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1 499 中枢神经系统感染性疾病 Ⅰ 型和 Ⅱ 型单纯疱疹病毒感染的抗病毒治疗郭芳王得新关键词脑炎, 病毒性 ; 单纯疱疹病毒属 ; 抗病毒药 ; 综述文献 DOI: /j.issn 目前, 在有效的抗 Ⅰ 型单纯疱疹病毒 (HSV 1) 和 Ⅱ 型单纯疱疹病毒 (HSV 2) 的药物中, 除膦甲酸 (fosarnet) 和西多福韦 (cidofovir) 外, 其他所有抗病毒药物均为核苷类似物其中阿昔洛韦 (acyclovir) 泛昔洛韦 (famciclovir) 和伐昔洛韦 (valaciclovir) 均为适用于大多数单纯疱疹病毒感染的一线抗病毒药物, 而西多福韦膦甲酸更昔洛韦 (ganciclovir) 缬更昔洛韦 (valganciclovir) 等二线抗单纯疱疹病毒药物对 α 疱疹病毒亚科病毒也有效, 尤其是治疗抗阿昔洛韦的单纯疱疹病毒分离株本文对 Ⅰ 型和 Ⅱ 型单纯疱疹病毒感染的抗病毒治疗进行全面综述一阿昔洛韦阿昔洛韦为原形抗病毒药物, 也是治疗单纯疱疹病毒感染最有效的一线药物临床应用约 20 年, 证明其无论对免疫力正常还是低下的轻至重度单纯疱疹病毒感染患者的治疗均安全有效 1. 作用机制和药代动力学阿昔洛韦为脱氧鸟苷类似物, 带有一无环侧链, 该侧链 3' 羟基基团缺乏天然核苷因此, 阿昔洛韦可被受染细胞优先摄取, 再被经病毒编码的胸苷激酶 (TK) 单磷酸化, 宿主细胞胸苷激酶大约在百万倍数量级上将阿昔洛韦转化为单磷酸化衍生物 ; 随后宿主细胞进一步使其二磷酸化和三磷酸化, 在单纯疱疹病毒感染的细胞中阿昔洛韦三磷酸盐水平为非受染细胞的 40 ~ 100 倍阿昔洛韦磷酸盐通过抑制病毒 DNA 聚合酶 [1] 从而阻止病毒 DNA 合成口服阿昔洛韦的生物利用度极差, 仅 15% ~ 30% 口服药物能被吸收静脉应用阿昔洛韦 (2.50 ~ mg/kg) 后其稳态血药浓度范围为 6.70 ~ μg/ml 该药在体内分布广作者单位 : 首都医科大学附属北京友谊医院神经内科通信作者 : 王得新 ( drwania@yahoo.com.cn) 泛, 脑脊液中的药物浓度约为血药浓度的 50% [2] 阿昔洛韦还可通过胎盘并在母乳中蓄积其与蛋白质的结合率为 9% ~ 33%, 至少 20% 的药物代谢为无生物活性产物在肾功能正常情况下, 对于大龄儿童和成人其药物半衰期为 2 ~ 3 h; 新生儿肌酐清除率为 2.50 ~ 5.00 h 60% 以上的药物通过尿液排出, 肾功能不良的患者药物排出时间延长终末期肾病患者阿昔洛韦半衰期约为 20 h, 肌酐清除率 < 50 ml/(min 1.73 m 2 ) 的患者需要调整剂量血液透析可有效清除血液中的阿昔洛韦, 但阿昔洛韦不能 [2] 被连续的腹膜透析所清除 2. 抗病毒治疗 (1) 单纯疱疹病毒性脑炎 (HSE): 此类型患者需要静脉应用阿昔洛韦, 剂量 30 mg/kg,1 次 /d, 连续治疗 14 ~ 21 d [3] 有些专家推荐静脉予大剂量阿昔洛韦 (45 ~ 60 mg/kg,1 次 /d), 但大龄儿童和成人随着剂量的增加也使神经毒性随之逐渐严重并成为限制其临床应用的主要因素未经治疗的单纯疱疹病毒性脑炎患者病死率 > 70%, 幸存者中仅 2.50% 患者神经功能能够恢复至正常水平 ; 即使给予适当的抗病毒治疗, 单纯疱疹病毒性脑炎患者的病死率和患病率仍处于较高水平, 病死率为 19%,62% 的幸存者遗留神经系统后遗 [3] 症 (2) 新生儿单纯疱疹病毒感染 : 目前美国儿科学会 (AAP) 推荐阿昔洛韦治疗新生儿单纯疱疹病毒感染, 总剂量为 60 mg/(kg d) 静脉滴注,3 次 /d [4] 早产儿基于肌酐清除率考虑, 静脉滴注阿昔洛韦的间隔需延长对于播散性感染或累及中枢神经系统的新生儿, 抗病毒治疗的疗程为 21 d 对于皮肤眼和口腔感染的患者, 疗程为 14 d [4] 静脉应用上述剂量抗病毒药物的主要不良反应是粒细胞减少症, 约有 1/5 单纯疱疹病毒局限性 ( 中枢神经系统或口腔 ) 感染患者可出现绝对的中性粒细胞计数减少 ( 中性粒细胞计数绝对值 1000/μl) 因此, 需要

2 500 中国现代神经疾病杂志 2011 年 10 月第 11 卷第 5 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, October 2011, Vol. 11, No. 5 在静脉应用阿昔洛韦的整个过程中每 2 周监测血液中性粒细胞计数, 若中性粒细胞计数绝对值持续 < 500/μl, 则应考虑减少阿昔洛韦剂量或应用粒细胞集落刺激因子 (G CSF) [5] 所有累及中枢神经系统的单纯疱疹病毒感染患者, 在结束阿昔洛韦静脉滴注后需反复进行腰椎穿刺检查, 以确定脑脊液标本中单纯疱疹病毒聚合酶链反应 (PCR) 检测结果呈阴性, 对于检测结果呈阳性者需继续接受阿昔洛韦治 [6] 疗直至 PCR 检测结果呈阴性大剂量阿昔洛韦 (60 mg/kg,1 次 /d) 连续治疗 21 d, 可使单纯疱疹病毒播散性感染的新生儿在 12 月龄时的病死率降至 29% 单纯疱疹病毒感染累及中枢神经系统的新生儿病死率降至 4% [5] 3. 不良反应阿昔洛韦最严重的不良反应是神经毒性, 常见于肾功能障碍者, 原因是这些患者常保持较高水平的血药浓度神经毒性一般多出现于初始治疗的数天内, 表现为嗜睡意识混乱幻觉震颤癫发作锥体外系征等改变, 这些症状 [6] 与体征在终止治疗后的数天内可自行缓解尽管体外实验发现, 阿昔洛韦高血药浓度具有遗传诱变 [7] 性, 但动物实验未发现其致畸性孕妇应用阿昔洛韦并未发现胎儿发生先天性缺陷或其他不良妊 [7] 娠结果, 但可供参考的资料十分有限阿昔洛韦联合其他肾毒性药物如环孢素或两性霉素 B, 其肾毒性明显增加同时应用齐多夫定和阿昔洛韦可能会发生嗜睡和昏睡丙磺舒具有延长阿昔洛韦半衰期的作用, 而阿昔洛韦则能降低一些药物的清除率并延长其半衰期, 如甲氨蝶呤 4. 耐药性单纯疱疹病毒对阿昔洛韦的耐药性已经成为重要的临床问题, 特别是长期进行抗病毒治疗的免疫力低下患者病毒 DNA 聚合酶基因虽很少发生突变, 但病毒胸苷激酶基因突变可导致病毒对阿昔洛韦耐药耐药的病毒株可导致严重的 [8] 进展性的黏膜病和罕见的内脏播散据文献报道, 正常宿主即存在单纯疱疹病毒耐药的病毒株, 但是仍以长期服用阿昔洛韦的反复发作性生殖器 [9] 感染者的耐药最为常见二泛昔洛韦和喷昔洛韦泛昔洛韦是喷昔洛韦 (penciclovir) 的前体, 无活性, 化学结构属于双乙酰酯, 为无环的核苷类似物口服后全身吸收, 泛昔洛韦迅速去乙酰化且被氧化形成有活性的母体药物喷昔洛韦 1. 作用机制和药代动力学喷昔洛韦的作用机制与阿昔洛韦相似, 但其抑制疱疹病毒 DNA 聚合酶的效力约为阿昔洛韦的 1% 由于喷昔洛韦在细胞内的浓度较高且半衰期长 (7 ~ 20 h), 故为一种有效的抗病毒药物口服泛昔洛韦后喷昔洛韦的生物利用度约为 70%, 静脉滴注 (10 mg/kg) 时其血药浓度的峰值约为口服剂量 (250 mg) 的 6 倍食物可以影响药物吸收, 但并不影响最终的血药浓度 2. 抗病毒治疗喷昔洛韦 ( 亦即泛昔洛韦 ) 抗疱疹病毒属病毒的活性与阿昔洛韦相似除了单纯疱疹病毒, 喷昔洛韦在体外对带状疱疹病毒 EB 病毒和乙型肝炎病毒也具有活性泛昔洛韦多用于治疗急性带状疱疹感染, 以及具有免疫力的生殖器单纯疱疹病毒感染患者的抑制性治疗 ; 局部应用喷昔洛韦软膏可以治疗成人复发性口唇疱疹 3. 不良反应与耐药性泛昔洛韦与阿昔洛韦一样, 具有较好的耐受性及同样需要由病毒编码的胸苷激酶激活作用, 缺乏胸苷激酶的病毒对阿昔洛韦和喷昔洛韦耐药对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒株, 如果改变胸苷激酶或 DNA 聚合酶基因突变可 [10] 能对喷昔洛韦敏感三伐昔洛韦伐昔洛韦是阿昔洛韦的左旋缬氨酰酯, 口服后经肝脏代谢快速转化为阿昔洛韦其安全性和治疗有效性与阿昔洛韦相似, 而且具有较强的药代动力学优势 1. 作用机制和药代动力学作为阿昔洛韦的前体, 伐昔洛韦具有与其母体药物阿昔洛韦相同的作用机制抗病毒谱和耐药性口服伐昔洛韦后, 其在胃肠道和肝脏经过首过效应快速而完全地转化为阿昔洛韦伐昔洛韦的生物利用度 > 50%, 是阿昔洛韦生物利用度的 3 ~ 5 倍, 服药后 1.50 h 即可达到高峰血药浓度, 口服剂量为 100 ~ 2000 mg 时, 其血药浓度为 0.80 ~ 8.50 μg/ml [11] 2. 抗病毒治疗对于单纯疱疹病毒性脑炎, 目前尚无证据证明口服伐昔洛韦进行抑制性治疗能有效预防神经系统病变伐昔洛韦主要适用于带状疱疹的治疗及生殖器疱疹的抑制性治疗 3. 不良反应和耐药性伐昔洛韦的药物不良反应和可能存在的药物相互作用与阿昔洛韦相同单纯疱疹病毒对伐昔洛韦的耐药性可能因病毒胸苷激酶或病毒 DNA 聚合酶基因突变引起, 对伐昔洛韦耐药的病毒株主要出现在接受药物化疗的癌症患者骨髓和内脏器官移植的受体罹患先天性免

3 501 [12] 疫缺陷综合征的儿童和新生儿四西多福韦西多福韦的主要适应证是巨细胞病毒引起的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS, 亦称艾滋病 ) 相关性视网膜炎西多福韦的作用机制并不依赖于病毒胸苷激酶的活性, 因此, 西多福韦可用于对阿昔洛韦耐药的 Ⅰ 型和 Ⅱ 型单纯疱疹病毒感染的治疗 1. 作用机制和药代动力学西多福韦为新型无环磷酸化核苷类似物, 其原始构成已包含单个磷酸基, 因此, 西多福韦完成最初的磷酸化并不需要病毒的胸苷激酶在这一点上, 西多福韦与阿昔洛韦更昔洛韦等核苷类似物有所不同细胞激酶附加在另外 2 个磷酸基团上, 使西多福韦转变为有活性的二磷酸盐形式西多福韦的作用机制与其他核苷类似物极为相似, 经口服后仅 2% ~ 26% 被吸收, 因此给药途径以静脉方式最佳该药的血浆半衰期为 2.60 h, 但细胞内有效代谢产物的半衰期为 17 ~ 48 h [13] ;90% 的药物成分在肾脏经肾小管的分泌作用排出体外 2. 抗病毒治疗西多福韦在美国被批准用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒性视网膜炎 (CMVR) 该药不仅对巨细胞病毒感染性疾病有效, 同样适用于单纯疱疹病毒感染性疾病, 尤其对阿昔洛韦和膦 [14] 甲酸耐药的单纯疱疹病毒株的疗效更佳由于西多福韦的毒性作用, 故未被用于疱疹病毒感染的预防性抗病毒治疗其禁用于以下情况 : 血清肌酐 > μmol/l, 肌酐清除率 55 ml/min, 或尿蛋白 8841 μmol/l 对于血清肌酐水平 > ~ μmol/l 的患者而言, 西多福韦的维持剂量则必须从 5 mg/kg 降至 3 mg/kg, 若血清肌酐水平 > μmol/l, 应立即停药 3. 不良反应经静脉途径给予西多福韦的主要不良反应为肾毒性, 肾脏细胞中西多福韦水平高于其他组织约 100 倍, 如果补液不充分和不予丙磺舒, [13] 可导致严重的近端肾小管损害其肾毒性表现为蛋白尿和糖尿, 为了减少肾毒性, 治疗期间应大量饮水和联合应用丙磺舒西多福韦不可与其他可能造成肾毒性的药物联合应用其他不良反应中还有粒细胞减少症眼压过低和代谢性酸中毒五膦甲酸膦甲酸是无机焦磷酸盐的有机类似物, 化学名称为磷酸三钠甲酸盐或磷酰基甲酸 (PFA) 因此, 是唯一非核苷或核苷类似物的抗疱疹病毒药物它具有螯合二价金属离子的活性, 例如钙镁, 以形成稳定的配位化合物膦甲酸对耐药的疱疹病毒感染有效 1. 作用机制和药代动力学膦甲酸通过阻断焦磷酸盐的结合位点或防止从脱氧核苷酸三磷酸盐 [15] 裂解为焦磷酸盐而直接抑制 DNA 聚合酶它是病毒 DNA 聚合酶或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 逆转录酶的非竞争性抑制剂, 不参与病毒 DNA 链的延长膦甲酸口服后很少被吸收, 其生物利用度仅为 20%, 因此只能通过静脉途径给药, 按照 60 mg/kg 剂量其最大血药浓度为 500 μmol/l [15] ; 脑脊液中的浓度约为血药浓度的 2/3 膦甲酸的半衰期为 48 h, 80% 的膦甲酸以原形经尿液排出, 即使有轻微肾功能障碍的患者也需要调整剂量, 血液透析能够有效 [16] 清除膦甲酸 2. 抗病毒治疗膦甲酸能够抑制目前已知的所有人类疱疹病毒, 包括对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒株, 以及对更昔洛韦耐药的巨细胞病毒株膦甲酸抑制病毒复制所需的药物浓度范围极大, 通常抑制单纯疱疹病毒为 10 ~ 130 μ mol/l, 抑制巨细胞病毒为 100 ~ 300 μ mol/l 膦甲酸适用于免疫力低下且对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒引起的皮肤黏膜感染患者, 同时对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒感染也有效其治疗剂量为 120 mg/(kg d),3 次 /d 肌酐清除率可以作为调整治疗剂量的指标该药对儿童患者的安全性和有效性尚不明确 3. 不良反应和耐药性常见不良反应为肾毒性和代谢紊乱肾毒性主要包括氮质血症蛋白尿 [17] 急性肾小管坏死结晶尿和慢性间质性肾炎治疗第 2 周时, 约 50% 以上的患者血清肌酐水平升高, 但是停药后肾功能可于 2 ~ 4 周恢复至正常值范围 ; 代谢紊乱则以症状性低钙血症或高钙血症低磷血症或高磷血症为主低钙血症与药物直接螯合钙离子有关, 患者可以表现为感觉异常手足搐搦癫发作和心律失常为了避免治疗过程中发生代谢紊乱, 经静脉给药时应严格控制液体滴注速度, 以 < 1 mg/(kg min) 为宜中枢神经系统常见不良反应有头痛震颤易激惹癫发作和幻觉 ; 膦甲酸与其他肾毒性药物联合应用有可能加重肾功能障碍鉴于上述原因, 治疗期间须监测血清肌酐水平, 用药时充分补充液体血清肌酐水平升高常见, 停药或调整剂量后可以逆转与此同时, 治疗

4 502 中国现代神经疾病杂志 2011 年 10 月第 11 卷第 5 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, October 2011, Vol. 11, No. 5 期间还应监测微量元素和电解质水平的动态变化膦甲酸的激活不需要包括胸苷激酶在内的病毒激酶, 因此膦甲酸在体外对缺乏胸苷激酶的突变型单纯疱疹病毒仍然有效 ; 耐药是 DNA 聚合酶基因 [10] 突变的结果六更昔洛韦更昔洛韦与阿昔洛韦虽然都是核苷类似物, 但二者区别在于更昔洛韦的无环侧链添加了 1 个羟甲基基团 1. 作用机制和药代动力学更昔洛韦的作用机制与阿昔洛韦相似, 对 Ⅰ 型 Ⅱ 型单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒具有与阿昔洛韦相似的活性, 不同的是, 在治疗巨细胞病毒感染时较更昔洛韦活性更强更昔洛韦 (5 mg/kg) 经静脉途径给药后, 其血药浓度峰值范围为 8 ~ 11 μg/ml, 在脑组织中的浓度约为血药浓度的 38% 大多数药物成分经尿液以原形排出, 清除半衰期为 2 ~ 3 h 口服更昔洛韦的生物利用度极低 (< 10%) [19] 新生儿经静脉途径给药的药代动力学与成人相似经静脉途径给予更昔洛韦 (6 mg/kg) 后, 其血药浓度峰值为 7 μg/ml, 平均药物清除半衰期为 2.40 h 2. 抗病毒治疗更昔洛韦适用于治疗和预防免疫力低下患者的巨细胞病毒感染, 若感染是由 Ⅰ 型和 Ⅱ 型单纯疱疹病毒而非巨细胞病毒所致, 应首选阿昔洛韦肾功能障碍患者的剂量调整与肌酐清除率相关 : 肌酐清除率为 50 ~ 79 ml/(min 1.73 m 2 ), 常规剂量减半, 间隔 12 h 给药 ; 肌酐清除率为 25 ~ 49 ml/(min 1.73 m 2 ), 常规剂量减半, 但需间隔 24 h 给药 ; 肌酐清除率 < 25 ml/(min 1.73 m 2 ), 间隔 24 h [20] 给药, 但仅予 1/4 常规剂量血液透析可充分清除药物成分, 因此透析后需追加剂量 3. 不良反应和耐药性骨髓抑制是更昔洛韦最常见的不良反应, 剂量相关性粒细胞减少症 ( 中性粒细胞计数绝对值 < 1000/μl) 是常见的血液系统障碍, 在接受更昔洛韦治疗的患者中其发生率约为 40% 15% 的粒细胞减少症患者呈剂量相关性, 终止治疗后能够被逆转接受口服治疗的患者, 较少发生粒细胞减少症 ; 造血生长因子 (HGF) 对阻止或治疗粒细胞减少症有所帮助约有 20% 的患者, 在治疗期间可出现血小板减少症, 约 2% 发生贫血由于该药的骨髓抑制作用, 因此中性粒细胞计数绝对值 < 500/μl 或血小板计数 < /μl 被视为禁忌证 2% ~ 5% 患者服药后可出现头痛意识混乱精神状态改变幻觉梦魇焦虑共济失调震颤癫发作发热皮疹和血清谷氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 异常等不良反应, 症状可单独或伴随出现儿童患者接受更昔洛韦治疗需谨慎, 除非获益大于风险在体外, 单纯疱疹病毒 DNA 聚合酶基因突变已经产生更昔洛韦耐药病毒株, 但并未导致临床问题七缬更昔洛韦缬更昔洛韦于 2001 年 3 月通过美国食品与药物管理局 (FDA) 批准因其口服后吸收良好, 适用于免疫力低下患者的治疗或抑制巨细胞病毒感染 1. 作用机制和药代动力学更昔洛韦经增加左旋缬氨酰酯后形成前体药物缬更昔洛韦缬更昔洛韦与更昔洛韦具有相同的作用机制抗病毒谱和耐药性缬更昔洛韦的绝对生物利用度 > 60%, 与食物同时服用可增加约 30% 的生物利用度口服缬更昔洛韦后的药物曲线下面积是经静脉给药的 1/3 ~ 1/2 肾功能损害患者药物剂量的减少大致与肌酐清除率的降低成比例 2. 抗病毒治疗缬更昔洛韦与更昔洛韦的适应证相似目前缬更昔洛韦被批准用于巨细胞病毒 [22] 性视网膜炎的初始治疗和维持治疗, 初始治疗的推荐剂量为 900 mg,2 次 /d, 连续治疗 2 周 ; 维持治疗的推荐剂量为 900 mg,1 次 /d 迄今为止, 该药尚未用于单纯疱疹病毒感染病例 3. 不良反应和耐药性一项纳入 370 例患者的临床试验结果显示, 缬更昔洛韦治疗过程中最为常见的不良反应为腹泻 (41%) 恶心 (30%) 粒细胞减少症 (27%) 贫血 (26%) 和头痛 (22%) 缬更昔洛韦和更昔洛韦的耐药机制相同目前, 阿昔洛韦和更昔洛韦广泛应用于 Ⅰ 型和 Ⅱ 型单纯疱疹病毒感染的抗病毒治疗, 此类药物能够有效抑制 DNA 病毒的复制, 在治疗单纯疱疹病毒性脑炎上取得了良好的治疗效果, 挽救了患者的生 [23 24] 命此外, 当发生对阿昔洛韦耐药时, 可选用膦甲酸治疗在抗病毒治疗的过程中, 应密切监测药物的肾毒性和骨髓抑制等不良反应参考文献 [1] Berdis AJ. DNA polymerases as therapeutic targets. Biochemistry, 2008, 47: [2] Dhaliwal S, Jain S, Singh HP, et al. Mucoadhesive microspheres for gastroretentive delivery of acyclovir: in vitro and in vivo evaluation. AAPS J, 2008, 10:

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µ¥´¿ðåÕî 疾病名单纯疱疹英文名 herpes simplex 缩写别名单纯性疱疹 ICD 号 B00 概述单纯疱疹是一种传染性皮肤病, 由单纯疱疹病毒 (herpes simplex virus, HSV) 感染所致单纯疱疹的临床特征为皮肤黏膜成簇出现单房性的小水疱, 主要发