压 : 结缔组织疾病, 先天性体 - 肺分流性疾病, 门静脉高压,HIV 感染, 药物和毒物, 其他 : 甲状腺疾病 Gaucher 病糖原贮积病遗传性出血性毛细血管扩张症血红蛋白病脾切除后骨髓增生异常综合征 ; 4 肺静脉或毛细血管病变 : 肺静脉闭塞病, 肺毛细血管瘤 ; 5 新生儿持续性肺动脉高压 (2) 左心疾病相关肺动脉高压 :1 主要累及左心房或左心室的心脏疾病 ;2 二尖瓣或主动脉瓣疾病 (3) 呼吸肺疾病和 ( 或 ) 低氧血症相关肺动脉高压 : 慢性阻塞性肺疾病, 间质性肺疾病, 睡眠呼吸障碍, 肺泡低通气综合征, 慢性高原病, 新生儿肺病, 肺泡 - 毛细血管发育不良 (4) 慢性血栓和 ( 或 ) 栓塞导致的肺动脉高压 : 1 肺动脉近端血栓栓塞 ; 2 肺动脉远端血栓栓塞 ;

2 3 远端肺动脉梗阻 : 非血栓性肺栓塞 ( 肿瘤寄生虫异物 ), 原位血栓形成 (5) 混合性肺动脉高压 : 类肉瘤样病, 组织细胞增多症, 淋巴管瘤病, 淋巴结肿大肿瘤 2. 发病机制研究进展近年来在肺动脉高压的发病机制研究方面取得了重大进展, 肺动脉高压的发病主要与以下几个方面的机制有关 : (1) 肺动脉平滑肌细胞上的电压依赖性钾通道 (Kv) 受抑制 (2) 肺血管内皮功能失调导致内皮细胞因子的分泌失平衡 (3) 炎症机制可能参与了肺动脉高压的发生与发展 (4) 肺动脉高压时弹性蛋白酶基质金属蛋白酶等分泌的失调, 使细胞外基质积聚增加, 促进了血管重构 (5) 肺动脉高压的分子遗传学机制近年来对特发性肺动脉高压的发病机制研究取得的最重要进展之一, 就是发现了肺动脉高压具有易感性的分子遗传基础目前已证实 60% 的家族性肺动脉高压和 26% 的特发性肺动脉高压患者发生了骨形成蛋白 -Ⅱ 型受体 (BMPR-Ⅱ) 基因突变基因突变后可表达出未成熟或无功能的 BMPR-Ⅱ, 使下游的信号通路阻断, 导致肺血管内皮细胞和平滑肌细胞的过度增生而造成肺动脉高压有研究表明, 除了 BMPR-Ⅱ 以外, 五羟色氨 (5-HT) 载体 (Serotonin Transporter,SERT) 启动子区域的多态性也参与了肺动脉高压的发病另外 ALK1 基因突变 ( 苯丙酸诺龙 A 受体 ) 血管生成因子-1 及其磷酸型的内皮特异性受体 TIE2 的缺陷也会导致肺动脉高压的发生诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准, 可以直接测量肺动脉的压力并评价右心功能状态, 但其为有创检查多普勒超声心动图根据三尖瓣反流压差可估测肺动脉压, 是无创检查, 价格低, 与右心导管的测量值有很好的相关性, 具有很高的敏感度和特异度, 是目前用于诊断肺动脉高压最常用的方法, 应用该方法作为诊断肺动脉高压的参考标准 CT 测量肺动脉直径大于 2.9cm 诊断肺动脉高压的敏感度为 87%, 特异度为 89%, 主肺动脉直

3 径 : 主动脉直径 >1 诊断肺动脉高压与平均肺动脉压升高有很好的相关性, 根据 CT 测量肺动脉直径诊断肺动脉高压, 且其主肺动脉直径和主动脉直径的比值均大于 1 多层螺旋 CT, 尤其是近年来发展的 16 层 64 层螺旋 CT 具有扫描速度快空间分辨率高的特点, 并可任意方向重建,CTPA 不仅能观察肺动脉也可同时观察肺实质和纵隔及心脏等结构, 因此它已成为肺动脉高压诊断和治疗前评价的重要方法本病最常见的病因是慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 和原发性肺动脉高压 (PPH),X 线肺动脉造影是肺栓塞诊断的金标准, 但它对亚段的显示较差, 观察者间一致性低 X 线肺动脉造影的技术条件要求高, 是有创检查, 因此目前主要应用于疑难病例的鉴别诊断拟作介入治疗或手术治疗者及需要血流动力资料的情况 CT 对亚段肺动脉的显示率已达到 94%,5 级肺动脉的显示率也达到 80%, 通过 CTPA 上显示的血管内慢性肺栓塞的形态, 作出 CTEPA 的诊断, 肺实质可见马赛克征, 显示率明显高于 PPH 马赛克征即肺组织内高密度和低密度区相间, 是非特异性征象, 多见于肺血管病变引起的肺动脉高压患者, 还可见于肺浸润或气道病变对肺动脉高压患者如发现肺段动脉管径不规则变化与马赛克灌注, 则提示 CTEPH CTEPA 肺内还可见多发斑片影及索条影, 部分可为肺梗死残存的瘢痕组织, 无急性肺栓塞典型的胸膜下楔形片影特点, 片影多为不规则形文献报道支气管动脉侧枝循环多见于 CTEPA 结缔组织病可引起肺血管炎或肺间质纤维化间接引起肺动脉高压, 肺内可见间质病变, 斑片影, 征象无特异性纤维性纵隔炎是少见病, 是纵隔的异常纤维化反应, 多继发于组织浆细胞病, 还可继发于免疫性疾病和肉芽肿性疾病, 如结核 CT 表现为纵隔内肿物, 可向肺内延伸, 如有钙化则提示结核性可能性大, 可引起邻近肺动脉上腔静脉的狭窄闭塞结核所致的纤维性纵隔炎可表现为纵隔内双侧肺门多发高密度团块影, 邻近肺动脉管壁受累不规则, 肺静脉闭塞, 双肺多发支气管狭窄肺内可见磨玻璃样密度此外 CT 还可显示右心功能不全的征象, 如右心扩大室间隔平直或突向左室, 下腔静脉造影剂反流等

4 综上所述,CTPA 既能准确地诊断肺动脉高压及右心功能不全的征象, 又能准确的显示肺栓塞, 同时观察肺实质及纵隔病变, 为病因诊断提供更多的信息 2. 临床诊断进展目前肺动脉高压 (PAH) 的定义仍然采用了 1987 年美国国立卫生研究院 (NIH) 进行肺动脉高压登记注册时规定的血流动力学标准 : 静息时右心导管测得的平均肺动脉压力在静息状态下 >25mmHg(1mmHg=0.133kPa), 而肺毛细血管压 <15mmHg 2005 年 ACCP( 美国胸科医师协会 ) 制定的肺动脉高压指南也采用了此标准 PAH 早期无特异的临床症状, 最早的症状为劳力性呼吸困难, 大约 60% 患者以劳力性呼吸困难为首发症状大约 40% 肺动脉高压患者曾发生过胸痛和晕厥其他常见症状包括咯血下肢水肿约 10% 患者 ( 几乎均为女性 ) 出现雷诺现象, 提示预后较差其他症状有声嘶和心悸肺动脉高压的体征主要是肺动脉高压和右心功能不全的表现, 具体表现取决于病情的严重程度常见体征是颈静脉搏动, 肺动脉瓣听诊区 P 亢进分裂, 三尖瓣区反流性杂音, 右心第 4 心音, 肝大腹水等首先根据症状体征及普通实验室 X 线胸片心电图检查肯定肺动脉高压, 再通过超声心动图肺功能测定螺旋 CT 放射性核素肺通气 / 罐注扫描血清学检查, 进一步明确肺动脉高压的病因肺动脉高压确诊依靠右心导管及心血管造影检查引起肺动脉高压的病因很多, 诊断中也需结合病史症状体征影像学检查及实验室检查等方法综合判断, 如排除心脏病慢性血栓栓塞性疾病肺病及其他继发性因素, 则诊断为原发性肺动脉高压肺动脉高压的诊断流程见图 1

5 肝肺综合征有肝硬化和门脉高压 WHO 定义该病为与肝病或门脉高压相关的肺动脉高压尸检显示成人肝硬化患者合并肺动脉高压发生率为 0.25%~ 0.73%, 肝移植患者发生率为 3.5%~8.5%, 通常在门脉高压诊断后 4~7 年被诊断临床表现无特异性,CT 显示肺野清晰, 其诊断需结合临床有肝硬化病史, 并除外其他原因病变早期通过肝移植可逆转其进程结缔组织病可引起肺血管炎或肺间质纤维化间接引起肺动脉高压, 肺内可见间质病变, 斑片影, 征象无特异性, 诊断需结合病史及化验检查嗜酸性细胞增多 - 肌痛综合征以嗜酸性细胞明显增多及肌痛为主要特征, 与应用 L- 色氨酸有关少数患者有肺部受累, 可产生肺动脉高压, 肺活检显示慢

6 性间质病变血管周围浸润及肺血管的内膜纤维增殖性改变 CT 无特异性表现, 诊断需依靠典型临床表现 ( 难忍肌痛 ) 及血嗜酸细胞计数 1000/mm 多器官或系统如皮肤外周神经关节肺或肺动脉高压等表现, 有较特异的病理改变, 且用其他疾病难以解释以上病情者, 经肌活检病理骨穿和肌痛等表现确诊纤维性纵隔炎是少见病, 是纵隔的异常纤维化反应, 多继发于组织浆细胞病, 还可继发于免疫性疾病和肉芽肿性疾病, 如结核 CT 表现为纵隔内肿物, 可向肺内延伸, 如有钙化则提示结核性可能性大, 可引起邻近肺动脉上腔静脉的狭窄闭塞本研究的病例表现为纵隔内双侧肺门多发高密度团块影, 邻近左下肺和右中间肺动脉管壁受累不规则, 右上肺静脉闭塞, 双肺多发支气管狭窄肺内可见磨玻璃样密度, 考虑为结核所致的纤维性纵隔炎治疗与预防方法研究的进展 1. 肺动脉高压治疗流程肺动脉高压发病机制研究的进展使针对肺动脉高压发病机制的药物治疗获得了重大突破, 出现了一些新型的血管扩张药物如磷酸二酯酶抑制剂前列环素类内皮素受体拮抗剂等, 并且依据多中心临床试验制定了循证医学治疗策略, 使肺动脉高压的治疗具有客观可靠的证据支持前列环素类药物和内皮素受体拮抗剂也已分别于 2006 年 4 月和 10 月在国内上市我们应该走出以往对肺动脉高压治疗的误区, 与国际治疗指南接轨, 对肺动脉高压患者进行有循证医学证据的规范化的治疗, 才能真正使广大肺动脉高压患者受益肺动脉高压治疗流程见图 2

7 2. 一般治疗当 PAH 病人发展为慢性低氧血症时, 需要补充氧气 ( 包括运动氧疗 ), 使血氧饱和度 >0.90 口服抗凝剂时 INR 维持在 1.5~2.5 之间抗凝治疗要个体化, 硬皮症先天性心脏病引起的 PAH 病人, 口服抗凝药出血风险较高对右心功能不全合并水肿腹水的病人, 使用利尿剂治疗能改善临床症状难以控制的右心衰病人可口服地高辛治疗, 同时能治疗心房扑动颤动等心律失常 3. 药物治疗 (1) 钙离子拮抗剂 (CCB): 长期应用大剂量 CCB 可以延长对该类药物敏感病人 ( 约 10%) 的生存期, 而对该药不敏感病人长期服用后由于低血压病死率增加急性血管扩张试验敏感的标准为病人的 MPAP 下降 10~40mmHg, 而心输出

8 量 (CO) 不变或增对血管扩张反应敏感的病人可口服 CCB 治疗, 但要严密监视, 因为很少有病人对 CCB 长期敏感 (2) 前列环素类药物 : 1 依前列醇 (epoprostenol): 其半衰期 (t ) 约 3~5min, 需要静脉持续给药 Barst 等在常规治疗基础上加用依前列醇,12 周后 6min 步行距离 (6MWD) 增加,MPAP 降低,PVR 降低 IPAH 病人接受长期的依前列醇治疗后 l 2 3 年的生存率分别为 87.8% 76.3% 62.8%, 高于以往报道依前列醇输注时从小剂量开始 ( 每分钟 1~2ns/kg), 以每分钟 1~2ns/kg 的速度上调剂量多数病人的稳态剂量在每分钟 20~40ns/kg 之间注意不能突然停药, 以免部分病人肺动脉高压反弹, 使症状恶化甚至死亡不良反应有下颌痛头痛腹泻脸红腿痛呕吐, 严重的并发症通常与中心静脉导管有关, 如脓血症泵衰竭中心静脉导管脱位, 严重危及生命 2 曲前列环素 (treprostinil): 其半衰期长达 3h, 常温下性质稳定, 可以连续皮下用药, 注射速度通常为每分钟 1.25ns/kg Tapson 等报道,PAH 病人静脉应用 treprostinil 12 周后 6MWD 增加,Borg 呼吸困难指数改善, Naughton-Balke 踏车时间延长不良反应有下颌痛头痛恶心腹泻皮疹注射部位疼痛等 3 贝前列环素 (beraprost): 具有口服活性的前列环素类似物, 口服后其半衰期为 35~40min Vizza 等对慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 和特发性肺动脉高压 (IPAH) 病人口服能耐受的最大剂量 beraprost,6 个月后心功能分级下降 (WHO 分级 ),6MWD 明显增加不良反应与扩张体循环血管有关, 通常发生在用药起始阶段 4 伊洛前列环素 (iloprost): 可口服静脉吸入给药, 其 t 是 20~ 25min 患有 PAH 行瓣膜手术的病人在术中分别静脉应用 iloprost 和吸入 NO, 结果发现两者均能明显降低 MPAP 和 PVR, 增加 CO 有试验显示, 血栓内膜剥脱术 (PEA) 术后的 CTEPH 的病人等待接受心脏移植的病人二尖瓣疾病伴 PAH 的病人在瓣膜手术中吸入 iloprost 后病人的 PVR 和 MPAP 下降,CO 增加 (P< 0.05), 病人的病死率下降 lloprost 作用时间短, 每天必须吸入 6~9 次不良反应有咳嗽和全身血管扩张的相关症状

9 (3) 内皮素受体拮抗剂 : 内皮素 -1(ET-1) 的作用由 ET-A 和 ET-B 受体介导 ET-A 受体激活引起血管收缩和血管平滑肌细胞增殖,ET-B 受体激活后调节血管内皮素的清除和诱导内皮细胞产生 NO 和前列环素波生坦 (Bosentan) 是非选择性内皮素受体拮抗剂 BREATHE-5 研究显示, 先天性心脏病并发艾森曼格综合征的病人, 使用波生坦治疗,16 周后 NPAP 下降 PAR 下降 6MWD 增加成人先天性心脏病合并 PAH 的病人使用波生坦治疗后 NYHA 心功能分级增加 6MWD 增加 MPAP 下降 PVR 下降 Sitaxsentan 为选择性 ET-A 受体拮抗剂 STRIDE-2 研究中 PAH 病人分别接受安慰剂 sitaxsentan 50mg sitaxseutan 100mg bosentan,18 周后结果显示, 和安慰剂组比较,sitaxsentan 100mg 组 sitaxsentan 50mg 组波生坦组 6MWD 均增加 (4) 磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂 : 通过抑制 5- 磷酸二酯酶而减少 NO 生成依赖物 -cgmp 的降解而舒张肺血管 PAH 病人服用西地那非 (sildenafil)25~ 100mg 后症状改善,Naughton-Balke 踏车时间延长 ;Nazzareo 等纳入 278 例 NYHA 心功能分级为 Ⅱ~Ⅲ 级的 PAH 病人, 分为安慰剂组和服用 sildenaft mg 组,12 周后 6MWD 增加,MPAP 下降, 各组和安慰剂组比较差异均有统计学意义 (5) 一氧化氮 (NO) 和精氨酸 :NO 通过激活鸟苷环化酶 (cgmp) 增加 cgmp 的生成而舒张血管平滑肌, 同时能抑制平滑肌细胞增殖 PAH 病人吸入 40ppm(40 10 ) 的 NO 后,CO 显著增加, 肺动脉压显著下降吸入 NO 治疗 PAH 选择性高起效快, 但作用时间只有数分钟有潜在的毒性精氨酸是一氧化氮合酶 (NOS) 的唯一底物, 是合成 NO 不可缺少的物质 PAH 病人口服 L- 精氨酸 (50mg/kg) 后 NO 的合成增加 ;MPAP 下降 ;PVR 下降 ; 最大氧耗量轻度增加, 而安慰剂组血流动力学和运动耐量则没有明显变化 (6) 药物联合治疗 : 联合应用不同的药物取得最佳临床疗效是治疗 PAH 的新观点严重的 PAH 病人通过口服吸入或静脉注射前列环素类似物与 sildenafil 或 bosentan 长期联合使用取得了较好疗效但需要进一步临床观察研究 4. 介入和手术治疗重度 PAH 病人行房间隔造瘘术后生存率提高, 但经导管或手术行房间隔造瘘术均是姑息方法, 适应证为内科治疗无效或者为肺移植

10 过渡治疗的病人肺移植后病人 MPAP PVR 立即下降, 右心功能改善目前肺移植和心肺联合移植的 3 年 5 年生存率分别是 55%,45% 5. 基因治疗基因治疗 PAH 是目前研究的热点包括正义 ( 基因转移 ) 和反义 ( 基因抑制 ) 基因治疗正义基因治疗是指向体内植入目的基因, 如 NOS 基因心钠素 (atriai natriuretic peptide,anp) 基因等目的基因的表达产物能舒张肺动脉抗平滑肌增殖反义基因治疗是指向体内植入特殊基因片段来封闭或抑制特定基因的复制或表达, 以减少其下游产物蛋白或酶的表达水平, 达到治疗肺动脉高压的目的如植入单核细胞趋化因子 -1(MCP-1) 基因组织金属蛋白酶抑制 -1(TIMP-1) 基因治疗目前基因治疗仍处于动物实验阶段目前存在问题和研究热点 1. 重视对肺动脉高压的防治的研究近年来国外对肺动脉高压的发病机制诊断与治疗的研究均取得了突破性的进展, 而国内肺动脉高压研究相对滞后, 存在较大差距由于导致肺动脉高压的疾病种类繁多, 加之很高的误诊率和漏诊率, 仍使不少人误认为肺动脉高压是一种少见病但是随着对这种疾病认识的增加, 目前的流行病学资料已经证明肺动脉高压是一组临床常见的恶性程度很高的病理生理综合征, 值得引起广大医务工作者的共同关注, 因此提高对肺动脉高压的认识, 规范肺动脉高压的诊断与治疗十分必要 2. 加强对肺动脉高压的诊断的研究肺动脉高压患者早期无特异性的症状, 临床上早期诊断困难引起肺动脉高压的病因很多, 多数患者可找到相关肺实质心脏和肺血管等病因, 但少数患者没有明确病因不同病因肺动脉高压的治疗方法不同, 预后不同, 其临床表现也没有特异性, 因此鉴别诊断较为困难应加强对肺动脉高压的诊断的研究, 诊断中需结合病史症状体征影像学检查及实验室检查等方法综合判断, 同时做出病因诊断 3. 加强对肺动脉高压的治疗的研究我们应该走出以往对肺动脉高压治疗的误区, 与国际治疗指南接轨, 对肺动脉高压患者进行有循证医学证据的规范化的治疗, 才能真正使广大肺动脉高压患者受益近期期刊发表的部分论文内皮前体细胞移植治疗肺动脉高压研究进展我国肺动脉高压专家共识阐释终末期肺动脉高压患者的临床分析

11 肺动脉高压发病机制研究进展肺动脉高压少见病因的临床分析研究肺动脉高压治疗进展肺动脉高压的肺血管病理研究进展肺动脉高压的非药物治疗规范肺动脉高压的诊断与治疗

82 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 2 肺动脉高压的分类该指南采用 2008 年在美国南加州 Dana Point 举行的第四届肺动脉高压研讨会上确定的 PH

82 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 2 肺动脉高压的分类该指南采用 2008 年在美国南加州 Dana Point 举行的第四届肺动脉高压研讨会上确定的 PH 中国循环杂志 2012 年 11 月第 27 卷增刊 Chinese Circulation Journal,Novebmer 2012,Vol.27 Supplment 81 对肺动脉高压患者的管理应有一套完整的策略 2009 年欧洲肺动脉高压诊断和治疗指南解读杨涛, 何建国关键词肺动脉高压 ; 指南 2009 年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会联合发布了肺动脉高压 (Pulmonary Hypertension,PH)