中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期指南导读 71 实假设的 CSII 益处, 包括影响 HbA 1c 水平血糖水平血糖变异性 ; 对体重控制和 ( 或 ) 低血糖的影响 ; 因急性事件急诊和住院率的减少 ; 对生活质量的影响 ; 改善工作习惯和 ( 或 ) 效率

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1 70 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期 2010 美国内分泌医师协会胰岛素泵专家共识解读江华, 尹士男 ( 中国人民解放军总医院第一附属医院内分泌科, 北京 ) 胰岛素泵作为先进的胰岛素注射装置, 能模拟胰岛素的生理性分泌, 自 20 世纪 90 年代后期广泛应用于临床, 有着体积小注射方便剂量精准的特点据美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 资料显示,2007 年全美 1 型糖尿病 (type 1 diabetes mellitus,t1dm) 患者中使用胰岛素泵人数约为 37.5 万胰岛素泵进入我国约有 10 年时间, 目前使用人数已近两万胰岛素泵是高科技精密医疗仪器, 使用和调节需要一定的技术性, 使用者必须具备相关的知识技能和资源, 才能安全有效地使用鉴于此, 美国内分泌医师协会 (American Association of Clinical Endocrinologists,AACE) 于 2010 年发表胰岛素泵专家共识 [1] 该共识从循证医学角度出发, 指出选择适合患者的胰岛素泵和有经验的医护人员是至关重要的使用前必须对患者糖尿病自我管理知识进行全面评估同样, 合格的医师应该能够提供全面的胰岛素泵管理方案建立患者教育和培训计划, 且须由一个有经验的内分泌专家 ( 糖尿病专家 ) 管理的多学科小组来实施, 并定期重新评估教育和培训的效果共识还总结了不同患者人群胰岛素泵治疗难题及策略, 回顾了在由同行评议杂志所发表的随机临床试验数据, 包括胰岛素泵治疗和多次胰岛素注射的比较胰岛素泵的安全性问题最后还提到胰岛素泵经济效益可行性及知识和研究领域的不足之处现将其通讯作者 : 尹士男 ysn301@139.com 主要内容概述如下, 并与我国的 2010 年胰岛素泵 [2] 治疗指南进行简单比较 1 导言胰岛素泵的使用历史已超过 30 年在美国, T1DM 患者有 20%~30% 使用胰岛素泵,2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,t2dm) 患者中不到 1% 美国目前还没有针对胰岛素泵治疗的官方医疗监督体系此外, 也没有对临床医务人员的胰岛素泵使用能力的认证患者受到的培训不足又没有专家指导, 导致一些不良后果发生目前发表在有同行评议期刊上的随机临床试验数据, 支持胰岛素泵治疗获益的证据尚需进一步完善 1.1 T1DM 该共识总结了 T1DM 患者使用持续皮下胰岛素注射 (continue subcutaneous insulin injection,csii) 的有效性和安全性的临床研究结果, 列出了 2003 年以来发表的相关荟萃分析总的来说对于 T1DM 患者的糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 下降幅度而言,CSII 略优于每日胰岛素多次皮下注射 (multiple daily injection,mdi);csii 对低血糖的影响并不明确根据以上这些证据, 对于 MDI 控制不佳的 T1DM 患者, 选择 CSII 用于基础 - 餐时胰岛素治疗似乎是合适的 1.2 T2DM T2DM 患者使用 CSII 的临床资料较 [3] 少 Monami 等纳入 4 项针对 T2DM 患者的随机对照试验, 比较 CSII 和 MDI, 患者的 HbA 1c 和低血糖风险没有显著改善使用 CSII 患者的胰岛素用量也没有显著下降共识指出还需要更多有价值的研究数据来证

2 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期指南导读 71 实假设的 CSII 益处, 包括影响 HbA 1c 水平血糖水平血糖变异性 ; 对体重控制和 ( 或 ) 低血糖的影响 ; 因急性事件急诊和住院率的减少 ; 对生活质量的影响 ; 改善工作习惯和 ( 或 ) 效率 ; 以及膳食时间和组成的自由化 2 胰岛素泵技术现况文中列出了目前常用的胰岛素泵型号及主要性能新近研发的几种功能使胰岛素泵更易使用, 安全性更高如胰岛素剂量计算器或向导能提高剂量的连贯性, 降低胰岛素叠加现有的胰岛素泵技术还包括半封闭环或混合动力系统, 如罗氏强生和 Sansum 糖尿病研究所合作的人工胰腺项目人工胰腺是一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置, 可以实时监测体内的血糖变化, 根据血糖变化按需输注胰岛素设计逐渐接近闭环式系统, 自动功能的胰岛素泵临床试验正在设计研发中 3 患者和医生的选择胰岛素泵的成功实施, 在很大程度上取决于患者和医生的选择 3.1 患者的选择不适合胰岛素泵治疗的患者特征 (1) 无法或不愿实施以下操作的患者 : 每日多次胰岛素注射 ( 3~4 次 / 日 ) 频繁的血糖监测 ( 4~6 次 / 日 ) 以及碳水化合物的计算; (2) 缺乏实现更严格血糖控制目标的动力和 ( 或 ) 胰岛素注射的依从性差 ; (3) 曾有过严重的心理或精神障碍 ( 如精神分裂症, 严重的焦虑或抑郁 ); (4) 认为使用胰岛素泵会干扰生活 ( 如接触性运动或性行为 ); (5) 对胰岛素泵治疗有不切实际的期望 ( 如相信它能使自己免于糖尿病管理 ) 适合胰岛素泵治疗的患者特征第一类为血糖没有达标的 T1DM 患者, 特别是符合以下条件的 : (1) 糖尿病病情极不稳定 ( 血糖波动大, 包括经常发生糖尿病酮症酸中毒 ); (2) 频繁的严重低血糖和 ( 或 ) 无意识低血糖 ; (3) 明显的黎明现象, 胰岛素极度敏感还有包括 T1DM 的特殊群体, 如, 计划怀孕前孕期儿童不健康饮食习惯的青少年竞技运动员第二类是行 MDI 的 T1DM 患者, 其基础 - 餐时胰岛素达最大剂量, 不论血糖水平, 经调查和慎重考虑认为 CSII 有益或更适合其生活方式第三类为需用胰岛素的 T2DM 患者, 至少符合以下条件之一 : (1) 胰岛细胞功能尚存, 但基础 - 餐时胰岛素注射达最大剂量的血糖控制方案还可优化 ; (2) 多次发生黎明现象 ; (3) 不规律的生活方式 ( 如频繁的长途旅行, 轮班工作, 进餐时间不规律 ); (4) 严重胰岛素抵抗, 最好使用 U500 胰岛素来实施 CSII 治疗 ; 其他类型糖尿病, 如胰腺切除术后的糖尿病患者理想的 CSII 适应人群包括 T1DM 患者或完全依赖胰岛素的 T2DM 患者其中,T2DM 患者每日需要至少 4 次胰岛素注射和至少 4 次自我血糖监测, 积极实现更严格的血糖控制目标, 愿意并且在智力上和体力上能够承担胰岛素泵的起始和持续治疗合适的患者应当是能够进行自我管理, 能够掌握碳水化合物的计算和胰岛素剂量调整公式, 能处理泵操作和血糖检测故障问题, 有成熟的心理, 稳定的生活, 愿意与健康护理团队成员经常交流, 特别是胰岛素泵专业指导医生如果胰岛素泵治疗未能给患者带来预期获益, 临床医生应终止这种疗法, 避免滥用 3.2 医生的选择共识认为更安全有效地使用胰岛素泵治疗的一个途径是对医生建立标准的认证过程只有当医生对任何先进医疗干预措施有更多经验时, 患者才会更易体验到改善的结果共识指出正式建立认证过程之前必须回答以下问题 : (1) 临床内分泌科 ( 糖尿病 ) 医生获得初次认证的依据是什么? (2) 获得先进水平和 ( 或 ) 需要继续教育必须符合什么条件? 证书的有效期? 资源或临床技能的质量? 起始和保持应用胰岛素泵的数量?

3 72 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期 (3) 方案成功的标准是什么? 血糖达标? 避免严重低血糖发作? 生活质量得到改善? 4 不同患者群体胰岛素泵的使用该章节不是详述具体的个体化胰岛素泵治疗方案, 主要目的有两个, 一是对胰岛素泵有关的治疗难题进行总结, 二是针对每个特殊患者人群, 成功应用 CSII 的策略 4.1 成人医生确定患者适合胰岛素泵治疗后, 须确保开始治疗前该患者能够获得 CSII 的多学科健康护理团队的支持虽然这支队伍的确切组成依赖于临床实践环境, 但其成员应包括一位有胰岛素泵治疗经验的内分泌学家 ( 糖尿病专家 ), 一位糖尿病专科护士 ( 糖尿病教育者 ) 和一位营养师健康护理团队首先需要评估患者的专业知识水平, 患者需要具备的知识包括 :1 会检测毛细血管血糖水平 ;2 知道餐前餐后和睡前的血糖目标值 ;3 会血糖仪维护和故障排除 ;4 知道如何察觉预防和治疗低血糖 ;5 知道生病时的管理策略 ;6 能够坚持记录摄食和身体活动情况 ;7 具备碳水化合物计算技能对以上这些项目评估完成后, 团队需开始设计教育和培训计划, 内容包括 : 让患者掌握所缺乏的专业知识, 提供胰岛素泵安装操作药液更换维修故障排除置泵部位和电池更换设置基础率初始碳水化合物 / 胰岛素比例大剂量调整和胰岛素敏感性如果患者从 MDI 转换到 CSII 治疗成功, 那么培训者和患者更需频繁 ( 即每天 ) 接触 ; 建议内分泌学家 ( 糖尿病专家 ) 每 3~7 天提供 1 次服务, 以帮助患者微调胰岛素输注参数起初每周或每 2 周应提供对患者的教育咨询 ( 如就诊电话电子邮件 ), 然后定期随访患者也可以和经验丰富的已被认证的糖尿病教育者进行交流建议专科随访, 起初至少每月 1 次, 治疗稳定后至少每 3 个月 1 次培训过程可能需要花上几个月或几年所有患者应定期进行重新评估若患者没有获益时, 应判断是否需要选择终止 CSII 治疗, 而不是进一步的教育 4.2 儿童在使用 CSII 技术早期, 并没有纳入儿童, 后来发现儿童使用胰岛素泵还是可以的虽然现有数据表明, 胰岛素泵的使用并不一定使患儿的 HbA 1c 更低, 但证据明确表明, 胰岛素泵治疗可以使酮症酸中毒 (DKA) 反复发生的儿童的住院治疗风险降低医生必须考虑的是患儿在胰岛素泵使用过程中可能出现的特殊问题特别是有关青春期月经期学校和野营活动运动变化对成年人投入的依赖特定的年龄限制患者的依从性 ( 如假装输注不检测血糖 ) 离婚有关的混乱环境及父母因素 ( 如教育期望 ) 如果患儿或其家长无法或不愿遵守所必需的胰岛素泵治疗的最低要求, 医生必须考虑终止胰岛素泵治疗 4.3 糖尿病患者妊娠 T1DM 患者妊娠巨大儿是糖尿病患者妊娠最常见的新生儿并发症研究结果表明, 怀孕期间保持 HbA 1c 水平在正常范围对于避免畸形和巨大儿是必要的但多个临床研究并没有显示出胰岛素泵治疗在维持妊娠期 HbA 1c 水平方面优于 MDI 目前文献没有提示胰岛素泵是 T1DM 患者妊娠期必要的最佳治疗方法还需要大型的足以评估 CSII 和 MDI 在糖尿病患者妊娠期间效力的随机试验来进一步论证 T1DM 妊娠期胰岛素泵治疗方案妊娠期的代谢状态导致酮症风险增加, 胰岛素给药仅中断几个小时就可导致高血糖和酮症考虑到糖尿病酮症酸中毒和胎儿死亡相关, 对妊娠期间使用胰岛素泵的糖尿病患者, 强化教育和监测置泵位置和输注率设置是必须的随孕周增加, 通常在孕中期, 孕妇皮下组织变薄, 应选择其他安全的置泵部位必要时可在临睡前追加低剂量中性鱼精蛋白锌胰岛素 (NPH) 因此, 一些专家建议, 睡前给予 NPH 小剂量 0.1 单位每公斤体重, 次日上午调低基础率 ( 见表 1) T2DM 妊娠期胰岛素泵治疗一项病例对照研究 [4], 数据来源于 1991~1994 年间南奥克兰医院的需要注射胰岛素的妊娠糖尿病和持续高血糖的 T2DM 患者妊娠期的病例 (n=251), 分为胰岛素泵治疗组 (n=30) 和非胰岛素泵治疗组, 结果显示, 所有妇女都没有发生严重低血糖事件,1~4

4 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期指南导读 73 周内有 79% 的血糖水平得到控制胰岛素泵治疗组有更大的胰岛素需求量和更多的体重增加 ; 此组妇女分娩的婴儿更易被纳入婴儿特别护理病房 ; 但两组婴儿体重增加和发生低血糖事件次数没有显著差异因此, 对于妊娠糖尿病和需要大剂量胰岛素的 T2DM 患者妊娠期, 胰岛素泵治疗似乎是安全和有效的分娩时的胰岛素泵治疗 T1DM 妇女可以正常分娩, 但须有正常的血糖水平分娩过程可以视为长时间的运动而高血糖状态时的运动会导致酮症对 T1DM 妇女高血糖状态开始分娩, 胰岛素需求量会很大分娩时为了防止肝糖原被耗尽, 需要输注葡萄糖制剂 [2.55 mg/(kg min)], 使用该策略的临床结局良好 4.4 院内胰岛素泵的使用在急诊室内或外科病房评估采用 CSII 治疗的患者, 和门诊相比, 通常有更多的胰岛素泵使用知识和技能患者住院期间能够及时联系到责任专科医生是至关重要 [5] 的正如 2012 年 ADA 最新糖尿病诊疗指南所推荐的 : CSII 门诊管理可用于院内的糖尿病自我管理, 只要患者精神和体力允许这样做 [6] 医院应当制订住院患者 CSII 治疗的准则, 同时配备 CSII 治疗的专业人员护理人员须每日记录患者的基础率和餐前大剂量 5 胰岛素泵的安全性最近评价 CSII 安全性的一些研究已经发表, 这些研究对胰岛素泵治疗的患者所发生的不良事件进行调查, 并分析了增加发病率和 ( 或 ) 死亡率风险的可能因素 5.1 胰岛素泵因素根据 2010 年 3 月 5 日 FDA 专家小组公布的有关胰岛素泵问题的报告,2006 年 10 月 1 日 ~2009 年 9 月 20 日 FDA 收到起胰岛素泵不良事件的投诉, 其中起健康受损 (72%),4294 起泵故障 (25%) 和 310 人死亡 (1.8%) 设备故障包括: 输液管故障堵塞设备问题泵报警过量输注导管弯曲泵不能正常工作输液失败怀疑被电磁干扰显示故障和输注设置问题 2006 年 Guilhem 报告胰岛素泵使用最常见的问题是输注系统故障, 特别是由于输注管道堵塞或渗漏埋置部位感染或发炎而导致的问题胰岛素结晶被认为是管道堵塞和埋置部位感染的刺激因素胰岛素输注失败尤其是表 1 妊娠期胰岛素泵使用建议 1 型糖尿病患者妊娠期胰岛素全天基础率孕期 U/ 公斤体重孕前 0.3 孕早期 (1~3 个月 ) 0.35 孕中期 (4~6 个月 ) 0.4 孕晚期 (7~9 个月 ) 0.45 足月妊娠 (>38 周 ) 0.5 每天不同时间段的基础胰岛素输注率时间段输注率 0~4 时 ½ 基础率 4~10 时 1½ 基础率 10~18 时基础率 ( 可根据活动强度调整 ) 18~24 时基础率 ( 可根据活动强度调整 ) 餐前大剂量 ( 仅使用速效胰岛素类似物 ) 孕期 U/ 公斤体重孕期 0.3 孕早期 0.35 孕早期 0.4 孕晚期 0.45 足月妊娠 (>38 孕周 ) 0.5 睡前给予 NPH:0.1 单位体重 (kg); 次日上午调低基础率

5 74 指南导读中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 3 期在使用胰岛素类似物时, 结果可迅速导致严重高血糖及酮症因此使用 CSII 的患者比使用 MDI 的患者有更频繁的 DKA 鉴于此, 使用 CSII 的患者如发生原因不明的高血糖或酮症, 应及时更换输注管道 5.2 患者因素患者方面的因素也会影响到 CSII 治疗的成功有高度积极性受过良好教育的并发症少的患者, 和经济能力较差 ( 意味着很少有机会接触到训练有素的人员 ) 病情更重的患者比较, 使用胰岛素泵治疗的结果有很大不同此外, 患者的精神状态对于能够安全使用胰岛素泵很重要, 因此应对患者进行全面评估通常伴随糖尿病患者发生严重高血糖或低血糖的精神状态包括抑郁情绪障碍和认知功能障碍还有如慢性肾衰竭化疗后药物导致的过度镇静等, 也可能使精神状态异常, 进而可能会使使用 CSII 治疗的患者的不良事件风险增加 5.3 教育和培训因素患者的教育和培训在一些国家受到高度重视, 如法国和英国, 患者可利用高度结构化的胰岛素泵方案相比之下, 在美国, 许多患者报告说, 他们最初的胰岛素泵培训还不到 3 小时, 而在紧急情况下只能求助胰岛素泵公司的热线电话, 而他们的医生和医院的工作人员对泵都不是很了解为了减少不良事件的风险, 建议进行有关胰岛素泵使用技术方面的患者教育, 并经常进行血糖自我监测 ( 每天 4 或 5 次 ) 必须让患者明白泵警报的意思, 并保证有备用耗材 ( 如输液管电池储药器 ) 在初始患者教育和训练完成后, 有必要定期考查患者及其家属, 以使 CSII 的治疗价值最大化, 确保患者安全 6 未来需求和结论胰岛素泵的构造和安全性需要进一步改进和提高除了改进泵的用户界面, 显然需要可以提供初始及后续泵培训的患者教育计划, 并由有经验的注册医师管理临床上使用胰岛素泵虽然已超过 30 年, 但仍然存在许多重要的问题必须进行高质量同行评议的调查研究, 以尽快回答这些问题此外, 由于胰岛素泵技术正快速提高, 临床医生需要获得更多的最佳及最安全治疗策略的知识, 以便可以把研究成果应用于临床实践以上就是 AACE 于 2010 年发表的胰岛素泵专家共识的主要内容与我国 2010 胰岛素泵治疗指南相比内容上有重合, 但两者侧重点有所不同我国指南旨在规范胰岛素泵的使用, 指出胰岛素泵的适应证和不推荐指征, 详细地总结了胰岛素泵治疗操作维护及管理规范, 为胰岛素泵应用和相关培训提供了良好的教材 AACE 共识则侧重总结胰岛素泵应用过程中的难题和解决策略, 提出包括如何选择合适的患者和医生, 提倡建立相关医疗监督和认证体系, 组建综合性医疗团队对患者进行相关教育和培训, 并提供全天候服务特别是对于成人儿童妊娠和住院的糖尿病用泵人群所需面临的特殊问题进行了剖析, 有很强的实践性和操作性, 对我国胰岛素泵临床应用也同样有着重要的借鉴和指导意义目前, 胰岛素泵技术还在不断改进和完善, 半闭环闭环式的胰岛素泵在不久的将来也会应用于临床, 如何将好的技术应用好是每个专科医务工作者必须思考的问题, 相信在相关指南和共识的指导下医师会不断充实相关的医疗知识技能, 社会和医院建立完善的服务体系, 使好的技术最大限度地发挥其优势, 造福广大患者参考文献 [1] AACE Insulin Pump Management Task Force. Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists Consensus Panel on insulin pump management[j]. Endocr Pract, 2010, 16(5): [2] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会糖尿病学分会. 中国胰岛素泵治疗指南 (2010) [J]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ),2011,3(4): [3] Monami M, Lamanna C, Marchionni N, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injections in type 2 diabetes: A meta-analysis[j]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2009, 117(5): [4] Simmons D, Thompson CF, Conroy C, et al. Use of insulin pumps in pregnancies complicated by type 2 diabetes and gestational diabetes in a multiethnic community[j]. Diabetes Care, 2001, 24(12): [5] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2012[j]. Diabetes Care, 2012, 35(Suppl 1):S11-S63. [6] Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, et al. American Association of Clinical Endocrinologists;American Diabetes Association. American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control[j]. Diabetes Care, 2009, 32(6): 收稿日期 :

幻灯片 1

幻灯片 1 胰岛素泵已在儿童 T1DM 中使用 30 年 30 年前 : 最早在儿童中使用胰岛素泵的报告儿童 1 型糖尿病的胰岛素泵治疗从指南到实践罗小平教授 6 个 17-53 个月的糖尿病儿童, 血糖控制不佳, 存在频繁严重的低血糖, 胰岛素泵治疗使 HbA1c 下降 21%, 血糖降至正常范围低血糖频率减少, 严重程度减轻 1 Bougnères PF et al. J Pediatr. 1984