台大醫院「臨床神經暨行為醫學中心」電子報 Clinical Center for Neuroscience and Behavior Newsletter

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1 2013/01 台大醫院 臨床神經暨行為醫學中心 電子報 Clinical Center for Neuroscience and Behavior Newsletter 0 中心主任 : 黃世傑教授神經生物與認知科學研究中心諮詢總顧問 : 莊明哲院士總編輯 : 廖漢文教授執行編輯 : 蕭輔仁 戴春暉 謝清麟 劉智民 林靜嫻 翁妏謹 商志雍編輯顧問 : 謝豐舟教授 胡海國教授 杜永光教授 吳瑞美教授 何弘能主任 賴鴻緒主任 蔡瑞章主任 郭鐘金主任 高淑芬主任 吳美環主任 李旺祚主任 胡芳蓉主任 王顏和主任 施庭芳主任 曾凱元主任 張逸良主任 許權振主任 劉宏輝教授 孫維仁教授編輯幹事 : 黃愛珠 林閱端美編製作 : 黃愛珠 簡文芳發行日期 :2012 年 12 月 26 日中心網頁 :

2 本期內容 : 巴金森症與大腦基底核迴路 戴春暉醫師 郭鐘金教授 2 巴金森症的異常大腦生理訊號 潘明楷醫師 郭鐘金教授 11 重回臺大醫院 紐約大學醫學中心符傳孝教授 陳榮基教授邀請外賓 ( 關島大學老化研究中心 ) 參訪紀實 WFNS Workshop & Cadaver Dissection Course 紀實 (1)(2)(3) 26 國際會議活動 29 封面照片 : 魔幻彩舞 ( 照片擷取處 : 台大神經生物與認知科學研究中心 ) 作者 : 劉惠君 ( 第二屆杜鵑花生物醫學與神經科學影像得獎作品 ) 作品說明 : 此圖為此圖為利用免疫染色法所呈現之小鼠神經細胞, 綠色表現神經纖維, 紅色表現磷酸蛋白, 藍色則為細胞核所在 圖中神經纖維的表現, 彷彿迴旋跳著彩帶舞的舞者, 表演著一曲絢爛而華麗的舞步 備註 :1. 本期刊物內容文章, 主要由本中心的 神經電生理暨功能性治療團隊 提供 2. 特別感謝本校醫學院校友符傳孝教授, 回本院神經部義務客座教學 1 周, 並提供感言文章 1 篇 1

3 巴金森症與大腦基底核迴路 戴春暉郭鐘金 台大醫院神經部 位於大腦深部的腦核 (basal ganglia, 又稱基底核 ), 包括紋狀體 (striatum, 有殼核與尾核兩部份 ) 蒼白球(globus pallidus, 分為外側與內側兩部份 ) 視丘下核 (subthalamic nucleus) 和與黑質 (substantia nigra, 分為緻密部與網狀部兩部份 ) 等結構, 與大腦額葉的皮質緊密連結形成一複雜的迴路 近年的研究發現, 大腦 - 基底核迴路 (cortical-basal ganglia circuit) 與人類及動物的運動 認知及情緒功能息息相關, 尤其是此一迴路中與運動功能有關的部份, 目前已有了廣泛且深入的研究 巴金森氏症為一大腦退化性疾病, 由於分泌多巴胺 (dopamine) 的黑質緻密部細胞持續地退化減少, 引起大腦 - 基底核迴路的功能異常, 進一步造成患者的運動功能顯著異常, 且因其具有完整的動物模型可供研究, 是目前針對大腦 - 基底核迴路的病態生理現象研究最多的臨床疾病 基於上述的研究進展, 近來利用視丘下核深腦刺激術 (deep brain stimulation, 簡稱 DBS) 治療巴金森氏症所造成的大腦 - 基底核迴路異常, 已逐漸成為巴金森氏症的標準治療項目 傳統的迴路模型 大腦 - 基底核迴路模型自 1990 年由 Alexander 與 Crutcher 提出後, 受到科學家及臨床醫師的廣泛重視與研究 此一模型指出大腦 - 基底核運動迴路在額葉運動皮質發出, 經過基底核及丘腦, 再回到運動皮質 ( 圖 1A) 其中在基底核部份此一運動訊號的傳遞路線一分為二, 分別為直接路徑 (direct pathway) 與間接路徑 (indirect 2

4 pathway); 經過直接路徑的作用回到額葉運動皮質時會受到放大增強所需的訊號, 而間接路徑則會抑制消去雜訊 由黑質緻密部細胞分泌的多巴胺, 主要作用在紋狀 體調控基底核的功能 多巴胺藉 D1 接受體作用在直接路徑上產生興奮活化, 並藉 D2 接受體作用在間接路徑上產生抑制, 因而對基底核整體的功能產生促進運動訊號 的作用 當巴金森氏症出現時, 由於多巴胺分泌的持續減少, 基底核直接路徑沒有 做到該有的興奮活化, 而且間接路徑也未做到該有的抑制, 引起大腦 - 基底核迴路異 常地抑制正常的運動訊號, 進一步造成患者的運動功能顯著困難 ( 圖 1B) 大腦 - 基底核迴路模型的發展, 預測了巴金森氏症出現時間接路徑會出現過度活 化的結果, 並促使進一步的巴金森氏症猿猴模型實驗發現, 一般列屬間接路徑的視 丘下核在多巴胺分泌減少時異常放電的證據 此一發現, 促使科學家在下一步巴金 (6) 森氏症猿猴實驗中破壞視丘下核或甚至給與視丘下核高頻率電刺激, 並且觀察到 猿猴巴金森氏症狀大幅的改善, 充分地印證了研究瞭解大腦 - 基底核迴路模型的重要 性 ( 圖 1C) 這些發現與進展應用到人類巴金森氏症病患上, 發展出了所謂的視丘 下核深腦刺激術治療, 是近年來大腦退化性疾病的治療上最重要且成功的發明之ㄧ ( 圖 1D) 探討視丘下核在巴金森氏症的大腦 - 基底核迴路中的實際功能及視丘下核 深腦刺激治療原理的各種研究, 近來也因此而受到廣泛重視 過去大腦 - 基底核迴路 模型將位在間接路徑的視丘下核的主要功能解釋為消去不必要或額外的運動訊號, 而在巴金森氏症的情況下, 異常放電的視丘下核則造成過度消去或抑制訊號而導致 臨床運動症狀, 但是上述理論卻很難解釋以電流刺激視丘下核可以改善巴金森氏症 中的大腦 - 基底核迴路功能及臨床運動症狀 此外, 大腦 - 基底核迴路模型經過廣泛 的研究, 卻也一直無法對於近年來另一個重要的發現提出解釋 : 即由大腦額葉皮質 直接連結到視丘下核的 超直接路徑 在直接路徑與間接路徑之外所扮演的角色, 但也由此刺激了新的大腦 - 基底核迴路模型的發展 3

5 超直接路徑的可能角色 在 2002 年日本學者 Nambu 經過一系列實驗動物的解剖與電學研究後, 指出連結 (9) 大腦額葉皮質與視丘下核路徑對大腦 - 基底核迴路的重要性, 將其命名為的 超直 接路徑 (hyperdirect pathway), 並對大腦 - 基底核迴路模型進行大幅度的修正 此一包含超直接路徑的大腦 - 基底核迴路模型 ( 圖 2A) 指出, 在大腦額葉皮質送出 訊號時, 第一波的運動訊號會先經由傳遞最迅速的超直接路徑經由視丘下核傳至基 底核輸出核區 ( 即蒼白球內側及黑質網狀部 ), 對丘腦及大腦運動皮質產生抑制 ; 緊 接著具有運動部位特徵的第二波運動訊號會經由傳遞較迅速的直接路徑傳至基底核 輸出核區, 並透過丘腦活化必要的大腦運動皮質產生運動 ; 當運動必須結束時, 第 三波運動訊號經由傳遞最慢的間接路徑傳至基底核輸出核區, 重新對丘腦及大腦運 動皮質產生抑制, 以適當地終止運動 當巴金森氏症出現時, 多巴胺分泌減少, 基 底核超直接路徑及間接路徑因未受到該有的抑制而異常活化, 進一步使得由之遞的 運動訊號無法通過, 引起丘腦及大腦運動皮質產生異常地抑制, 進一步造成患者的 運動困難及巴金森氏症臨床症狀 此一具有抑制 - 活化 - 抑制的三相變化過程的新迴 路模型, 較過去蹺蹺板式的抑制 - 活化平衡觀念下的大腦 - 基底核迴路模型更合乎生 理上的意義 ( 圖 2B) 包含超直接路徑的大腦 - 基底核迴路模型雖可以較合理地解釋視丘下核在巴金 森氏症出現時的生理角色, 但對於視丘下核如何扮演該角色以及深腦刺激治療的原 理仍舊無法清楚說明 這些問題仍有待未來進一步電生理研究去釐清 巴金森式症的研究日新月異, 隨著對這個疾病的了解, 也幫助我們了解動作控 制的生理機轉 從解剖學上的直接, 間接, 超直接路徑, 解釋了硬體上各個結構的 連結 由功能性連結的研究, 了解到這些連結是如何產生功能或病徵, 而非單純 的刺激或抑制 兩者相輔相成, 於巴金森領域的研究當有更大的突破 然而巴金森 領域還有許多未知之處, 這些解剖構造的正常生理意涵, 同步化現像背後的病態機 4

6 轉, 神經元放電模式的改變和神經傳導物質的變化, 都還有許多尚未明瞭之處 這 些未知的病生理機轉, 對於將巴金森式症的藥理 電生理和臨床觀察聯結起來, 仍 是不可或缺的重要基石 ( 本文部分摘錄自台灣神經醫學會雜誌繼續教育 2010 年 6 月號 ) 5

7 參考文獻 1. DeLong M, Wichmann T. Update on models of basal ganglia function and dysfunction. Parkinsonism Relat Disord 2009;15 Suppl 3:S DeLong MR, Wichmann T. Circuits and circuit disorders of the basal ganglia. Arch Neurol 2007;64: Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal ganglia-thalamocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, "prefrontal" and "limbic" functions. Prog Brain Res 1990;85: Wichmann T, Bergman H, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. III. Changes in motor behavior and neuronal activity in the internal pallidum induced by subthalamic inactivation in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol 1994;72: Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol 1994;72: Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science 1990;249: Benazzouz A, Gross C, Feger J, Boraud T, Bioulac B. Reversal of rigidity and improvement in motor performance by subthalamic high-frequency stimulation in MPTP-treated monkeys. Eur J Neurosci 1993;5: Limousin P, Pollak P, Benazzouz A, et al. Effect of parkinsonian signs and symptoms of bilateral subthalamic nucleus stimulation. Lancet 1995;345: Nambu A, Tokuno H, Takada M. Functional significance of the cortico-subthalamo-pallidal 'hyperdirect' pathway. Neurosci Res 2002;43: Nambu A. A new approach to understand the pathophysiology of Parkinson's disease. J Neurol 2005;252 Suppl 4:IV1-IV Rosenberg JR, Amjad AM, Breeze P, Brillinger DR, Halliday DM. The fourier approach to the identification of functional coupling between neuronal spike trains. Prog Biophys Mol Biol. 1989;53: Halliday DM, Rosenberg JR, Amjad AM, Breeze P, Conway BA, Farmer SF. A 6

8 framework for the analysis of mixed time series/point process data--theory and application to the study of physiological tremor, single motor unit discharges and electromyograms. Prog Biophys Mol Biol. 1995;64: Albe-Fessard D, Arfel G, Guiot G, Derome P, Guilbaud G. Thalamic unit activity in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1967:Suppl 25: Bertrand G, Jasper H. Microelectrode recording of unit activity in the human thalamus. Confin Neurol. 1965;26: Raeva S. Localization in human thalamus of units triggered during 'verbal commands,' voluntary movements and tremor. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1986;63: Kelly PJ, Gillingham FJ. The long-term results of stereotaxic surgery and l-dopa therapy in patients with parkinson's disease. A 10-year follow-up study. J Neurosurg. 1980;53: Moriyama E, Beck H, Miyamoto T. Long-term results of ventrolateral thalamotomy for patients with parkinson's disease. Neurol Med Chir (Tokyo). 1999;39: ; discussion Scott RM, Brody JA, Cooper IS. The effect of thalamotomy on the progress of unilateral parkinson's disease. J Neurosurg. 1970;32: Lenz FA, Tasker RR, Kwan HC, Schnider S, Kwong R, Murayama Y, Dostrovsky JO, Murphy JT. Single unit analysis of the human ventral thalamic nuclear group: Correlation of thalamic "Tremor cells" With the 3-6 hz component of parkinsonian tremor. J Neurosci. 1988;8: Halliday DM, Conway BA, Farmer SF, Shahani U, Russell AJ, Rosenberg JR. Coherence between low-frequency activation of the motor cortex and tremor in patients with essential tremor. Lancet. 2000;355: Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of parkinson's disease. Lancet Neurol. 2009;8: Amtage F, Henschel K, Schelter B, Vesper J, Timmer J, Lucking CH, Hellwig B. Tremor-correlated neuronal activity in the subthalamic nucleus of parkinsonian patients. Neurosci Lett. 2008;442:

9 23. Amtage F, Henschel K, Schelter B, Vesper J, Timmer J, Lucking CH, Hellwig B. High functional connectivity of tremor related subthalamic neurons in parkinson's disease. Clin Neurophysiol. 2009;120: Hurtado JM, Rubchinsky LL, Sigvardt KA, Wheelock VL, Pappas CT. Temporal evolution of oscillations and synchrony in gpi/muscle pairs in parkinson's disease. J Neurophysiol. 2005;93: Nini A, Feingold A, Slovin H, Bergman H. Neurons in the globus pallidus do not show correlated activity in the normal monkey, but phase-locked oscillations appear in the mptp model of parkinsonism. J Neurophysiol. 1995;74: Bergman H, Feingold A, Nini A, Raz A, Slovin H, Abeles M, Vaadia E. Physiological aspects of information processing in the basal ganglia of normal and parkinsonian primates. Trends Neurosci. 1998;21: Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Rodriguez M, Lanciego JL, Artieda J, Gonzalo N, Olanow CW. Pathophysiology of the basal ganglia in parkinson's disease. Trends Neurosci. 2000;23:S8-19 8

10 圖 1. 大腦 - 基底核迴路模型 (A) 運動訊號在額葉運動皮質 (Motor cortex) 發出, 經過基底核及丘腦 (VL), 再回到運動皮質, 其中在基底核部份此一運動訊號的傳遞路線一分為二, 分別為直接路徑 (Direct) 與間接路徑 (Indirect) 多巴胺(DA) 由黑質緻密部 (SNc) 分泌, 作用於紋狀體 (Striatum) 及視丘下核 (STN) (B) 巴金森氏症出現時, 多巴胺分泌減少, 間接路徑未受到該有的抑制, 引起迴路異常地抑制正常運動訊號, 造成患者運動功能障礙 (C) 破壞視丘下核, 可以調節巴金森氏症出現時過度活化的間接路徑, 改善巴金森氏症的運動症狀 (D) 給與視丘下核高頻率電刺激 (DBS), 可以調節間接路徑, 改善運動症狀, 但原因不明 (A) (B) (C) (D) 9

11 圖 2. (A) 具有超直接 (Hyperdirect) 路徑的大腦 - 基底核迴路模型, 此模型中包括 (1) 超直接路徑 (2) 直接路徑及 (3) 間接路徑 (B) 依照日本學者 Nambu 在 2002 年提出修正後的大腦 - 基底核迴路模型, 當大腦額葉皮質送出運動訊號時, 此訊號在進入基底核後分別由上述的三條路徑傳遞修飾, 由於各路徑傳遞所需的時間不同, 因此在到達基底核輸出部位的時序產生先後之別 : 第一波的訊號經由超直接路徑及視丘下核, 對丘腦及大腦運動皮質產生抑制 ; 第二波訊號經由直接路徑並透過丘腦活化特定的大腦運動皮質, 產生運動 ; 第三波訊號經由間接路徑重新對丘腦及大腦運動皮質產生抑制, 以適當地終止運動 此一具有抑制 - 活化 - 抑制的三相變化過程的新迴路模型, 較過去蹺蹺板式的抑制 - 活化平衡觀念下的模型更合乎生理上的意義 (C) 巴金森氏症出現時, 多巴胺分泌減少, 超直接路徑及間接路徑過度活化, 引起迴路異常地抑制正常運動訊號, 造成患者運動功能障礙 此一訊號的異常抑制, 與同時扮演直接路徑及間接路徑樞紐的視丘下核異常活化密切相關 (D) 給與視丘下核高頻率電刺激, 可以藉由視丘下核調控超直接路徑及間接路徑, 有效地改善巴金森氏症的運動症狀 (A) (B) (C) (D) 10

12 巴金森症的異常大腦生理訊號 潘明楷郭鐘金 台大醫院神經部 由巴金森氏症接受深腦刺激手術的患者所記錄到大腦 - 基底核迴路的異常局部電場 (local field potential, 簡稱 LFP), 尤其是在視丘下核異常的貝他頻率同步化 (beta synchronization) 局部電場, 逐漸受到注意, 並且被許多科學家視為巴金森氏症病態迴路生理現象的特徵之一 本文將針對近年大腦 - 基底核迴路局部電場異常的相關研究進展, 及巴金森氏症狀態下此一迴路的功能性連結進行回顧與探討 分析不同腦區間電氣訊號之關聯性 研究兩個或多個不同腦區的功能, 除了從解剖學的角度外, 也可以由功能性的角度入手 由於神經系統會產生可傳遞的電氣訊號 ( 如動作電位 ), 因此分析不同腦區間電訊號的關聯成為一個重要的方法 其中, 頻譜分析 (spectrum analysis) 是一個處理電訊號最常用的方法之一 簡而言之, 頻譜分析乃將以時間為軸的訊號 (Time domain signal), 轉成以頻率為軸的資訊 (Frequency domain signal) 頻譜分析有許多好處, 如雜訊的濾除 ( 如 60Hz 交流電 ), 訊號與訊號之間的相互相關 (cross-correlation), 在頻率軸上都較好處理並量化 一般而言, 傅立葉轉換 (Fourier transform) 是將訊號轉換為頻譜所需要用到的方法 由於傅立葉轉換是一種向量分析, 所以轉換後會得到大小 (Magnitude), 和相位 (phase) 兩個資訊 如圖 1 所示, 訊號的大小改變, 會造成對應頻率的數值改變, 而訊號的提前或延遲, 則會造成相位的變化 功率頻譜密度 (Power spectrum density, PSD) 方程式是這類研究最常用使用的表達方式, 以能量密度的觀點, 將一個訊號分解成不同頻率的組成, 11

13 並量化每個頻率所攜帶的能量比例 對於一般生理記錄到的訊號而言, 在任一給定頻率, 功率頻譜的數值大小為傅立葉轉換數值的平方 任何單一訊號的功率頻譜, 不論在任何頻率都不會小於 0, 也代表了我們記錄訊號的同時, 也接收了能量 在某一頻率的功率頻譜密度數值愈大, 代表其扮演的角色愈重要 在巴金森氏病中, 頻譜分析被用於評估各腦區內神經細胞的放電模式, 以及腦區之間的相關性 以下的部分, 分別介紹頻譜分析中的兩個重要工具 : 相關係數 (coherence) 和相位分析 (phase analysis), 並回顧與其相關的巴金森症病態生理學研究 相關係數 (Coherence) 相關係數 C(ω) 2 廣泛的用於量化兩個不同信號的同步化 (synchronization) 程 度 相關係數代表兩組不同信號, 在多次實驗中線性相關的穩定性 (consistency of linear association through trials) 相關係數為頻率的函數, 其公式為 其中 為信號 x 與信號 y 的跨頻譜相關方程式 (Cross-spectrum density function), 而, 分別為信號 x 和信號 y 各自的自頻譜相關方程式 (auto-spectrum density function) 相關係數的值是介於 0 到 1 之間的正實數 (real number) 當相關係數是 1, 代表兩個信號的相關性在多次的實驗中, 都是完全相同的 當相關係數是 0, 可能代表兩個信號的相關性在每次實驗中都是完全隨機的 要注意相關係數低不宜解釋為非線性相關, 因為相關係數的假設和數學運算都是以線性系統為前提 實務上, 當兩組信號 ( 如兩個不同腦區的電訊號 ) 同時記錄一段時間後, 可以切割為多個時間上不重複的小片段, 再計算相關係數 此相關係 12

14 數的信賴閾值 (Confidence limit) 可以表示為 : 其中 L 為分段的數目, 而 α 為 type 1 error, 當求出的相關係數大於 時 方為統計顯著 關於巴金森顫抖的同步化研究 在 1960 年代, 許多學者已注意到視丘腹側的核區 (Ventral nucleus groups of thalamus), 存在一群或數群的細胞, 以接近巴金森顫抖的頻率放電 以手術破壞此腦區, 更發現可以治療巴金森的顫抖症狀 在 1988 年,Lenz 等人在術中電生理記錄中發現, 此處細胞放電的頻譜, 和肌電圖記錄到的訊號在 4~6Hz 有高度相關 在大腦運動區和肌電圖的記錄, 也得到相同的結論 這些結果都強烈的暗示視丘腹側核區是產生顫抖的重要成員之一 除了視丘之外, 視丘下核 (subthalamic nucleus, STN) 也扮演了重要的角色 深腦刺激術 (deep brain stimulation, DBS) 對治療巴金森顫抖有極佳的效果 在巴金森病人的術中記錄中發現, 在視丘下核中, 尤其是背側 (dorsal part), 有許多細胞的放電頻譜和肌電圖記錄到的顫抖頻率明顯的同步化, 且在顫抖頻率的功率頻譜密度亦有極高的數值 這些細胞的放電除了和肌電圖有關, 也和鄰近記錄到的其他視丘下核細胞同步, 其同步的程度隨著距離呈指數衰減 這些結果暗示著視丘下核中, 可能存在群聚的細胞和顫抖的產生有關 同時, 在內蒼白核的術中記錄也發現, 肌電圖和內蒼白核神經細胞的放電產生同步化的現象, 其功率頻譜密度亦在同步的頻率上大為增加, 而且同步的情況只在顫抖症狀出現時發生 由上述的研究結果不難看出, 巴金森的顫抖症狀的電生理表現, 即大腦運動皮質 視丘 視丘下核及內蒼白核產生不正常的同步化 這些區域的神經元異常的交 13

15 流, 在 3~6Hz 處產生了不正常的同步化, 同步振盪的結果在功率頻譜密度上亦造成 了正常所沒有的高幅振盪 當此現象產生時, 這個影響由運動皮質傳遞到脊髓的運 動神經元, 造成肌群產生 3-6Hz 的週期性收縮, 引發臨床可觀察到的顫抖 與巴金森僵硬與動作遲緩相關的同步化研究 除了顫抖, 巴金森的另外兩個核心症狀 : 僵硬 (rigidity), 動作遲緩 (bradykinesia), 也有明顯的病態電生理表現 其中最重要的, 是大腦的運動皮質, 與內蒼白核 (GPi) 及視丘下核在 10~30Hz 出現不正常的同步化, 稱為 beta synchronization 這個同步化的強度, 也就是相關係數的高低, 與僵硬和動作遲緩的程度呈現正相關 除此之外, 左多巴 (Levodopa) 或多巴胺受體的興奮劑 (dopaminergic agonist) 可以同時改善症狀及阻斷 beta synchronization 視丘下核深腦刺激術對症狀的改善, 也同時改善了 beta synchronization 在動物實驗中發現, 在深層睡眠的情況下, 老鼠的 beta synchronization 大為減少, 暗示在睡眠時, 巴金森病徵之改善可能不僅只來自脊髓運動神經元之抑制 這些証據支持在 10~30Hz 的 beta synchronization, 在巴金森的病態生理上扮演了重要的角色 這些研究一致性的指出, 在大腦運動皮質和視丘下核存在不正常的同步化, 同時功率頻譜密度的分佈在 beta 頻譜都大為上升 不同於顫抖電生理表現, 這些同步化的頻率較高, 落在 10~30Hz, 而且這些同步是持續而穩定的, 不像顫抖的同步乃隨症狀陣發性產生 這些結果也同時也乎應了臨床上的觀察 僵硬和動作遲緩都是持續的症狀 同時,beta synchronization 的程度和顫抖的程度無關, 只和僵硬和動作遲緩的程度有關 這些結果都說明為於 10~30Hz 的同步化現象, 可以做為這兩個病徵重要的電生理指標, 同時也指出大腦運動皮質 - 視丘下核 - 內蒼白核等構造彼此之間的病態同步化, 對巴金森症狀有舉足輕重的角色 值得注意是, 相較於內蒼白核, 14

16 視丘下核和大腦皮質的同步化似乎更為明顯及穩定 臨床上的觀察也發現, 雖然內 蒼白核和視丘下核的深腦刺激術的療效相當, 視丘下核的刺激術往往較能減少左多 巴類藥物之劑量 這可能暗示著超直接路徑扮演了一部分的角色, 使得視丘下核和 大腦皮質有更強的直接聯繫 這些結果上的差異不能完全排除是導因於內蒼白核的 體積較大, 在取樣上較不易找到和運動控制相關的神經元, 或導因於刺激術上的困 難度較大 然而其他新証據的出現亦難以用傳統路徑解釋 由於同步化是一個反覆 回饋的過程, 如果運動皮質 - 紋狀體 - 外蒼白球 - 視丘下核 - 內蒼白球 - 視丘 - 運動皮質 是必經的路徑, 那麼間接相連的運動皮質 - 視丘下核之同步化程度將和這個迴圈上的 其他腦區相當 事實上在視丘上的記錄結果顯示, 在病患停藥的時候, 視丘和視丘 下核之間的 beta synchronization 反而減少 視丘下核的唯一的上游 - 外蒼白核的 (39) 破壞對治療亦無法改善病徵, 暗示運動皮質 - 視丘下核的同步化無法借由外蒼白核 破壞來改善 這些証據強烈暗示著運動皮質和視丘下核的直接連接, 可能比以往所 知的扮演更重要的角色 運動皮質和其他腦區的不正常同步化, 在某種程度上反映其病態生理 : 在一個 結構正常的運動皮質, 改變其放電模式, 就能夠產生明顯的運動障礙 同步化理論 最重要的貢獻, 乃解決了以興奮 - 抑制路徑為基礎的傳統理論所無法解釋的現象 : 一 內蒼白球 (GPi) 的刺激或破壞同時影響直接和間接路徑, 卻可以改善巴金森症 狀 ; 二 視丘下核的刺激可同時改善動作遲緩 (bradykinesia) 和異動症 (dyskinesia) 這兩個傳統觀念上完全相反的症狀 以同步化理論來解釋則顯而易見, 如果產生共 振 (oscillation) 的幾個重要組成有任何一個遭到破壞, 其同步化程度就會大為下 降 相位分析 (phase analysis) 15

17 頻譜分析是一種向量分析, 因此相位 (phase) 也提供了重要的資訊 簡單的說, 相位反應了信號在時間軸上的延遲 因此, 兩個信號之間的相對相位差可能代表兩 者之間的時間差 然而, 這個時間差可以因為研究系統的不同, 賦予不同的生理意 義 相關係數 (coherence) 說明的是兩個不同信號之間同步化, 某種程度上也說明了 其相位差的穩定性 然而, 相關係數並沒有說明其相位差的數值大小 了解相位的 大小, 可以更深一步了解訊號匹配的模式 相位差可由下列公式得出 1 : 以相位分析來探討巴金森症狀 視丘下核和大腦皮質的同調性的增加已是巴金森病的重要表現 而在視丘下核本身, 細胞外記錄神經單元的動作電位 (Extracellular single unit potential) 與其背景的局部電場 (Local field potential), 不論是在 beta 頻率上或是在 3~6Hz 的顫抖頻率上, 也都有明顯增加 然在其相位關係上,beta 頻率較為穩定, 各個神經元在不同位置, 其相位差都約略類似 然而, 在顫抖頻率上, 雖然各個神經元和其背景也同部, 然而其相位差在不同位置的神經元差異很大, 因此造成整體上的去同部化 (desynchronization) 細胞外神經單元記錄的是細胞放電的動作電位, 而局部電場則是反應附近所有神經元電位變化的總合, 因此兩者的同步化代表該處有一群細胞彼此之間同步 在 beta 頻譜上 不同位置同步化的相位接近, 代表這個同步化的過程存在一個大格局的調控, 受到相同迴路的不斷回饋控制 ( 如運動皮質和視核下核之間的振盪 ) 在顫抖頻率上結果則暗示在視丘下核的各個小局域的細胞彼此雖以顫抖頻率同步化, 然而各局域之間並無整合 這說明視丘下核本身可能就具備了產生顫抖的能力, 亦或是視丘下核和其他部位 ( 如視丘 ) 產生了許多彼此平行的微性迴路 (microcircuit) 這個結果也和前文提及的研究相乎應, 在生理機轉上更深 16

18 一層的解釋為何僵硬和動作遲緩是持續的症狀, 而顫抖需要在額外的條件下, 如放鬆的狀態下, 這些平行的微性迴路出現整合, 才會引發足夠的同步化產生顫抖 在其他的研究上也發現, 在一些同時具有顫抖頻率及 beta 頻率的放電頻譜的細胞單元上, 他們的背景局部電場和細胞動作電位的之間相位穩定度, 在這兩個頻率上也大不相同, 這個結果也支持了之前的發現 雖然巴金森三大核心症狀的病生理機轉細節仍不完全明瞭, 然而可以確定的是, 顫抖相對於其他兩個症狀, 其電生理的表現及使用的功能性路徑和機轉的確有所不同 除了視丘下核, 在大腦腳橋腦運動核 (pedunculopontine nucleus, PPN) 的研究發現, 此處的神經元與運動皮質, 在正常的老鼠上是同相位 (in phase) 的方式同步, 然而在巴金森鼠是以反相位 (anti phase) 同步 這個結果暗示巴金森鼠的 PPN 可能接受了較多的抑制性神經訊號, 造成步態不穩的反應 ( 本文部分摘錄自台灣神經醫學會雜誌繼續教育 2010 年 6 月號 ) 17

19 參考文獻 1. Levy R, Hutchison WD, Lozano AM, Dostrovsky JO. Synchronized neuronal discharge in the basal ganglia of parkinsonian patients is limited to oscillatory activity. J Neurosci. 2002;22: Brown P. Oscillatory nature of human basal ganglia activity: Relationship to the pathophysiology of parkinson's disease. Mov Disord. 2003;18: Kuhn AA, Trottenberg T, Kivi A, Kupsch A, Schneider GH, Brown P. The relationship between local field potential and neuronal discharge in the subthalamic nucleus of patients with parkinson's disease. Exp Neurol. 2005;194: Brown P, Oliviero A, Mazzone P, Insola A, Tonali P, Di Lazzaro V. Dopamine dependency of oscillations between subthalamic nucleus and pallidum in parkinson's disease. J Neurosci. 2001;21: Marsden JF, Limousin-Dowsey P, Ashby P, Pollak P, Brown P. Subthalamic nucleus, sensorimotor cortex and muscle interrelationships in parkinson's disease. Brain. 2001;124: Marsden J, Limousin-Dowsey P, Fraix V, Pollak P, Odin P, Brown P. Intermuscular coherence in parkinson's disease: Effects of subthalamic nucleus stimulation. Neuroreport. 2001;12: Lalo E, Thobois S, Sharott A, Polo G, Mertens P, Pogosyan A, Brown P. Patterns of bidirectional communication between cortex and basal ganglia during movement in patients with parkinson disease. J Neurosci. 2008;28: Cassidy M, Mazzone P, Oliviero A, Insola A, Tonali P, Di Lazzaro V, Brown P. Movement-related changes in synchronization in the human basal ganglia. Brain. 2002;125: Kuhn AA, Williams D, Kupsch A, Limousin P, Hariz M, Schneider GH, Yarrow K, Brown P. Event-related beta desynchronization in human subthalamic nucleus correlates with motor performance. Brain. 2004;127: Levy R, Ashby P, Hutchison WD, Lang AE, Lozano AM, Dostrovsky JO. Dependence of subthalamic nucleus oscillations on movement and dopamine in parkinson's disease. 18

20 Brain. 2002;125: Kuhn AA, Tsui A, Aziz T, Ray N, Brucke C, Kupsch A, Schneider GH, Brown P. Pathological synchronisation in the subthalamic nucleus of patients with parkinson's disease relates to both bradykinesia and rigidity. Exp Neurol. 2009;215: Ray NJ, Jenkinson N, Wang S, Holland P, Brittain JS, Joint C, Stein JF, Aziz T. Local field potential beta activity in the subthalamic nucleus of patients with parkinson's disease is associated with improvements in bradykinesia after dopamine and deep brain stimulation. Exp Neurol. 2008;213: Williams D, Tijssen M, Van Bruggen G, Bosch A, Insola A, Di Lazzaro V, Mazzone P, Oliviero A, Quartarone A, Speelman H, Brown P. Dopamine-dependent changes in the functional connectivity between basal ganglia and cerebral cortex in humans. Brain. 2002;125: Fogelson N, Williams D, Tijssen M, van Bruggen G, Speelman H, Brown P. Different functional loops between cerebral cortex and the subthalmic area in parkinson's disease. Cereb Cortex. 2006;16: Mallet N, Pogosyan A, Sharott A, Csicsvari J, Bolam JP, Brown P, Magill PJ. Disrupted dopamine transmission and the emergence of exaggerated beta oscillations in subthalamic nucleus and cerebral cortex. J Neurosci. 2008;28: Kane A, Hutchison WD, Hodaie M, Lozano AM, Dostrovsky JO. Dopamine-dependent high-frequency oscillatory activity in thalamus and subthalamic nucleus of patients with parkinson's disease. Neuroreport. 2009;20: Munro-Davies LE, Gregory R, Squires W, Radatz M, Silburn P, Scott R, Aziz T, Stein JF. Lateral pallidotomy exacerbates akinesia in the parkinsonian patient. J Clin Neurosci. 1999;6: Moran A, Bergman H, Israel Z, Bar-Gad I. Subthalamic nucleus functional organization revealed by parkinsonian neuronal oscillations and synchrony. Brain. 2008;131: Aravamuthan BR, Bergstrom DA, French RA, Taylor JJ, Parr-Brownlie LC, Walters JR. Altered neuronal activity relationships between the pedunculopontine nucleus and motor cortex in a rodent model of parkinson's disease. Exp Neurol. 2008;213:

21 圖 1. 傅立葉轉換 在時間軸上的原始訊號 x(t), 可利用傅立葉轉換為以頻率為軸的資訊 X(ω) 圖 3 的例子是以 1Hz 為週期的單頻弦波, 因此傅立葉轉換後只在正負 1Hz 的頻率有數值 當訊號在時間上延遲, 可以造成對應的相位改變 ; 而訊號的振幅變小時, 則造成傅立葉轉換後的數值變小 功率頻譜密度 P(ω) 由能量分佈的觀點來解析訊號, 其數值大小為該頻率傅立葉轉換數值 X(ω) 的平方 由於訊號能量的分配和訊號是否延遲無關, 因此每個訊號自己的功率頻譜不受相位的影響 t x(t) =cos(2 t) 其傅立葉轉換 X( ), 功率頻譜密度 P( ) 1Hz X( ) 1/2, 0 P( ) 1/4 X( ) 2 1Hz X( ) 0, P( ) 0 0 t (t) =cos(2 (t-t 0 )) 其傅立葉轉換 X( ), 功率頻譜密度 P( ) 1Hz X( ) 1/2, 2 t 0 1Hz X( ) 0, P( ) 0 P( ) 1/4 X( ) cos(2 t) x(t) 1 2 cos(2 t) 其傅立葉轉換 X( ), 功率頻譜密度 P( ) 1Hz X( ) 1/4, 0 P( ) 1/16 X( ) 2 1Hz X( ) 0, P( ) 0 20

22 重回臺大醫院 符傳孝教授 紐約大學醫學中心臨床神經學科 這次因為班上同學畢業 40 年重聚的機會, 同學謝豐舟教授要我預留多幾天, 回到臺大神經科談些我在美國的神經科臨床經驗 我在國外幾十年, 起先做些腦瘤的臨床研究, 後來大部分時間開業, 雖然也在紐約醫學院擔任神經科住院醫師, 醫學生的臨床指導, 但是沒有特別的研究心得可以和台大神經生物與認知科學研究中心分享 我真不知自己能夠貢獻些怎麼 所以我後來決定多用些時間和神經科住院醫師巡房, 撿查病人, 談論病史 除了用電腦投影片簡報紐約大學醫學院的神經科以及神經科住院醫師, 醫學生的訓練外, 我們還提及史丹佛大學, 佛吉斯醫師提倡的史丹佛 25 理學檢查 我也提及 華裔美國人是理想少數 的謬論, 華裔美國人的醫療問題, 華人醫師共同為關懷美國華人社區健康所做的努力 一個星期很快過去, 承蒙神經科郭鐘金主任的安排, 以及同學張楊全教授, 鄭建興教授 ( 幾年前鄭建興教授在紐約的時候還和我一起整理紐約下城醫院中風的臨床資料, 後來還和臺大的資料做個比較 ) 的介紹, 讓我對久違的臺大神經科有更深的了解 郭鐘金主任最後一天還送我的兩本紀念刊 ( 台大神經科二十, 三十年紀念 21

23 刊 ) 這兩本刊物很重要, 它讓我了解神經科的發展, 成就, 也應能讓回來的校友向母校的師友學的更多 餘憾我沒有在第一天就看到這兩本刊物 和住院醫師的病例討論, 接近這些年輕後起之秀更是此行的一大快事, 其實我從他們身上學到的比教他們還多 我以為除了基礎的知識以外, 常被忽略的臨床症狀, 病史及身體檢查應該是住院醫師重視的醫療知識, 工具 同學謝豐舟教授把我這次和臺大醫院神經科的交流當做第一個試驗 他的一個心願是要將國外各科校友的臨床經驗心得 ( 像我的神經科臨床經驗 ), 有機會和母校的住院醫師交換, 這對病人的醫療是件好事 回來前他還帶我和謝博生教授見面, 馬上在鄰近醫院的景福台大二號館找到地方, 讓我或者以後回國和母校交流的校友有個地方可以放下包包, 看看電腦, 寫寫東西, 休息 那裡也可以直接找到景福職員幫忙聯絡 ( 像幫我進入醫院的無線網, 辦理校友證等等 ) 這次回來承蒙同學張金堅招待, 住在他家裡, 不然他們也可以安排到景福會館住宿 很多時候 遠來的和尚會念經 並不完全正確, 能夠回來母校充電, 也是吸引校友和景福認同的一大原因 如果把交流的過程基礎架構設計好, 沒有人事障礙, 這會讓更多國內外的臨床校友能順利的回到母院貢獻 讓校友和母校有更好的交流, 互動 這也是景福會一個想要達成的宗旨 在我回美前, 謝豐舟教授還和景福以及各有關部門聯繫, 設計好基礎架構, 希望能繼續推動這個計劃 回來後, 謝豐舟還來電說, 已經設立好醫學院的來賓互聯網帳戶, 好讓回校校友在這段時間內, 可以像員工一樣自由的享用所有臺大電子圖書館及臺大網頁的設施 在醫院隨便遛噠, 發現有個遠距照護中心, 院長陳明豐和我聯絡何奕倫主任, 馬上介紹臺大這個優秀的服務 後來發現醫院一角有個國際醫療中心, 原來還是好友張天鈞醫師, 也是當代醫學總編輯在主持 參觀國際醫療中心溫馨的人文設施以 22

24 外, 他還特地帶我去看他千方百計幫忙從舊醫學圖書館前搬來的醫師盡心診療病童的雕像 他為雕像設計的台座, 沒忘記附上啟發創造這醫師病童雕像的畫像, 同時也為移置雕像的地方費盡心思 我忘了告訴他, 他的心血沒有白費, 因為我到臺大的第一天就被它吸引, 還拍了許多照片, 但不知道他是這背後的有心人, 我也沒有把別人遺棄在雕座上的哮喘吸入器拿走 (10 天後, 為我講解的同時, 他只靜靜的把這些垃圾拿掉 我看了有些心痛, 我不知道他清理過多少回 總是有些人會忍心糟蹋這些靈感? 好在不是我們紐約這裡常見的油漆塗鴉 ) 謝豐舟教授在我們環島回來後, 還安排幾位臺大學生帶我們遊校園, 才知道總圖書館還有個部門收藏包括醫學院校友的各種著作, 歡迎校友提供大作 這些偶然, 都是意外的收穫 以後回來的校友, 如果能安排一個住院醫師或學生帶他幾小時, 參觀景福館和醫院的醫學展覽, 或者聊聊上面那些也許並不直接的話題, 相信會對雙方都有收益 有大家的努力, 台大神經生物與認知科學研究中心, 景福基金這個要加強校友和母校向心力的心願必定成功 23

25 1. 本文部份亦刊載于當代醫學 : 臺大神經科一週記 2. 符傳孝 : 史丹佛 25 當代醫學 39:288, 符傳孝 : 紐約市中美醫師協會 - 關懷社區健康的開始當代醫學 39:375, ; 符傳孝 : 華裔美國人 理想的少數? 華埠居民的中風調查和其危險因素當 代醫學 39:239,

26 陳榮基教授邀請外賓 ( 關島大學老化研究中心 ) 參訪紀實 25

27 WFNS Workshop & Cadaver Dissection Course 紀實 (1) 26

28 WFNS Workshop & Cadaver Dissection Course 紀實 (2) (2) 27

29 WFNS Workshop & Cadaver Dissection Course 紀實 (3) (2) 28

30 國際會議活動 日期會議名稱地點網址 3-8 Feb, 2013 Neurogenesis Santa Fe, New Mexico fm?e=web.meeting.program&meetingid= Feb, 2013 New Frontiers in Neurodegenerative Disease Research Santa Fe, New Mexico fm?e=web.meeting.program&meetingid= Feb, st Annual Meeting of the International Neuropsychological Society Waikoloa, Hawaii, USA ng-hawaii Feb, 2013 Learning Disabilities Association of America 50th Annual International Conference San Antonio, Texas, USA ex.asp 27 Feb-1 Mar, 2013 ADHD Worldwide - 1st Joint Meeting Tel-Aviv, Israel 28 Feb-1 Mar, 2013 Minding the Body: Dualism and Its Discontents New York, USA ess.com/about-the-conference/ 4-6 Mar, rd Annual Neuroscience Conference--Brain Plasticity & Neurorehabilitation Toronto, Canada Mar, rd Annual Traumatic Brain Injury Conference Washington, DC, USA Mar, 2013 The 11th International Congress on Alzheimer's and Parkinson's Disease Florence, Italy e.aspx 29

31 日期會議名稱地點網址 Mar, 2013 Growing to Extremes: Cell Biology and Pathology of Axons Tahoe City, California fm?e=web.meeting.program&meetingid= Mar, th Annual Educational Meeting of the American Association of Neuroscience Nurses Charlotte, NC, USA ent/future.html Mar, 2013 Neuroethics--The Ethical and Social Challenges of New Discoveries in Neuroscience Tel Aviv, Israel thical-and-social-challenges-new-discoverie s-neuroscience Mar, 2013 Neuronal Control of Appetite, Metabolism and Weight Banff, Alberta, Canada fm?e=web.meeting.program&meetingid= Apr, 2013 Re-conceptualizing Mental "Illness"--Part of the Society for the Study of Artificial Intelligence and Simulation of Behaviour (AISB) Annual Convention 2013 University of Exeter, United Kingdom Apr, 2013 The Improvising Brain Concert & Symposium Atlanta, Georgia, USA ain/call_for_papers.html Apr, th International Society of Neurochemistry-Americ an Society of Neurochemistry Biennial Meeting Cancun, Mexico May, th International Symposium on Aviation Psychology Dayton, Ohio, USA 30

32 日期會議名稱地點網址 8-12 May, 2013 First International Conference on Mindfulness Rome, Italy -conference-on-mindfulness May, 2013 Vision Sciences Society 13th Annual Meeting Naples, Florida ml May, th Annual International "Stress and Behavior" Neuroscience and Biopsychiatry Conference Petersburg, Russia rsburg2013.html May, 2013 Implications of Research on the Neuroscience of Affect, Attachment, and Social Cognition University College London, United Kingdom ts/conferences/conference-reader.php?idv ar= May, 2013 XXVIth International Symposium on Cerebral Blood Flow & Metabolism and the XIth International Conference on Quantification of Brain Function with PET Shanghai, China May, th Annual International Conference of the Association of Psychology and Psychiatry for Adults and Children (A.P.P.A.C.) Athens, Greece ID=18&LANG=EN May, th International Conference on Neuropathic Pain Toronto, Canada es/home.aspx 31

33 日期會議名稱地點網址 6-7 Jun, NeuroPsychoEconomics Conference University of Bonn, Bonn, Germany cat= Jun, 2013 Music Therapy Advances in Neuro-Disability: Innovations in Research & Practice - International Conference London, United Kingdom s-and-seminars/music-therapy-advances-in -neuro-disability.htm Jun, th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping Seattle, Washington USA pages/index.cfm?pageid= Jun, th Annual International "Stress and Behavior" Neuroscience and Biopsychiatry Conference (North America) New Orleans, Louisiana Jun, 2013 International Conference on Rehabilitation Robotics (ICORR 2013) Seattle, Washington, USA /index.html Jul, 2013 International Neuropsychological Society 2013 Mid-Year Meeting Amsterdam, The Netherlands eting Jul, 2013 Progress in Motor Control IX Montreal, Canada 29 Jul-2Aug, 2013 Living Machines The 2nd International Conference on Biomimetic and Biohybrid Systems Natural History Museum, London, United Kingdom Aug, 2013 Asia Pacific Stroke Conference 2013 (APSC 2013) China, Hong Kong SAR p 32

34 日期會議名稱地點網址 Sep, 2013 Fourth Genome Dynamics in Neuroscience Meeting (GDN4) Oslo, Norway Sep, 2013 World Congress of Neurology Vienna, Austria Sep, 2013 International Neuropsychiatric Association 9th International Congress Chicago, Illinois, USA 9th_Congress_Chicago.html 1-4 Oct, rd World Parkinson Congress 2013 Montreal, Canada /3rd-world-parkinson-congress Oct, NeuroLeadership Summit New York, USA ntent.aspx?page=summits 2012Summit&A spxautodetectcookiesupport= Oct, th International Congress on Vascular Dementia & The First Cognitive Impairment European Athens, Greece ome.aspx Sep, 2013 Fourth Genome Dynamics in Neuroscience Meeting (GDN4) Oslo, Norway 33