歐盟EMA於2012年7月提出「A型血友病患者產生抑制抗體(Inhibitors)之免疫耐受性誘導療法(Immune Tolerance Induction)」回應文件，諮詢公眾意見

Transcription

1 當代醫藥法規月刊第 052 期出版日期 :2015 年 2 月 4 日 國際醫藥法規新知 美國與歐盟對藥品包材可浸出物 (extractables) 與可滲出物 p.1-15 (leachables) 之審查考量 腎交感神經阻斷系統治療頑固型高血壓之發展現況與法規分析 p 國際醫藥聞新知 美國 FDA 於 2014 年 11 月發表 含乙醯胺酚 (acetaminophen)otc 藥品 p.22 引起嚴重皮膚不良反應仿單加註警語建議 指引草案 美國 FDA 於 2014 年 12 月發表 小兒臨床試驗之臨床藥理學考量 指 p 引草案 歐盟 EMA 於 2014 年 7 月發布 流感疫苗 - 非臨床及臨床 指引草案 p 美國 FDA 於 2015 年 1 月發布藥品安全通告 : 評估懷孕期間使用止痛 P27 藥之潛在危險性 美國 FDA 於 2014 年 11 月發表 居家使用醫療器材之設計考量 指引 p.28 美國 FDA 於 2014 年 12 月核准首件 新生兒嚴重複合型免疫缺乏症輔助診 p 斷篩檢試劑 上市 國內醫藥法規重要政策 衛生福利部食品藥物管理署公告修正 新藥查驗登記優先審查機制 及 新藥查驗登記加速核准機制 p.31 台灣藥品法規資訊網法規公告 台灣藥物法規資訊網台灣藥品臨床試驗資訊 台灣藥品臨床試驗資訊網台灣藥物食品安全資訊 TFDA 藥物食品安全週報法規科學研討會 2015/3/17 學名藥查驗登記 Good Submission Workshop 研討會 本刊物內容僅代表查驗中心之觀點及經驗分享 ; 凡涉及政策方向及法規解釋適用, 應依衛生主管機關之 指示為準 The views offered here do not necessarily reflect official positions of TFDA. RegMed 2015 Vol. 52

2 美國與歐盟對藥品包材可浸出物 (extractables) 與可滲出物 (leachables) 之審查考量 1 張凱琳 / 張琳巧 前言 綜觀世界各國對藥品包裝材料之管理規範, 從上游 GMP 管理 DMF 資料 上市前審查至上市後標示規定, 以美國和歐盟要求最為完備 深入探討其技術性審查文件規範, 可發現前述法規單位對高風險藥品之容器封蓋系統 ( 如注射劑之塑膠容器 乾粉吸入器等 ) 的要求更是嚴謹 如美國之 Guidance for industry: container closure systems for packaging human drugs and biologics (1) 以及歐盟之 Guideline on plastic immediate packaging materials (2), 除了要求包裝組件 (packaging component) 與構造材料 (materials of construction) 的描述之外, 更注重與包裝材料安全性息息相關之可浸出物 (extractables) 與可滲出物 (leachables) 的評估 所謂可浸出物, 通常是在較苛酷的條件下由包裝系統中浸出 (extraction) 者, 常用以評估整體容器封蓋系統於藥品架儲期可能產生之可滲出物 原則上, 浸出詴驗條件之選擇以避免破壞材質為主, 一旦詴驗中產生變形或材質降解, 應立即選擇其他較溫和之條件執行浸出詴驗 (1,2,3) 可滲出物則通常是在一般的儲存及使用條件下由包裝系統中遷移出 (migration) 者, 因此遷移詴驗之條件應儘可能模仿藥品架儲期狀況 (2,3) 由於包裝組件與構造材料在來源或製造過程可能包含或添加對人體有害的物質, 若這類物質在架儲期經由直接接觸而釋放至藥品中成為可滲出物, 就有可能造成藥品使用上的風險 可浸出物與可滲出物之風險, 須考量包裝材料之材質以及藥品之使用途徑等因素做相關評估, 其多樣化之來源, 增加了可浸出物與可滲出物評估之複雜性 前述兩指引雖指出評估藥品包材可浸出物與可滲出物之重要性, 卻僅描述原則, 並未說明執行細節 為了釐清先進國家對藥品包材可浸出物與可滲出物之審查考量, 本文將以檢驗方法以及限量規定為中心, 整理美國與歐盟相關規定, 以期作為評估藥品包材安全性之參考 1 財團法人醫藥品查驗中心藥劑科技組 RegMed 2015 Vol. 52 1

3 審查考量 1. 美國 1.1 檢驗方法美國藥典一般通則 (general chapters) 所收載之章節 <381: Elastomeric closures for injections> (4) <661: Containers plastics> (5) <87: Biological reactivity tests, in vitro> (6) 以及 <88: Biological reactivity tests, in vivo> (7), 記載了浸出詴驗 (extraction) 之執行條件 從表一整理之浸出詴驗條件可知, 美國藥典 <88> 對浸出詴驗條件描述得最為完整, 但所有章節僅侷限在單一詴驗項目或單一材質 而在可滲出物的研究方面, 直至美國藥典第 37 版為止, 僅有一般通則 <1151: Pharmaceutical dosage forms> (8) 提到可滲出物評估的必要性 (When evidence exists that leachables from the container-closure systems (e.g., rubber stopper, cap liner, or plastic bottle) have an impact on safety or efficacy of the drug product, a test is included to evaluate the presence of leachables.), 尚未收載詳細的可滲出物評估方式 (4,5,6,7) 表一 美國藥典收載之浸出詴驗條件 General chapters Temperature and time <381> 121 ± 2 C for 30 min Extraction medium Purified water or water for injection Surface area / weight to volume ratio 1. Whole, uncut closures corresponding to a surface area of 100 ± 10 cm 2 / cm 2 / 2 <661> 70 C for 24 h Purified water 120 cm 2 / 20.0 Size: 3 mm 5 cm Mechanism Autoclaving N/A <87> 37 C for 24 h Sodium chloride injection (0.9% NaCl) or serum-free mammalian cell culture media <88> C for 60 min C for 24 h C for 72 h 1. Sodium chloride injection 2. 1 in 20 solution of alcohol in sodium Not lower than 100 mm 2 and following <88> 1. Thickness < 0.5 mm: 120 cm 2 / 20 (size: cm) 2. Thickness mm: 60 cm 2 / Standing 1. Autoclaving 2. Standing 3. Standing RegMed 2015 Vol. 52 2

4 chloride injection (for plastics class II to VI) 3. Polyethylene glycol 400 (for plastics class III, V and VI) 4. Vegetable oil (for plastics class III, IV, V and VI) 20 (size: cm) 3. Thickness > 1 mm (slabs, tubing, and molded items): 60 cm 2 / 20 (size: cm) 4. Thickness > 1 mm (elastomers): 25 cm 2 / 20 (do not subdivide) 針對此一不足, 美國藥典包裝 儲存與運銷專家委員會 (packaging, storage, and distribution expert committee) 正積極討論修訂與增設一般通則 <661: Plastic packaging systems and their materials of construction> <661.1: Plastic materials of construction> <661.2: Plastic packaging systems for pharmaceutical use> <1663: Assessment of extractables associated with pharmaceutical packaging/delivery systems> <1664: Assessment of drug product leachables associated with pharmaceutical packaging/delivery systems> 以及 <1664.1: Orally inhaled and nasal drug products> (9), 相關草案已於 2013 年 9 月至 10 月公開 其中, 美國藥典 <1663> 草案大幅增列有關可浸出物鑑別與定量的方式, 包含如 UV FT-IR GC NMR MS 等從篩選化合物至定量的各種應用, 並再針對浸出詴驗條件的選擇提供詳盡的說明 (10) 而美國藥典 <1664> 草案則補足了美國藥典在可滲出物的不足, 說明可滲出物的評估方式 在溫度與時間的條件上,<1664> 草案建議比照架儲期的條件來評估, 並建議使用藥品本身來評估實際的包材滲出物, 以建立可浸出物與可滲出物的關聯性 (leachables-extractables correlation) 當浸出詴驗出現超出允收標準的狀況, 即可利用兩者關聯性, 評估藥品中可滲出物的風險 (11) 綜上所述, 為了評估可滲出物於藥品中的安全性, 美國藥典建議以 <1663> 草案列出的方法鑑別與定量可滲出物, 再依 <1664> 草案提供之毒理學指標, 如 threshold of toxicological concern (TTC) safety concern threshold (SCT = 0.15 μg/day for orally inhaled nasal drug products) 等數值, 確立分析方法的閥值 (analytical evaluation threshold, AET), 以選擇可行的滲出詴驗條件 由 SCT 計算 AET 的方式如表二所示 RegMed 2015 Vol. 52 3

5 (11) 表二 分析方法閥值計算式 Terms General Liquid dosage forms Solid dosage forms Equations AET (μg / container) = (0.15 μg / day) / (doses / day) (labeled doses) / (container) AET (μg / ) = (μg / container) / ( / container) AET (μg / g) = (μg / container) / (g / container) 除了美國藥典一般通則之外, 美國藥品包材指引 Guidance for industry: container closure systems for packaging human drugs and biologics 於 Attachment C 所建議的浸出詴驗條件, 亦包含間接食品添加物 (indirect food additives) 之規範 (1) 依 U.S. FDA 管理方式, 食品接觸材料 (food-contact substances) 屬於間接食品添加物之分類範圍, 而美國食品接觸材料管理指引 Guidance for industry: preparation of premarket submissions for food contact substances: chemistry recommendations, 即建議了遷移詴驗 (migration testing) 執行條件, 其中較為常用的詴驗設計條件整理於表三 (12) 在該指引 Appendix II, 尚有依各種食品使用狀況而訂定之詴驗條件可供參考 表三 U.S. FDA 食品指引所列之遷移詴驗條件 ( 依食品特性選擇適用條件 ) (12) Parameters Conditions Temperature and time C for 10 days C for 2 h C for 30 min C for 2 h, then 40 C for 238 h (10 days) C for 10 days C for 10 days C for 5 days Food simulants 1. Aqueous & acidic foods: 10% ethanol 2. Low and high alcoholic foods: 10% or 50% ethanol 3. Fatty foods: Food oil (e.g., corn oil), HB307 (a mixture of synthetic triglycerides), Miglyol 812 (derived from coconut oil), or others Sample size Mechanism Thickness at least 0.05 cm Mild agitation 1.2 限量規定目前可滲出物的限量標準並不在 ICH Q3B 規範之內 (13), 但若全面性逐一評估所有可滲出物的風險與限量, 在成本與時間考量上並不可行 實務上, 美國藥典 <1664> 草案建議可先以毒理評估方式訂定限量標準, 如利用歐盟 EMA 於 Guideline on the limits of genotoxic impurities 對基因毒性不純物所 RegMed 2015 Vol. 52 4

6 提出之 TTC = 1.5 μg/day total daily intake (TDI) (14), 或 Product Quality Research Institute (PQRI) 對吸入劑以及鼻用製劑所建議的可滲出物限量 SCT = 0.15 μg/day 以及 qualification threshold (QT) = 5 μg/day TDI (15), 但這些數值並非以個別毒理學研究評估而得的標準, 主要的應用對象為尚未經過鑑別的可滲出物, 如曝露量在 SCT 以下的可滲出物得免除鑑別以及安全性評估 ; 在 QT 以下, 且不含恐具致癌性與刺激性之可疑結構的可滲出物, 得免除個別化合物的安全性評估 美國藥典 <1664> 草案有關可滲出物鑑別以及毒理評估決策樹如圖一所示 (11) RegMed 2015 Vol. 52 5

7 圖一 可滲出物鑑別與驗證之決策樹 (PNA: polynuclear aromatics; SAR: structure-activity relationship) (11) RegMed 2015 Vol. 52 6

8 由於美國藥典 <1664> 草案尚未正式生效, 美國法規中類似可滲出物限量規定的部分, 依藥品包裝材料相關之指引 Guidance for industry: container closure systems for packaging human drugs and biologics, 口服固體與液體製劑的可滲出物規定亦可參考 21CFR parts 之內容 (1,16) 該法規涵蓋了美國食品包裝材料相關的使用限制以及限量標準, 其純度要求與限量規定可作為藥品包裝材料安全性評估之參考依據 由於內容相當複雜,U.S. FDA 將 21CFR parts 所提及之材質整理於 List of indirect additives used in food contact substances 資料庫中 (17) 該資料庫為網頁介面, 可供大眾查詢各材料所屬之 21CFR 章節, 其中收集之資料共有 3237 筆 ( 至 2014 年 12 月為止 ), 為國際間食品包裝材料最大之官方資料庫 但在應用於藥品包材時, 應注意食品包材的規定並不一定適用於長期投予之口服液態製劑 (1) 2. 歐盟 2.1 檢驗方法在歐盟法規方面, 浸出詴驗條件的參考依據以歐洲藥典為主 歐洲藥典 <3.1 Materials used for the manufacture of containers> 記載包裝材質從製程添加物到檢驗規格的相關規定 (18),<3.2 Containers> 則提供容器封蓋系統整體物理性質 化學性質與生物學性質之評估方式 (19) 其中與浸出詴驗相關之詴驗條件整理於表四 歐洲藥典雖記載了詳盡的浸出詴驗評估方式, 但僅限材質本身, 以及盛裝藥品前的包裝材料, 仍缺少歐盟指引 Guideline on plastic immediate packaging materials 所說明之藥品包裝材料相容性詴驗條件, 包括遷移詴驗 (migration) 以及吸附詴驗 (sorption) 等 依指引內容, 原則上遷移詴驗應參考浸出詴驗的結果, 若浸出詴驗所推測而得之可滲出物最大滲出量 (maximum amount of individual leachable substance), 經毒理學評估後認定風險不高, 可藉由說明相關評估過程以免除遷移詴驗 ; 但若無法排除可浸出物的風險, 則應考量藥品之用法用量, 逐一檢視可滲出物對藥品有效性與安定性之影響, 僅以模擬藥品之媒液 (test media) 所執行的詴驗, 並不能作為免除以藥品本身執行之詴驗的依據 安定性詴驗的變化則為吸附詴驗的指標, 若於架儲期間藥品產生顯著變化, 應一併執行吸附詴驗評估包裝材料對該變化之影響 (2) RegMed 2015 Vol. 52 7

9 (18,19) 表四 歐洲藥典收載之浸出詴驗條件 Monographs Materials based on plasticised poly(vinyl chloride) for containers for human blood and blood components Temperature and time ± 1 C for 2 h (for vinyl chloride) ± 2 C for 20 min ± 1 C for 60 ± 1 min (for extractable di(2-ethylhexyl ) phthalate) Polyolefines 1. S1: reflux for 5 h 2. S2: reflux for 90 min 3. S3: reflux for 1 h Polyethylene without additives for containers for parenteral preparations and for ophthalmic preparations Polyethylene/ polypropylene with additives for containers for parenteral preparations and for ophthalmic preparations Poly(ethylene-vi nyl acetate) for containers and tubing for total parenteral nutrition preparations 1. S1: reflux for 5 h 2. S2: reflux for 90 min 3. S3: reflux for 1 h 1. S1: reflux for 5 h 2. S2: reflux for 90 min 3. S3: reflux for 1 h 4. Substances soluble in hexane: reflux for 4 h 1. S1: reflux for 90 min 2. S2: reflux for 5 h 3. Substances soluble in hexane: reflux for 4 h Extraction medium 1. Dimethylacetamide R (for vinyl chloride) 2. Water for injection 3. 96% ethanol diluted with water (relative density: to ) 1. S1: water for injections 2. S2: toluene 3. S3: 0.1 M hydrochloric acid 1. S1: water for injections 2. S2: toluene 3. S3: 0.1 M hydrochloric acid 1. S1: water for injections 2. S2: toluene 3. S3: 0.1 M hydrochloric acid 4. Hexane 1. S1: toluene 2. S2: water for injection 3. Hexane Surface area / weight to volume ratio g / 10 (for vinyl chloride) g / Whole container (half of the nominal value) 1. S1: 25 g / S2: 2.0 g / S3: 100 g / S1: 25 g / S2: 2.0 g / S3: 100 g / S1: 25 g / S2: 2.0 g / S3: 100 g / Hexane: 10 g / S1: 2.0 g / S2: 25 g / Hexane: 5 g / 50 Mechanism 1. Shaking 2. Autoclaving 3. Standing Reflux Reflux Reflux Reflux RegMed 2015 Vol. 52 8

10 Monographs Silicone elastomer for closures and tubing Materials based on non-plasticised poly(vinyl chloride) for containers for non-injectable, aqueous solutions Materials based on non-plasticised poly(vinyl chloride) for containers for dry dosage forms for oral administration Materials based on non-plasticised poly(vinyl chloride) for containers for aqueous solutions for intravenous infusion Polyethylene terephthalate for containers for preparations not for parenteral use Sterile plastic containers for human blood and blood components: abnormal toxicity Temperature and time 1. Reflux for 5 h 2. Substances soluble in hexane: reflux for 4 h ± 1 C for 2 h (for vinyl chloride) 2. S1: 121 ± 2 C for 20 min 3. S3: reflux for 1 h ± 1 C for 2 h (for vinyl chloride) 2. S1: 121 ± 2 C for 20 min 3. S3: reflux for 1 h ± 1 C for 2 h (for vinyl chloride) 2. S2: 121 ± 2 C for 20 min 1. S1: 50 C for 5 h 2. S2: 50 C for 5 h 3. S3: 50 C for 5 h 4. S4: 50 C for 5 h Extraction medium 1. Water for injection 2. Hexane 1. Dimethylacetamide R (for vinyl chloride) 2. Water for injection M hydrochloric acid 1. Dimethylacetamide R (for vinyl chloride) 2. Water for injection M hydrochloric acid 1. Dimethylacetamide R (for vinyl chloride) 2. Water for injection 1. Water 2. 96% ethanol M hydrochloric acid M sodium hydroxide 110 C for 30 min Sterile, pyrogen-free 9 g/l solution of sodium chloride R Surface area / weight to volume ratio g / Hexane: 2.0 g / g / S1: 25 g / S3: 5 g / g / S1: 25 g / S3: 5 g / g / S1: 25 g / g / g / g / g / 50 Whole container / 100 Mechanism Reflux 1. Shaking 2. Autoclaving 3. Reflux 1. Shaking 2. Autoclaving 3. Reflux 1. Shaking 2. Autoclaving Standing Autoclaving RegMed 2015 Vol. 52 9

11 Monographs Empty sterile containers of plasticised poly(vinyl chloride) for human blood and blood components Sterile containers of plasticised poly(vinyl chloride) for human blood containing anticoagulant solution Sets for the transfusion of blood and blood components Sterile single-use plastic syringes Rubber closures for containers for aqueous parenteral preparations, for powders and for freeze-dried powders Temperature and time ± 1 C for 60 ± 1 min (for extractable di(2-ethylhexyl ) phthalate) C for 30 min 37 ± 1 C for 60 ± 1 min (for extractable di(2-ethylhexyl) phthalate) Extraction medium 1. 96% ethanol diluted with water (relative density: to ) 2. Water for injection 96% ethanol diluted with water (relative density: to ) Surface area / weight to volume ratio 1. Whole container (half of the nominal value) 2. Whole container (full volume) Whole container (half of the nominal value) 37 ± 1 C for 2 h Water for injection 3 sets for a closed circulation system / C for 24 h Water for injection Total: 50 of solution 121 ± 2 C for 30 min Mechanism 1. Standing 2. Autoclaving Standing Circulation (1 L / h) Standing Water 100 cm 2 / 200 Autoclaving 歐盟藥品塑膠包材指引 Guideline on plastic immediate packaging materials 雖未明確提供遷移詴驗之詴驗條件, 但亦於指引中說明藥品塑膠包材應一併考量食品法規之規定 (2) 歐盟食品法規 Commission Regulation (EU) No 10/2011 of 14 January 2011 on plastic materials and articles intended to come into contact with food (Commission Regulation No 10/2011) 提出了三項評估塑膠包材內物質釋放量之指標 ( 詳見表五 ), 且於 Annex III 建議了 ethanol 10% (v/v) (food simulant A), acetic acid 3% (w/v) (food simulant B) ethanol 20% (v/v) (food simulant C) ethanol 50% (v/v) (food simulant D1) vegetable oil (food simulant D2) poly(2,6-diphenyl-p-phenylene oxide) (particle size mesh, pore size 200 nm) (food simulant E) 等六種食品模擬物 RegMed 2015 Vol

12 (food simulants) 作為設計相關詴驗時取代食品之選擇, 並於 Annex III 之 table 2 中提供八大類食品所建議使用之食品模擬物, 再於 Annex V 建議詴驗 設計方式 (20) 表六與表七分別簡述詴驗方式之參數選擇 (20) 表五 歐盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 訂定之遷移詴驗指標 Terms Definition General limits Overall migration (OML) Specific migration (SML) limit limit Total specific migration limit (SML(T)) The maximum permitted amount of non-volatile substances released from a material or article into food simulants The maximum permitted amount of a given substance released from a material or article into food or food simulants The maximum permitted sum of particular substances released in food or food simulants expressed as total of moiety of the substances indicated Adults:10 mg / dm 2 of food contact surface Children: 60 mg / kg of food simulant General SML: 60 mg / kg of food - 表六 歐盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 用以評估 SML 之遷移詴驗條 (20) 件 Parameters Temperature Time Conditions Contact temperature in worst foreseeable use Test temperature T 5 C 5 C 5 C < T 20 C 20 C 20 C < T 40 C 40 C 40 C < T 70 C 70 C 70 C < T 100 C 100 C or reflux temperature 100 C < T 121 C 121 C (*) 121 C < T 130 C 130 C (*) 130 C < T 150 C 150 C (*) 150 C < T 175 C 175 C (*) T > 175 C Adjust the temperature to the real temperature at the interface with the food (*) (*) This temperature shall be used only for food simulants D2 and E. Contact time in worst foreseeable use Test time t 5 min 5 min 5 min < t 0.5 h 0.5 h 0.5 h < t 1 h 1 h 1 h < t 2 h 2 h RegMed 2015 Vol

13 Medium Surface area to volume ratio 2 h < t 6 h 6 h 6 h < t 24 h 24 h 1 day < t 3 days 3 days 3 days < t 30 days 10 days Above 30 days Specific conditions ( 詳見 Annex V) Food simulant or food The material or article shall be treated as described by accompanying instructions or by provisions given in the declaration of compliance. 表七 歐盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 用以評估 OML 之遷移詴驗 (20) 條件 Test number Contact temperature and time Intended food contact conditions OM1 10 days at 20 C Any food contact at frozen and refrigerated conditions OM2 10 days at 40 C Any long term storage at room temperature or below, including heating up to 70 C for up to 2 hours, or heating up to 100 C for up to 15 minutes OM3 2 h at 70 C Any contact conditions that include heating up to 70 C for up to 2 hours, or up to 100 C for up to 15 minutes, which are not followed by long term room or refrigerated temperature storage OM4 1 h at 100 C High temperature applications for all food simulants at temperature up to 100 C OM5 2 h at 100 C or at reflux or alternatively 1 h High temperature applications up to 121 C at 121 C OM6 4 h at 100 C or at reflux Any food contact conditions with food simulants A, B or C, at temperature exceeding 40 C OM7 2 h at 175 C High temperature applications with fatty foods exceeding the conditions of OM5 1. In case it is technically not feasible to OM8 perform OM7 with food simulant D2 the test can be replaced by test OM8 or OM9. High temperature applications only 2. Food simulant E for 2 hours at 175 C and food simulant D2 for 2 hours at 100 C RegMed 2015 Vol

14 OM9 1. In case it is technically not feasible to perform OM7 with food simulant D2 the test can be replaced by test OM8 or OM9. 2. Food simulant E for 2 hours at 175 C and food simulant D2 for 10 days at 40 C High temperature applications including long term storage at room temperature 2.2 限量規定 歐洲藥典在 <3.1 Materials used for the manufacture of containers> 以及 <3.2 Containers> 記載了多項藥品包裝材料之檢驗規格, 並針對浸出詴驗所得 之可浸出物, 包括可浸出之重金屬 (extractable heavy metals) 還原物質 (reducing substances) 正己烷浸出物 (substances soluble in hexane) 等訂定允 收標準 而風險較高的化合物, 如 vinyl chloride (maximum 1 ppm) 以及 di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP; 0.10 mg/ for nominal volume ; 0.13 mg/ for nominal volume ; 0.14 mg/ for nominal volume up to 150 ) 等, 歐洲藥典於製程中會添加相關化合物之包裝材料個論中, 訂定較為嚴格的允收標準 另外, 個論中除了包裝材料之檢驗規格, 亦描述 包裝材料在製程中可能出現之添加物, 並訂定每批材料於製程中下料之最大 容許量 (maximum allowable content) (18,19) 未記載於歐洲藥典之可浸出物與 可滲出物, 則可參考其他相關指引, 如 Guideline on the limits of genotoxic impurities (14) 或 ISO (21) 所提供之評估原則 ( 如針對具有基因毒性之不 純物 TTC 為 1.5 μg/day) 口服藥品的包裝材料, 除了歐洲藥典所規定的容器封蓋系統規格之外, 亦應符合 Commission Regulation No 10/2011 之規定 (2,20) 該法規之 Annex I 共收錄 885 種在食品塑膠包材合成與製作過程中可能涵蓋的物質, 並列舉其 SML 與 SML(T) 等相關規定 (Annex I 所收錄之 885 種物質規定請參考原文 ), Annex II 則列舉部分包裝材質釋出物之限量規定 ( 表八 ) (20) 表八 歐盟 Commission Regulation (EU) No 10/2011 Annex II 限量規定 Substances Barium Cobalt Copper Iron Lithium Restrictions (SML) 1 mg / kg food or food simulant 0.05 mg / kg food or food simulant 5 mg / kg food or food simulant 48 mg / kg food or food simulant 0.6 mg / kg food or food simulant RegMed 2015 Vol

15 Manganese Zinc Primary aromatic amines (excluding those appearing in table 1 of Annex I) 0.6 mg / kg food or food simulant 25 mg / kg food or food simulant 0.01 mg / kg food or food simulant 結論 藥品包材可浸出物詴驗條件之規定, 在美國與歐盟均以藥典收載之通則或個論為主, 並在指引中提供詴驗執行之原則以及評估方式 另外, 指引中亦引用食品包裝材料相關法規, 以進一步規範藥品口服固體與液體製劑之包裝材料 不過, 在藥品與包裝材料相容性詴驗以及可滲出物的評估方面, 美國與歐盟的指引仍僅提供原則性描述 為了提供更全面的包裝材料安全性評估方式, 美國藥典草案已著手修訂藥品包裝材料可浸出物與可滲出物之相關章節, 內容不僅包含詴驗設計的考量, 亦包含分析方法的確立以及毒理評估原則 未來有待更新之指引或藥典專論提供相關資訊, 藉由各方討論凝聚國際共識, 以形成更完善的管理體制 參考文獻 1. Guidance for industry: container closure systems for packaging human drugs and biologics, U.S. FDA, Guideline on plastic immediate packaging materials, EU EMA, ISO : Evaluation and testing, USP <381: Elastomeric closures for injections>, 37th edition, USP <661: Containers plastics>, 37th edition, USP <87: Biological reactivity tests, in vitro>, 37th edition, USP <88: Biological reactivity tests, in vivo>, 37th edition, USP <1151: Pharmaceutical dosage forms>, 37th edition, USP Plastic packaging general chapters: an overview (stimuli article), Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee, USP <1663: Assessment of extractables associated with pharmaceutical packaging/delivery systems> (draft), Packaging, Storage, and Distribution Expert Committee, USP <1664: Assessment of drug product leachables associated with pharmaceutical packaging/delivery systems> (draft), Packaging, Storage, and RegMed 2015 Vol

16 Distribution Expert Committee, Guidance for industry: preparation of premarket submissions for food contact substances: chemistry recommendations, U.S. FDA, ICH Q3B (R2): impurities in new drug products, ICH, Guideline on the limits of genotoxic impurities, EU EMA, Safety thresholds and best practices for extractables and leachables in orally inhaled and nasal drug products, Product Quality Research Institute (PQRI), CFR , US 17. List of indirect additives used in food contact substances ( U.S. FDA, current version 18. EP <3.1 Materials used for the manufacture of containers>, 8th edition, EP <3.2 Containers>, 8th edition, Commission Regulation (EU) No 10/2011 on plastic materials and articles intended to come into contact with food, EU, ISO : Establishment of allowable limits for leachable substances, 2002 RegMed 2015 Vol

17 腎交感神經阻斷系統治療頑固型高血壓之發展現況與法規分析 前言 1 林彥伶 高血壓是全世界最常見的疾病之一, 高血壓患者容易併發腦中風 心血管疾病 糖 尿病 腎臟病等致死率極高的疾病 根據統計, 已開發國家的高血壓盛行率在成年人口 中超過三分之一, 且有超過 60% 的腦血管病變及約 50% 的心臟病與高血壓有關 雖然經 過數十年的研究發展, 各大藥廠已開發出許多種類和不同劑型的降血壓藥物, 但能有效 將一般高血壓患者的血壓控制在 140/90 毫米汞柱 ( 收縮壓 / 舒張壓 ) 以下, 或將合併有糖 尿病或慢性腎臟疾病高血壓患者的血壓控制在 130/80 毫米汞柱以下的比例並不高 再者, 多數患者須長期定時服用二種以上的降血壓藥物, 複雜處方帶來的不便性, 導致患者無 法完全遵從醫囑, 降低血壓控制的成效, 國內的相關研究結果即顯示, 男性高血壓患者 透過藥物治療能達到控制目標的比率只有 21%, 而女性也僅為 29% 此外, 根據近年各 國臨床研究發現, 約 15% 的高血壓患者即使服用三種以上的降壓藥 ( 包含利尿劑 ), 且 採用最高耐受劑量治療後, 收縮壓仍高於 160 毫米汞柱, 稱為頑固型高血壓 (resistant hypertension) 患者, 而這類病人罹患心血管疾病 糖尿病 或腎臟病的比例也顯著增加, 因此, 如何透過藥物控制以外的治療方式, 長期且穩定地將頑固型高血壓患者的血壓控 制在理想範圍內, 成為醫學界及產業界研發的重點之一 腎交感神經阻斷法的理論基礎 隨著醫學發展, 交感神經系統在高血壓病生理機轉所扮演的角色也越來越清楚 : 研究顯示, 刺激腎交感神經會促進鈉離子再吸收, 減少腎血流及腎絲球過濾, 且由於腎素 (renin) 分泌的增加, 引起腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統 (renin-angiotensin-aldosterone system) 活化, 最後造成血壓上升 1950 年代的交感神經切除術 (sympathectomy) 研究結果, 證實了利用手術方式切除腎交感神經能有效降低血壓, 甚至減少患者心絞痛 腦血管病變或腎衰竭的發生, 但是手術後容易伴隨嚴重的併發症, 包括姿勢性低血壓 腸道功能失調 性功能障礙等, 因此此種外科手術治療方式已被淘汰 近年來的研究發現, 這些交感神經位於腎動脈的血管壁上, 因此理論上若能利用局部血管腔內手術 (endovascular surgery) 的方式阻斷腎交感神經, 應該能降低血壓, 同時避免交感神經切除術的嚴重副作用 而隨著日益增加的臨床試驗結果證實, 腎交感神經阻斷法 (Renal Sympathetic Denervation, RSD) 已經被普遍認為是治療頑固型高血壓患者最創新且具潛力的方式 1 財團法人醫藥品查驗中心醫療器材組 RegMed 2015 Vol

18 腎交感神經阻斷法的手術過程與風險 由於全球高血壓患者的人口比例居高不下, 各醫療器材大廠紛紛投入開發不同的器材設備, 希望能利用局部血管腔內手術, 有效阻斷腎交感神經, 達到降低血壓的療效, 而目前開發中的器材多數是利用射頻 (Radiofrequency, RF) 能量來進行神經的阻斷 以 Medtronic Symplicity System 為例, 治療系統由射頻產生器 (RF generator) 和導管 (catheter) 二個部份組成, 在低侵入性的手術過程中, 導管透過經皮方式由股動 脈進入體內, 最後到達腎動脈的理想位置, 射頻能量則由導管前端釋放至位於動脈血管內壁的交感神經, 達到燒灼阻斷神經的效果 ( 圖一 ) 手術不包含永久性的植入, 所以一般情形下, 患者只會在過程中感覺到些 圖一 : 腎交感神經阻斷之手術過程示意圖 ( 資料來源 : ation-to-treat-resistant-hypertension/) 微疼痛, 但少數情況下仍可能出現心律不整 血管受損 動脈破裂及穿孔 腎衰竭, 甚至死亡等併發症 腎交感神經阻斷系統 根據統計,2012 年全球有將近 40 種腎交感神經阻斷系統在開發中, 預估 2015 年將會有約 5 億 6 千萬美金的經濟規模, 而目前尚未有任何腎交感神經阻斷系統於美國取得上市許可, 僅有數款腎交感神經阻斷系統已取得歐盟 CE mark 許可證, 以下列舉說明五款已取得歐盟上市許可之器材 (A) (B) (C) (D) (E) 圖二 :(A) Medtronic Symplicity 系統導管 (B) ReCor Medical Paradise 系統導管 (C) Covidien OneShot 系統導管 (D) St Jude Medical EnligHTN 系統導管 (E) Boston Scientific Vessix V2 系統導管 ( 資料來源 : RegMed 2015 Vol

19 Medtronic Symplicity renal denervation system: 由導管 ( 圖二 A) 和射頻產生器二部分所組成, 導管前端可旋轉 彎折, 並釋放出射頻能量到適合的腎血管壁交感神經部位, 通常欲阻斷單側腎交感神經須有四至六個至少間隔 5 mm 的螺旋狀燒灼點 ( 圖三 ), 才能確保完全阻斷神經傳導且避免因燒灼點過度集中而導致腎動脈損傷 目前此產品已經過數次臨床試驗 (Symplicity HTN-1 and HTN-2) 確認其安全 性及有效性, 因此在腎交感神經阻斷系統各類產品中, 屬於領導品牌, 也已於台灣取得查驗登記上市許可 ( 衛署醫器輸字第 號 ) 然而 2014 年 3 月此產品最新的大規模臨 圖三 :Medtronic 腎交感神經阻斷系統 - 神經燒灼方式示意圖 ( 資料來源 : 床試驗 (Symplicity HTN-3) 結果顯示, 受試者經治療後只達到預期的安全性而未能達到預期的有效性, 因此 Medtronic Symplicity 腎交感神經阻斷系統在治療頑固型高血壓患者的效果, 仍待日後進一步證實 ReCor Medical Paradise: 由導管 ( 圖二 B) 和超音波產生器二部份所組成, 是歐盟已上市的幾款腎交感神經阻斷系統中, 唯一利用超音波能量達到燒灼阻斷腎交感神經的產品 導管前端是超音波換能器且包覆在可膨脹的氣 球裡, 因此導管不會直接接觸到血管壁, 當超音波啟動時, 產生的能量對腎動脈管壁周圍的多條神經同時進行燒灼, 而膨脹的氣球裡有冷卻水循環, 可避免局部溫度提高對血管內皮細胞產生的傷害 ( 圖 圖四 :ReCor Medical Paradise 系統 - 神經燒灼方式示意圖 ( 資料來源 : 四 ) 此產品的小規模臨床試驗結果和 Medtronic Symplicity 系統的臨床試驗 (Symplicity HTN-1 and HTN-2) 結果類似, 能有效且安全的阻斷腎交感神經, 達到降低血壓的目標, 更進一步的臨床試驗 (REALISE) 則仍在收納病人階段 Covidien OneShot system: 由導管 ( 圖二 C) 和射頻產生器二部份所組成, 氣球導管內的螺旋狀電極上有八個可釋出射頻能量的小孔, 因此只要經過一次的射頻燒灼, 即可同時於腎交感神經產生八個不同的燒灼點, 可有效縮短手術時間和避免一再移動導管的不一致性 目前此產品尚無已發表的臨床試驗結果, 且由於市場規模不如預期,Covidien 公司已於 2014 年 1 月宣布終止 OneShot 腎交感神經阻斷系統的開發 St Jude Medical EnligHTN renal denervation system: 由導管 ( 圖二 D) 和射頻產生器二部份所組成, 導管前端呈籃狀設計, 上面有四個 RegMed 2015 Vol

20 可分別調控的電極, 啟動射頻能量後, 可各別對腎交感神經同時產生四個燒灼點, 因此可以縮短手術時間及降低重覆移動導管的風險 根據 2014 年 5 月公告之臨床試驗 (EnligHTN III) 結果顯示,39 位受試者經過腎交感神經阻斷治療後六個月收縮壓帄均降低 25 毫米汞柱, 其中 81% 受試者的血壓降低至少 10 毫米汞柱, 且試驗過程未發生與器材及手術過程相關之嚴重不良反應 Boston Scientific Vessix V2 system: 由導管 ( 圖二 E) 和射頻產生器二部份組成, 導管為可膨脹的氣球導管, 上面有八個呈螺旋狀排列的電極, 可以傳送射頻能量到適合的神經部位進行燒灼, 而每一側的腎交感神經可在 30 秒內完成阻斷 目前此產品只有初期的 first-in-man 和 post-market study 臨床數據, 結果顯示 Vessix V2 能有效降低受試者血壓且無顯著副作用, 而全球的大規模臨床試驗 (REDUCE-HTN) 仍在進行中 腎交感神經阻斷系統 Medtronic Symplicity 的臨床試驗 許多臨床試驗的研究結果已經證實利用導管阻斷腎動脈外側的交感神經, 能安全且有效地降低頑固型高血壓患者的血壓, 而各家產品裡以 Medtronic Symplicity 系統的臨床試驗資料最完整 首先,Symplicity HTN-1 整合了一系列多中心 開放式 非隨機的 pilot study 結果, 總共收集了 153 位頑固型高血壓患者利用 Medtronic Symplicity 系統進行腎交感神經阻斷法治療後的血壓變化, 追蹤時間達三年 統計分析結果顯示 : 腎交感神經阻斷法治療的效果可持續至少三年, 且患者的血壓帄均降低 32/14 毫米汞柱 ( 收縮壓 / 舒張壓 ), 雖然三年後的追蹤人數僅剩 88 位患者, 此研究仍初步證實了 Medtronic Symplicity 系統的有效性與安全性 Symplicity HTN-2 是一個多國多中心 開放式 隨機分配的臨床試驗, 總共收納了 106 位受試者, 其中 52 位試驗組患者接受腎交感神經阻斷法治療,54 位對照組患者持續接受原先的藥物治療 術後六個月的結果顯示,49 位仍可追蹤到的試驗組受試者的血壓帄均降低 32/12 ( 收縮壓 / 舒張壓 ) 毫米汞柱, 而對照組受試者的血壓則無顯著變化 術後三十六個月的追蹤結果顯示, 試驗組受試者的血壓帄均仍維持降低 33/14 毫米汞柱 ( 收縮壓 / 舒張壓 ) 然而此試驗屬非盲性, 且未包含假性手術對照組 (sham control), 須有更嚴謹的試驗設計, 才能增加試驗結果的可信度 Symplicity HTN-3 是目前所有腎交感神經阻斷系統的臨床試驗中設計最嚴謹的 此試驗為美國多中心 隨機分配 單盲性設計, 總共收納 530 位受試者, 其中 2/3 的受試者接受 Medtronic Symplicity device 的腎交感神經阻斷法治療,1/3 的受試者接受假性手術治療 (sham procedure), 以確保試驗的盲性設計 受試者的收納條件為診間收縮壓 (office SBP) 160 毫米汞柱, 且納入試驗前至少連續二週服用三種以上最高耐受劑量 RegMed 2015 Vol

21 的降血壓藥 ( 至少包含一種利尿劑 ) 試驗的主要有效性評估指標是手術前和手術後六個月的診間收縮壓差異, 而次要的有效性評估指標是手術前和手術後六個月以活動式血壓量測 (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) 的 24 小時帄均收縮壓差異 試驗的安全性評估指標則是嚴重不良反應的發生, 包括死亡 腎功能異常 新的腎動脈狹窄超過 70% 等 於 2014 年 3 月發布的術後六個月的臨床試驗結果顯示, 雖然試驗結果達到安全性評估指標, 但未能達到主要的有效性評估指標, 其中實驗組的收縮壓降低 毫米汞柱, 而對照組則降低 毫米汞柱, 實驗組與對照組的收縮壓變化無顯著差異 雖然 Symplicity HTN-3 試驗未能達到主要的有效性評估指標, 但由於影響試驗結果的因素眾多, 包括是否收納正確的頑固型高血壓受試者 是否正確地阻斷主要的腎交感神經 以及受試者服用不同降血壓藥等的影響 ; 因此專家們仍難以依此斷定腎交感神經阻斷法無法有效治療頑固型高血壓患者 另外, 由於 HTN-3 未能如預期地與先前的 HTN-1 和 HTN-2 獲得一致性的結果, 達到試驗主要有效性評估指標, 更進一步確認醫療器材臨床試驗其試驗設計的嚴謹度相當重要, 為了確保試驗的盲性及避免安慰劑 (placebo) 效應的影響, 試驗中包含假性手術對照組實有其必要性 結論 由於目前臨床上仍缺乏有效的治療方法, 將頑固型高血壓患者的血壓長期地控制在理想範圍內, 因此國際醫療器材大廠積極投入腎交感神經阻斷系統之開發, 希望能藉由一次性的血管腔內手術方式阻斷腎交感神經, 達到降低血壓的效果 目前各國際醫材大廠已有數款腎交感神經阻斷系統取得歐盟 CE mark 證書, 但美國 FDA 則尚未核准任何此類產品於美國上市 雖然日前以 Medtronic Symplicity renal denervation system 所執行的臨床試驗 (Symplicity HTN-3), 因未能達到主要的有效性評估指標而宣布失敗, 但試驗失敗的原因可能在於 Medtronic Symplicity 系統本身無法有效地燒灼, 達到阻斷腎交感神經的目的, 或其他試驗設計因素所造成, 不代表腎交感神經阻斷法對頑固型高血壓患者的治療無效 因此, 目前仍有幾家廠商持續投入腎交感神經阻斷法應用於頑固型高血壓病人治療的產品開發 此外, 運用腎交感神經阻斷法治療其他疾病的可能性, 例如用於治療心房顫動 慢性腎病變 缺血性心臟病等, 也陸續被積極地研發中 參考資料 1. 內科學誌 2011:22: : 治療頑固性高血壓的新突破 - 射頻燒灼腎交感神經阻斷術 2. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2012;6(6): : Renal denervation for treatment-resistant hypertension RegMed 2015 Vol

22 3. Renal denervation to treat resistant hypertension, / 4. 腎血管神經射頻消融術, Clin Cardiol. 2012;35(9):528-35: Catheter-based renal denervation for resistant hypertension: rationale and design of the SYMPLICITY HTN-3 Trial 11. Symplicity RDN System Clinical Trial Data, city-clinical-trial-data/index.htm 12. Medtronic Releases Results of SYMPLICITY HTN-3, RegMed 2015 Vol

23 美國 FDA 於 2014 年 11 月發表 含乙醯胺酚 (acetaminophen)otc 藥品引起嚴重皮膚不良反應仿單加註警語建議 指引草案 發表單位 : 美國 FDA 摘要整理 : 鄭芳宜 發表時間 : 2014/11/26 內容歸類 : 藥品安全 類 別 : 指引草案 關鍵字 : OTC, acetaminophen, label, warning 資料來源 : Recommended Warning for Over-the-Counter Acetaminophen-Containing Drug Products and Labeling Statements Regarding Serious Skin Reactions 重點內容 : 1. 美國 FDA 於 2013 年 8 月 1 日發布之藥品安全通告 (Drug Safety Communication) 指出, 乙醯胺酚 (acetaminophen) 的使用與引起罕見但嚴重之皮膚反應的風險有關, 這些可致命的皮膚反應包括史帝文生氏強生症候群 (Stevens-Johnson Syndrome) 毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis) 及急性廣泛性發疹性膿皰症 (acute generalized exanthematous pustulosis), 不論第一次或任何時機服用皆可能發生 年秋天, 美國 FDA 發函通知各新藥申請 (NDA) 及學名藥申請 (ANDA) 廠商, 要求含乙醯胺酚 (acetaminophen) 藥品 ( 包含處方藥及 OTC 藥品 ) 的仿單加註相關說明, 目前多數仿單已修訂完成 3. 美國 FDA 建議廠商, 凡是依據 Tentative Final Monograph (TFM) 之含乙醯胺酚 (acetaminophen) OTC 藥品, 其仿單應加註有關引起嚴重皮膚反應之警語以提醒使用者 4. 有關建議警語之內容及其放置欄位請參照本文 RegMed 2015 Vol

24 美國 FDA 於 2014 年 12 月發表 小兒臨床試驗之臨床藥理學考量 指引草案 發表單位 : 美國 FDA 摘要整理 : 周昱全 發表時間 : 2014/12/08 內容歸類 : 臨床研究 類 別 : 指引草案 關鍵字 : 小兒臨床試驗 藥動試驗 資料來源 : General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products (draft guidance) 重點內容 : 本指引草案的重點在於透過執行小兒臨床試驗, 提供藥動 / 藥效學資料來支持小兒族群劑量選擇 (dose selection) 和個別化醫療 (individualization), 以下介紹小兒藥物動力學和小兒臨床試驗基本概要 1. 在小兒藥動試驗, 受試族群要盡量涵蓋所有用藥族群, 因為生長發育可能會改變體內藥動特性 例如, 胃排空時間 胃腸 ph 值 藥物吸收穿透能力 代謝酵素 運輸蛋白 (transporter) 系統和膽汁功能差異, 皆可能影響藥物的吸收, 同理, 其他非經靜脈注射途徑藥物, 也可能因皮膚 肌肉 脂肪, 以及含水量及血管化 (vascularization) 程度的發展, 導致藥物吸收或分布的差異, 這些組織含量不見得和體重成比例的變化 另外, 藥物和其代謝物的血漿蛋白結合率 組織藥物結合程度以及器官灌流程度 ( 如腦 ), 也可能隨著小兒發育和疾病進展改變而影響藥物分布 藥物的清除率 (clearance) 是否隨年齡改變, 為劑量調整相當重要的依據, 可透過體外藥物代謝途徑試驗, 來了解是否有潛在代謝能力差異而影響清除率 當藥物排泄 (excretion) 主要經由腎臟時, 小兒的腎小管過濾 主動分泌和再吸收的發育程度也可能造成全身藥物的暴露量差異 ; 同理, 小兒的膽汁和肺臟排泄途徑的成熟程度, 也會改變依賴這些排除途徑的藥物動力學參數 2. 小兒的藥動 / 藥效學試驗執行時程與成人不同, 需先透過相對應的病理 / 藥動 / 藥效學特性之了解, 才能評估執行, 試驗執行時序可分為 : (1) 僅執行藥動學試驗 (PK Only Approach; 即全外推 ), 證據顯示小兒和成年族群, 具有相似的病理及藥動 / 藥效學關係, 原型藥物 ( 或活性代謝物 ) 血中濃度可測得且可預期臨床療效 小兒劑量給予後應能達到和成人一樣的體內藥物暴露量, 建議小兒藥動試驗執行前, 先利用模擬 (simulation) 評估小兒最適宜劑量, 以利小兒劑量調 RegMed 2015 Vol

25 整 例如抗生素療法, 適合此種方式, 評估小兒體內的藥物暴露 量和成人相似即可 (2) 執行藥動 / 藥效學試驗 (PK and PD Approach; 即部分外推 ), 小兒和 成年族群有相似的病理 / 藥物反應, 但其藥動 / 藥效相關性與成人是 否相似仍不明確 執行此種試驗時, 必須先行建立成人之藥動 / 藥 效相關性, 而後再與小兒族群的藥效指標比較 藥效指標可為臨 床測量值或是依成人經驗選擇生物標記 (biomarker), 來評估小兒族 群的適宜劑量 如果仍不確定藥效反應是否能外推到小兒族群, 可能需要執行一個具良好對照及臨床指標的小兒試驗 此類型試 驗如抗心律不整藥物 sotalol, 考量無法於小兒評估死亡率和發病 率, 目前可接受在小兒觀察心跳速率和 QTc 做為 biomarker (3) 執行藥動試驗和療效試驗 (PK and Efficacy Approach; 即無法外 推 ), 當小兒的疾病發展和藥物反應皆不同於成人時, 就必須建立 一系列多個劑量組的臨床試驗來評估療效和安全性 另建議執行 族群藥動分析以獲得該年齡族群之藥動資訊 目前不要求所有年 齡層患者皆需執行傳統密集採血之藥動試驗, 若有足夠的合理 性, 可利用族群藥動分析來取代藥動試驗 3. 在劑量選擇上, 可用模擬 (simulation) 的方式, 確認投與後小兒的體內藥物暴露量落於成人的安全與有效範圍內 ( 例如 : 5 th ~95 th 百分位 ), 也 可集結更多藥動 / 病理特性, 利用 physiologically-based PK (PBPK) in silico model 來規劃小兒試驗 在採樣點的設計, 最好能以較少採樣量 得到較多的藥動資訊為目標 4. 小兒藥動試驗之設計, 除了分析年齡之外, 試驗設計也應足以顯示此 種差異是因體重 身高 體表面積或是小兒發育過程造成的 可利用 allometric scaling 分析體重或體表面積對藥動的影響, 或分析扣除體重 或體表面積對清除率影響之後所得的殘差, 來分析影響清除率的其他 生理因子 小於 12 歲估算肌酸酐清除率可用調整過後的 Schwartz equation; 大於 12 歲則使用對於 GFR 有更準確預測的 Cockcroft-Gault formula 5. 遺傳藥理學 (pharmacogenetics), 探討基因型態 (genomic profiles)/ 調控和 藥動 / 藥效的關係, 此部分在小兒族群尚未被廣泛研究 當有小兒試驗 證實藥物暴露和已知具遺傳藥理學差異的基因 ( 如 : CYP2D6) 有關, 則 可分析病患之基因來進一步解釋藥動 / 藥效學數據 RegMed 2015 Vol

26 歐盟 EMA 於 2014 年 7 月發布 流感疫苗 - 非臨床及臨床 指引草案 發表單位 : 歐盟 EMA 摘要整理 : 周家瑋 發表時間 : 2014/07/31 內容歸類 : 臨床研究 類 別 : 指引草案 關鍵字 : Influenza vaccine 資料來源 : Guideline on influenza vaccines-non-clinical and clinical module, draft 重點內容 : 申請查驗登記的非臨床要求 1. 可使用 GMP 或 non-gmp 批次的疫苗, 但應能代表臨床使用批次 非臨床安全性試驗必須符合 GLP 規範 2. 免疫生成性試驗應使用對人類流感疫苗有反應的物種, 投予途徑應與臨床相同, 並評估體液性及細胞性免疫反應, 及劑量與免疫力持續之關聯性 保護性試驗建議使用雪貂, 由鼻內或氣管內投予高劑量流感病毒, 並觀察其疾病指標與感染指標 被動免疫轉移試驗對於大流行性流感疫苗與人畜共通流感疫苗特別重要 3. 通常無需安全性藥理試驗, 但仍須依個案評估其需要性 毒理試驗或免疫生成性試驗應觀察安全性藥理的相關指標 4. 通常無需檢測血清抗原濃度, 但若屬新配方 新佐劑或新使用途徑, 可能需依疫苗種類執行特定試驗 5. 毒理學試驗使用的疫苗必須與臨床或最終產品的病毒株相同, 劑量應涵蓋相當於人類一劑的劑量 單一劑量毒性建議併入重覆劑量毒性試驗中評估 重覆劑量毒性試驗可在一個相關物種中執行, 試驗設計應考量物種差異, 並儘可能貼近臨床用法, 須觀察免疫相關毒性 至少應在一物種上執行單一完整試驗以評估生育力 / 胚胎發育 / 周產期前後的毒性 通常無須基因毒性與致癌性試驗, 局部耐受性應併入單一或重覆劑量毒性試驗中觀察 變更疫苗組成的非臨床要求依據不同疫苗類型, 變更疫苗組成需要提供的非臨床資料有所不同 例如, 季節性流感疫苗無需提供非臨床資料 ; 大流行性流感及人畜共通流感的去活化疫苗, 若無人類免疫生成性資料, 可使用動物的免疫生成性試驗及保護性試驗支持更換病毒株申請, 減毒流感疫苗則應提供保護性試驗資料 RegMed 2015 Vol

27 申請查驗登記的臨床要求 1. 季節性流感疫苗查驗登記申請所需要的臨床資料則依疫苗類型 有無添加佐劑, 及使用族群各有規範 例如, 若產品是去活化無佐劑疫苗, 其血凝素含量和歐盟已上市之去活化無佐劑疫苗類似, 且接種對象是成年人或老年人, 應提供臨床資料以證明該疫苗在該年齡族群中的免疫生成性不劣於對照疫苗 ; 若對象是 6-36 個月大的小兒族群, 則需有隨機分派的臨床試驗, 顯示該疫苗有預防流感發生的效果 2. 大流行性流感疫苗鼓勵先以預備型疫苗 (preparedness vaccine) 申請查驗登記, 確認大流行發生後, 再以變更疫苗組成的方式, 將病毒株更換成大流行的病毒株 預備型疫苗必須與最後的大流行性流感疫苗具有相同構造 ( 包含抗原數量 賦形劑或佐劑 ) 與相同的製造模式, 預備型疫苗應使用低免疫生成性且多數人不具免疫力的病毒株 ( 例如 H5N1), 若該病毒株發生大流行, 其安全性及有效性資料可立即用於確認施打劑量及時程 此外, 應檢附相同構造但病毒株為季節性病毒株或其他可能大流行病毒株的安全性及免疫生成性資料作為輔助證據 去活化疫苗至少應提供健康成人的安全性及免疫生成性資料, 該資料最好能包含一些年齡大於 60 歲的年長者 3. 人畜共通流感疫苗申請查驗登記應包含特定病毒株及特定使用族群的資料, 適應症應限定於已經過臨床試驗結果驗證之特定病毒株及特定使用族群, 若適應症包含不同年齡層的族群, 應徹底了解該疫苗對於每一年齡層的免疫反應 建議提供各年齡層及各族群的抗體持續性及疫苗加強接種的相關資料 變更疫苗組成的臨床要求季節性流感疫苗的病毒株更新, 原則上無需提供臨床資料 ; 若發生大流行, 此時評估大流行性流感疫苗所需的資料, 將考量該疫苗構造的現有資料, 並依個案決定其資料需求 ; 人畜共通流感疫苗若僅變更成同一亞型的另一病毒株, 可能只需要提供製程與品質資料, 若變更成不同亞型, 建議與法規單位進行諮詢 RegMed 2015 Vol

28 美國 FDA 於 2015 年 1 月發布藥品安全通告 : 評估懷孕期間使用止痛藥之潛在危險性 發表單位 : 美國 FDA 摘要整理 : 董淑敏 發表時間 : 2015/1/9 內容歸類 : 藥品安全 類 別 : 新聞 關鍵字 : Safety communication pain medicine pregnancy 資料來源 : FDA Drug Safety Communication: FDA has reviewed possible risks of pain medicine use during pregnancy 重點內容 : 1. 美國 FDA 評估數項發表於醫學期刊有關懷孕期間使用止痛藥 ( 包含處方藥和 OTC 藥品 ) 安全性相關之研究報告, 這些研究報告依所使用的止痛藥可歸納分為以下三類 : (1) 非類固醇抗發炎藥 (NSAIDs) 處方藥對於孕期前半期 (the first half of pregnancy) 之流產風險的研究, 藥品包括 ibuprofen naproxen diclofenac 和 celecoxib (2) 鴉片類 (Opioids) 處方藥使用於第一孕期 (the first trimester of pregnancy) 生出具有腦 脊柱 (spine) 或脊髓等先天性缺陷新生兒之風險, 藥品包括 oxycodone hydrocodone hydromorphone morphine 和 codeine (3) Acetaminophen( 包含處方藥和 OTC 藥品 ) 使用於孕期任何時間, 生出具有注意力不足過動症 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD) 兒童之風險 2. 美國 FDA 認為這些研究報告在試驗設計上具有潛在的局限性, 且有些相同主題 (topic) 之研究有相互矛盾的結果 因此, 美國 FDA 對於懷孕期間使用止痛藥之建議並未改變, 呼籲懷孕婦女使用任何處方藥或 OTC 藥品前應詢問醫療專業人員, 醫療專業人員應持續更新相關資訊, 並遵循此類藥品使用於懷孕婦女之仿單建議 美國 FDA 將持續監測及評估有關懷孕期間止痛藥的使用, 若有最新的安全性資訊將再行發布 RegMed 2015 Vol

29 美國 FDA 於 2014 年 11 月發表 居家使用醫療器材之設計考量 指引 發表單位 : 美國 FDA 摘要整理 : 葉怡君 發表時間 : 2014/11/24 內容歸類 : 醫療器材 類 別 : 指引 關鍵字 : 居家用醫療器材 資料來源 : Design Considerations for Devices Intended for Home Use - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff 重點內容 : 1. 美國 FDA 於 2014 年 11 月 24 日正式公告 居家使用醫療器材之設計考量 指引, 該指引主要為協助製造廠開發符合安全性 有效性標準或其他法規要求的家用型醫療器材 家用型或其他非屬醫療環境的醫療器材因為使用者通常為非專業醫療人員, 容易導致操作者不當使用或誤用 使用環境與醫療器材不相容或失效故障, 因此, 該類型產品具有其獨特風險性考量 2. 本指引用於居家使用醫療器材開發階段, 藉由適當的設計, 可減少或降低該類型產品的風險到可接受的程度 在申請上市許可前, 製造廠必須確保該醫療器材可適用於家庭, 並且提供相關安全性資料佐證 3. 本指引對於居家使用醫療器材之使用環境及操作者均有定義 使用環境定義為專業醫療院所以外的任何環境 包含但不限於戶外 辦公室 學校 汽車 緊急避難所及養老院等 操作者定義為非醫療專業人士 ( 如病患 照顧病患的人 家庭人員或協助病患使用該設備 ) 或醫療專業人士但沒有接受過該類型產品的教育訓練 4. 本指引說明使用者 使用環境 ( 如使用地點 汙染 儀器是否須提供水 溫度 濕度 大氣壓力改變 氣流 旅行或國際通用 防水性及保存方式 ) 器材或系統設計( 如產品上鎖機制 保養 校正 機械及電性安規 ) 人為因子及產品標籤( 如緊急狀況下如何使用產品 丟棄 衛生維護 ) 的各種考量, 將居家使用之風險降到最低 本指引適用於處方性醫療器材及家用醫療器材, 包含宣稱可居家使用的第一 二或是第三等級醫療器材 本指引同時也提供關於居家使用醫療器材之上市後考量建議 RegMed 2015 Vol

30 美國 FDA 於 2014 年 12 月核准首件 新生兒嚴重複合型免疫缺乏症輔助診斷篩檢試劑 上市 發表單位 : 美國 FDA 摘要整理 : 葉怡君 發表時間 : 2014/12/15 內容歸類 : 醫療器材 類 別 : 新聞 關鍵字 : Severe Combined Immunodeficiency 資料來源 : FDA allows marketing of the first newborn screening test to help detect Severe Combined Immunodeficiency 重點內容 : 1. 美國 FDA 於 2014 年 12 月 15 日核准 EnLite Neonatal TREC Kit 上市, 該產品為首件用於嚴重複合型免疫缺乏症 (severe combined immunodeficiency,scid) 新生兒的篩檢測試 2. 根據美國疾病控制及預防中心數據顯示, 美國每年約有 40 至 100 名的新生兒被診斷為 SCID 嚴重複合型免疫缺乏症係指因 T 細胞及其他抗感染免疫細胞的生長與功能基因發生缺陷, 而引起的一種疾病, 患者因免疫細胞數目及功能嚴重缺乏而失去對病原菌的抵抗能力 罹患 SCID 的新生兒出生時並無明顯徵兆, 但通常在幾個月後發生危及生命的感染 若無早期介入治療, 多數會在出生後一年內死亡, 因此, 早期診斷與治療可明顯改善新生兒的存活率 3. 從新生兒腳後跟採集幾滴血放置於濾紙上乾燥,EnLite Neonatal TREC Kit 可確定某種被稱為 T 細胞受體切除圈 (T-cell receptor excision circles,trec) 的 DNA 在新生兒血液中低於標準或是缺乏該 DNA 罹患 SCID 的新生兒相較於健康嬰兒, 其 TREC DNA 通常為零或是低於標準 4. EnLite Neonatal TREC Kit 係採用 de novo 程序申請 此程序適用於風險等級屬於低或中度風險的醫療器材, 且市面上找不到實質相等性的創新醫材 5. EnLite Neonatal TREC Kit 有進行 6400 例新生兒 SCID 篩檢的臨床測試, 其中有 17 例經過臨床確診為 SCID,EnLite Neonatal TREC Kit 也可正確無誤地診斷上述 17 例為 SCID 此外, 美國 FDA 也評估該產品具有準確區分出高 TREC DNA( 健康新生兒 ) 與低 TREC DNA( 患有 SCID 新生兒 ) 的檢測能力 RegMed 2015 Vol

31 6. EnLite Neonatal TREC Kit 不可用來診斷或篩檢類 SCID 症候群 (SCID-like syndromes), 例如 :DiGeorge Syndrome 或 Omenn Syndrome, 也不可用來篩檢 Less Acute SCID Syndrome, 例如 :Leaky-SCID 或 Variant SCID RegMed 2015 Vol

32 衛生福利部食品藥物管理署公告修正 新藥查驗登記優先審查機制 及 新藥查驗登記加速核准機制 發表單位 : 衛生福利部食品藥物管理署摘要整理 : 楊青玲 發表時間 : 2014/12/12 內容歸類 : 藥政管理 類 別 : 公告 關鍵字 : 優先審查 加速核准 文 號 : 部授食字第 號 新藥查驗登記 資料來源 : 公告修正 新藥查驗登記優先審查機制 及 新藥查驗登記加速核准機制 重點內容 : 1. 新藥查驗登記優先審查機制 與 新藥查驗登記加速核准機制 由衛生福利部分別於 100 年 3 月 1 日署授食字第 號及 102 年 8 月 14 日署授食字第 號公告在案 2. 因應國際法規管理趨勢, 本次修正將適用對象涵蓋至藥事法第七條所稱新藥 ( 即新成分 新療效複方 新使用途徑 ), 以加速藥品研發上市, 滿足國人醫療迫切需求, 嘉惠國內病患 RegMed 2015 Vol