李 向 柯, 等. 食 管 癌 药 物 治 疗 的 研 究 进 展 3483 的 临 床 研 究, 对 食 管 癌 临 床 药 物 的 研 究 进 展 作 一 简 述. 1 新 辅 助 治 疗 的 临 床 依 据 TNM 分 期 是 决 定 食 管 癌 临 床 治 疗 方 案 的 主 要 依 据 之

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1 世 界 华 人 消 化 杂 志 2012 年 12 月 18 日 ; 20(35): ISSN (print) ISSN (online) 焦 点 论 坛 TOPIC HIGHLIGHT 食 管 癌 药 物 治 疗 的 研 究 进 展 李 向 柯, 樊 青 霞 背 景 资 料 本 文 主 要 介 绍 食 管 癌 新 辅 助 治 疗 辅 助 治 疗 根 治 性 化 放 疗 以 及 靶 向 药 物 联 合 化 放 疗 的 临 床 研 究 进 展, 结 合 2012 年 NCCN 指 南 和 A S C O 有 关 食 管 癌 临 床 试 验, 为 临 床 制 定 合 理 的 食 管 癌 综 合 治 疗 方 案 和 如 何 选 择 辅 助 药 物 提 供 参 考. 同 行 评 议 者 姜 春 萌, 教 授, 大 连 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 消 化 科 李 向 柯, 樊 青 霞, 郑 州 大 学 第 一 附 属 医 院 肿 瘤 科 河 南 省 郑 州 市 李 向 柯, 在 读 研 究 生, 主 要 从 事 恶 性 肿 瘤 基 础 与 临 床 研 究. 河 南 省 医 学 科 技 攻 关 计 划 基 金 资 助 项 目, No 作 者 贡 献 分 布 文 献 检 索 资 料 分 析 由 李 向 柯 论 文 撰 写 由 李 向 柯 与 审 校 由 樊 青 霞 完 成. 通 讯 作 者 樊 青 霞, 教 授, 主 任 医 师, 博 士 生 导 师, , 河 南 省 郑 州 市 建 设 东 路 1 号, 郑 州 大 学 第 一 附 属 医 院 肿 瘤 科. fqx2243@yahoo.com.cn 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 接 受 日 期 : 在 线 出 版 日 期 : Progress in medication treatment of esophageal cancer Xiang-Ke Li, Qing-Xia Fan Xiang-Ke Li, Qing-Xia Fan, Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou , Henan Province, China Supported by: the Medical Science and Technology Foundation of Henan Province, No Correspondence to: Qing-Xia Fan, Professor, Chief Physician, Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 1 Jiangdong East Road, Zhengzhou , Henan Province, China. fqx2243@yahoo.com.cn Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract Esophageal cancer is one of the common malignant tumors. Multimodality treatment (including surgery, chemotherapy and radiotherapy) of esophageal cancer has become a consensus. Although there is currently no standard treatment, neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery and postoperative adjuvant radiotherapy or chemotherapy based on risk factors, such as positive surgical margin and lymph node metastasis, and definitive chemoradiotherapy when inoperable, has been recommended by the NCCN Guidelines. In recent years, clinical trials show that targeted drugs can further improve the prognosis of esophageal cancer. How to choose chemotherapy drugs and develop reasonable treatment modality has become a hotspot of clinical research. This article aims to review recent progress in medication treatment of esophageal cancer. Key Words: Esophageal cancer; Neoadjuvant therapy; Adjuvant therapy; Definitive Chemoradiotherapy Li XK, Fan QX. Progress in medication treatment of esophageal cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(35): 摘 要 食 管 癌 是 我 国 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一, 临 床 应 用 手 术 化 疗 及 放 疗 等 相 结 合 的 综 合 治 疗 模 式 治 疗 食 管 癌 已 成 为 共 识, 尽 管 还 没 有 标 准 的 治 疗 方 案, 但 术 前 行 新 辅 助 放 化 疗, 再 手 术 ( 三 联 治 疗 ), 其 中 术 后 切 缘 阳 性 淋 巴 结 转 移 等 高 危 因 素 者, 积 极 行 术 后 辅 助 治 疗, 不 能 手 术 者 可 行 根 治 性 放 化 疗, 已 成 为 NCCN 指 南 推 荐 的 综 合 治 疗 模 式. 近 年 来, 临 床 试 验 研 究 证 实 靶 向 药 物 能 进 一 步 改 善 食 管 癌 的 预 后. 如 何 选 择 化 疗 药 物 制 定 合 理 的 治 疗 模 式 成 为 临 床 研 究 的 热 点, 本 文 就 食 管 癌 药 物 治 疗 的 临 床 研 究 进 展 作 一 综 述. 关 键 词 食 管 癌 ; 新 辅 助 治 疗 ; 术 后 辅 助 治 疗 ; 根 治 性 放 化 疗 李 向 柯, 樊 青 霞. 食 管 癌 药 物 治 疗 的 研 究 进 展. 世 界 华 人 消 化 杂 志 (35): 引 言 食 管 癌 是 我 国 常 见 的 恶 性 消 化 系 肿 瘤 之 一, 2008 年 WHO 资 料 显 示, 中 国 食 管 癌 发 病 率 为 16.7/10 万, 居 全 国 各 类 恶 性 肿 瘤 第 5 位, 死 亡 率 为 13.4/10 万, 居 第 4 位. 食 管 癌 早 期 症 状 不 典 型, 确 诊 时 多 数 进 入 中 晚 期, 以 手 术 为 主 的 综 合 治 疗 策 略 已 成 为 共 识, 手 术 切 除 的 5 年 生 存 率 维 持 在 30% 左 右 [1,2]. 多 项 临 床 试 验 显 示 食 管 癌 可 以 从 新 辅 助 治 疗 中 临 床 获 益, 但 对 于 行 根 治 性 切 除 术 的 食 管 癌 患 者, 能 否 从 术 后 辅 助 治 疗 中 获 益, 尚 存 在 争 议, 术 后 存 在 切 缘 阳 性 淋 巴 结 转 移 等 高 危 因 素 者, 建 议 积 极 行 术 后 辅 助 放 化 疗. 结 合 2012 年 食 管 癌 NCCN 指 南 和 ASCO 有 关 食 管 癌

2 李 向 柯, 等. 食 管 癌 药 物 治 疗 的 研 究 进 展 3483 的 临 床 研 究, 对 食 管 癌 临 床 药 物 的 研 究 进 展 作 一 简 述. 1 新 辅 助 治 疗 的 临 床 依 据 TNM 分 期 是 决 定 食 管 癌 临 床 治 疗 方 案 的 主 要 依 据 之 一, 2012 年 NCCN 和 国 内 食 管 癌 规 范 化 指 南 推 荐 EUS 联 合 PET-CT 可 以 提 高 临 床 分 期 的 准 确 性, EMR 有 助 于 指 导 早 期 食 管 癌 分 期. 对 于 局 部 中 晚 期 食 管 癌. 近 年 来, 多 项 随 机 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 和 Meta 分 析 表 明 新 辅 助 治 疗 : (1) 术 前 控 制 原 发 灶, 缩 小 原 发 肿 瘤 体 积, 降 低 肿 瘤 临 床 前 分 期, 尤 其 是 N 分 期, 近 而 提 高 R0 切 除 率 ; (2) 提 高 术 后 病 理 完 全 缓 解 率, 术 前 尽 可 能 控 制 和 消 除 微 小 或 隐 匿 性 远 处 转 移 灶, 延 长 生 存 期 ; (3) 有 利 于 指 导 术 后 辅 助 药 物 的 选 择. 另 一 方 面, 应 该 注 意 的 是 新 辅 助 治 疗 有 可 能 错 过 切 除 局 部 病 灶 的 最 佳 时 机, 尤 其 是 治 疗 失 败 后 造 成 转 移 范 围 扩 大. 2 新 辅 助 治 疗 的 药 物 选 择 2.1 新 辅 助 化 疗 联 合 放 疗 药 物 的 选 择 2012 年 NCCN 指 南 推 荐 新 辅 助 放 化 疗 的 主 要 化 疗 药 物 方 案 : 1 级 证 据 支 持, 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 (5-FU 或 卡 培 他 滨 ) 紫 杉 醇 / 卡 铂 (Ⅰ 类 证 据 ); 2A 级 证 据, 顺 铂 / 紫 杉 醇 奥 沙 利 铂 / 氟 尿 嘧 啶 (5-FU 或 卡 培 他 滨 ); 2B 级 证 据, 卡 铂 /5-FU 伊 立 替 康 / 顺 铂 多 西 他 赛 或 紫 杉 醇 / 氟 尿 嘧 啶 (5-FU 或 卡 培 他 滨 ) 奥 沙 利 铂 / 多 西 他 赛 / 卡 培 他 滨. [3] 自 1992 年 Herskovic 等 报 道 食 管 癌 术 前 放 化 疗 的 临 床 研 究 以 来, 新 辅 助 放 化 疗 临 床 获 益 得 到 越 来 越 多 的 试 验 支 持. 基 于 2 项 随 机 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 肯 定 了 术 前 应 用 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 [4] 化 疗 联 合 放 疗 的 临 床 获 益, 首 先 是 Bedenne 等 报 道 的 多 中 心 随 机 临 床 试 验, 试 验 组 术 前 接 受 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 化 疗 联 合 放 疗, 对 照 组 单 纯 手 术, 中 位 随 访 时 间 分 别 为 16 mo 和 11 mo(p = 0.01), 年 生 存 率 分 别 为 52% 37% 32%, 对 照 组 为 44% 26% 6%, 显 示 食 管 腺 癌 患 者 接 受 术 前 放 化 疗 有 较 好 的 生 存 优 势. CAL- GB9781 试 验 研 究 评 价 顺 铂 与 氟 尿 嘧 啶 联 合 同 步 放 疗 的 三 联 治 疗 对 照 单 纯 手 术 治 疗 Ⅰ-Ⅲ 期 食 管 癌 ( 鳞 癌 或 腺 癌 ), 中 位 随 访 6 年, 结 果 显 示 试 验 组 与 对 照 组 的 中 位 生 存 期 4.48 年 和 1.79 年, 5 年 生 存 率 (39% vs 16%), 提 示 新 辅 助 放 化 疗 联 合 手 术 的 三 联 治 疗 有 可 能 是 局 部 晚 期 食 管 癌 患 者 的 标 准 治 疗 方 案 [5]. 但 FFCD9901 试 验 表 明, 对 于 局 限 的 Ⅰ 和 Ⅱ 期 食 管 癌, 与 单 纯 手 术 相 比, 术 前 给 予 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 化 疗 联 合 放 疗 再 手 术 并 不 能 延 长 总 生 存, 却 能 增 加 术 后 死 亡 率 [6]. 来 自 澳 大 利 亚 胃 肠 道 肿 瘤 研 究 组 的 一 项 Meta 分 析 中 入 选 10 个 随 机 新 辅 助 放 化 疗 对 比 单 纯 手 术 试 验, 共 计 例, 2 年 生 存 率 绝 对 值 提 高 13%, 表 明 新 辅 助 放 化 疗 可 以 明 显 临 床 获 益 [7]. 该 研 究 组 更 新 的 Meta 分 析 结 果 同 样 表 明 : 新 辅 助 放 化 疗 的 生 存 获 益 (HR 0.78, 95%CI , P <0.0001), 尚 未 确 定 新 辅 助 放 化 疗 相 对 于 新 辅 助 化 疗 的 生 存 优 势 (HR 0.83, 95%CI , P = 0.01), 仍 需 要 进 一 步 的 多 中 心 大 样 本 临 床 试 验 予 以 证 实 [8]. 还 有 一 些 Meta 分 析 也 显 示 出 新 辅 助 放 化 疗 再 手 术 可 以 明 显 降 低 3 年 死 亡 率, 减 少 局 部 复 发, 并 能 降 低 肿 瘤 分 期, 延 长 生 存 期, 表 明 新 辅 助 放 化 疗 可 以 明 显 临 床 获 益 [9,10]. 其 他 可 供 选 择 的 一 线 药 物 还 包 括 卡 铂 / 紫 杉 醇, CROSS 试 验 肯 定 该 方 案 联 合 放 疗 治 疗 可 切 除 的 食 管 癌 和 食 管 胃 结 合 部 癌 的 临 床 获 益, 与 单 纯 手 术 组 比 较, 试 验 组 可 以 提 高 R0 切 除 率 (92% vs 65%), 延 长 中 位 生 存 期 (49 mo vs 26 mo), 年 生 存 率 分 别 为 82% 67% 59%, 而 对 照 组 依 次 为 70% 52% 48%, 总 生 存 优 于 手 术 组 [11] [12]. Ruppert 等 在 2012 年 的 ASCO 会 议 上 报 道 卡 铂 / 紫 杉 醇 方 案 进 行 新 辅 助 的 临 床 疗 效, 结 果 显 示 该 方 案 是 可 以 耐 受 的, 且 不 良 反 应 发 生 率 较 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 方 案 组 有 优 势, 但 两 方 案 疗 效 差 异 未 见 相 关 报 道. 近 年 来, 抗 肿 瘤 新 药 如 S-1 多 西 他 赛 伊 立 替 康 奥 沙 利 铂 等 药 物 在 食 管 癌 新 辅 助 治 疗 [13] 中 也 取 得 了 较 好 的 效 果. Emi 等 研 究 表 明, 多 西 他 赛 / 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 联 合 放 疗, 进 行 术 前 新 辅 助 放 化 疗, 耐 受 性 好, 治 疗 总 有 效 率 86%( 完 全 缓 解 57%, 部 分 缓 解 29%), 有 更 高 的 病 理 完 全 缓 解 率, 值 得 临 床 进 一 步 研 究. 该 项 研 究 结 果 与 Eis- [14] terer 等 进 行 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 结 果 相 似, 提 示 该 方 案 进 行 新 辅 助 治 疗, 是 安 全 可 行 有 效 的. [15] 2012 年 ASCO 会 议 上, Yu 等 报 道 的 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 评 估 S-1/ 顺 铂 为 基 础 的 化 疗 联 合 放 疗 在 局 部 晚 期 可 切 除 的 食 管 鳞 癌 中 的 疗 效 和 安 全 性, 结 果 令 人 鼓 舞, 中 位 随 访 34.6 mo, 预 计 OS 和 PFS 将 分 别 得 到 56.5% 和 45.9%, 并 且 有 更 高 的 病 理 完 全 缓 解 率, 临 床 获 益 优 于 传 统 的 5-FU/ 顺 铂 为 基 础 的 方 案, 将 进 入 Ⅲ 期 临 床 研 究 进 一 步 证 实 其 生 存 优 势. 2.2 围 手 术 期 新 辅 助 化 疗 药 物 的 选 择 2012 年 研 发 前 沿 鉴 于 西 方 国 家 食 管 癌 病 理 类 型 以 腺 癌 为 主, 而 中 国 绝 大 多 数 为 鳞 癌, 因 此, NCCN 指 南 并 不 完 全 适 用 于 国 内 临 床 实 践.

3 3484 ISSN (print) ISSN (online) 世 界 华 人 消 化 杂 志 2012 年 12 月 18 日 第 第 35 期 同 行 评 价 本 文 对 食 管 癌 的 术 前 术 后 化 疗 方 案 新 辅 助 化 疗 化 疗 + 放 疗 的 药 物 治 疗 方 案 进 行 了 详 细 综 述, 引 用 循 证 医 学 证 据, 反 映 了 当 前 的 学 术 动 态, 对 临 床 工 作 具 有 一 定 的 指 导 意 义. NCCN 指 南 建 议 围 手 术 期 化 疗 仅 适 用 于 食 管 下 段 和 食 管 胃 结 合 部 腺 癌, 推 荐 ECF 方 案 或 ECF 改 良 方 案 术 前 和 术 后 辅 助 化 疗 (Ⅰ 类 证 据 支 持 ). ECF 方 案 ( 表 阿 霉 素 / 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 ) 在 围 手 术 期 化 疗 的 临 床 获 益 是 基 于 英 国 开 展 的 Ⅲ 期 试 验 (MAGIC 试 验 ) 研 究 结 果, 试 验 组 在 术 前 和 术 后 给 予 ECF 方 案 化 疗 3 周 期, 对 照 组 单 独 手 术, 5 年 生 存 率 (36% vs 23%), 研 究 表 明 ECF 方 案 化 疗 提 高 可 切 除 食 管 下 段 和 食 管 胃 结 合 部 腺 癌 的 总 生 存 期 和 无 疾 病 生 存 率 [16]. 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 围 手 术 期 化 疗 也 得 到 临 床 试 验 的 支 持, MRCOEO2 试 验 纳 入 802 例 可 切 除 食 管 癌 患 者 ( 鳞 癌 或 腺 癌 ), 随 机 分 为 试 验 组 接 受 5-FU/DDP 方 案 术 前 化 疗 联 合 手 术, 对 照 组 单 纯 手 术, 2 年 随 访 结 果 显 示 : 2 组 R0 切 除 率 (60% vs 54%, P <0.0001), 并 显 示 出 3.5 mo 的 生 存 优 势 (16.8 mo vs 13.3 mo, P = 0.003) [17]. 长 期 随 访 结 果 6 年 OS 及 DFS 均 优 于 单 纯 手 术 组, 亚 组 分 析 显 示 无 论 腺 癌 和 鳞 癌 均 有 生 存 获 益 [18], 与 INT0113 试 验 结 论 不 同, 可 能 与 入 组 的 患 者 病 理 类 型 有 关, 还 需 要 大 样 本 的 随 机 对 照 试 验 进 一 步 证 实. 最 近 法 国 的 一 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 (FFCD9703 试 验 ), 入 组 224 例 可 切 除 的 食 管 下 段 和 食 管 胃 结 合 部 腺 癌, 随 机 分 为 术 前 接 受 5-FU/DDP 方 案 再 手 术 组 和 单 独 手 术 组, 术 前 化 疗 有 效 者 再 进 行 术 后 化 疗 3 或 4 周 期, 中 位 随 访 时 间 5.7 年, 试 验 组 5 年 DFS 为 (34% vs 19%), 5 年 OS(38% vs 24%), 表 明 5-FU/DDP 方 案 围 手 术 期 化 疗 能 提 高 可 根 治 性 切 除 的 食 管 下 段 和 食 管 胃 结 合 部 腺 癌 的 DFS 和 OS [19]. 围 手 术 期 化 疗 显 示 出 较 好 的 生 存 优 势, 为 进 一 步 评 价 局 部 晚 期 食 管 癌 新 辅 助 化 疗 和 术 后 辅 助 化 疗 的 临 床 疗 效, 日 本 开 展 了 JCOG9907 试 验, 入 组 Ⅱ/Ⅲ 期 食 管 鳞 癌 患 者 330 例, 化 疗 方 案 (5-FU 每 天 800 mg/m 2 d1-5 和 DDP 80 mg/m 2 d1, q3w), 随 机 分 为 2 组, 新 辅 助 化 疗 组 术 前 化 疗 2 周 期, 然 后 手 术, 术 后 化 疗 组 先 行 根 治 性 手 术, 再 辅 助 化 疗 2 周 期. 结 果 显 示 新 辅 助 化 疗 组 对 比 术 后 化 疗 组 5 年 OS 有 明 显 生 存 优 势 (55% vs 43%, P = 0.04), 基 于 此 项 研 究 结 果, 日 本 推 荐 术 前 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 联 合 手 术 成 为 食 管 癌 Ⅱ-Ⅲ 期 鳞 癌 患 者 的 新 的 标 准 治 疗 方 案 [20]. 其 他 可 供 选 择 的 新 辅 助 化 疗 方 案 还 有 依 托 泊 苷 / 顺 铂, 一 项 Ⅲ 期 临 床 试 验 [21], 入 组 169 例 食 管 鳞 癌, 随 机 分 为 2 组, 一 组 接 受 2-4 周 期 依 托 泊 苷 / 顺 铂 方 案 化 疗 再 手 术, 对 照 组 单 纯 手 术, 初 步 的 研 究 结 果, 中 位 OS(16 mo vs 12 mo), 2 年 生 存 率 (42% vs 30%), 长 期 随 访 结 果 5 年 OS(26% vs 17%, P = 0.03), 结 果 表 明 依 托 泊 苷 / 顺 铂 方 案 术 前 化 疗 可 以 提 高 食 管 鳞 癌 的 OS. 2.3 诱 导 化 疗 序 贯 新 辅 助 放 化 疗 的 药 物 选 择 此 类 新 辅 助 治 疗 模 式 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 研 究 还 较 少, 根 据 已 有 报 道 的 临 床 试 验 结 果, 主 要 可 供 选 择 的 有 效 药 物 包 括 顺 铂 氟 尿 嘧 啶 紫 杉 醇 多 西 他 赛 伊 立 替 康 S-1 等, 2012 版 NCCN 指 南 推 荐 伊 立 替 康 / 顺 铂 紫 杉 醇 / 顺 铂 多 西 他 赛 / 顺 铂 氟 尿 嘧 啶 / 顺 铂 氟 尿 嘧 啶 / 紫 杉 醇 ( 均 为 2A 级 证 据 ). [22] Stahl 等 进 行 的 一 项 针 对 食 管 下 段 和 贲 门 腺 癌 的 Ⅲ 期 试 验, 对 照 组 采 用 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 / 亚 叶 酸 钙 方 案 诱 导 化 疗 再 手 术, 试 验 组 同 方 案 诱 导 化 疗 后 序 贯 同 步 放 化 疗 再 手 术. 试 验 组 显 示 出 较 高 的 病 理 缓 解 率 (15.6% vs 2.0%), 3 年 生 存 率 从 27.7% 提 高 到 47.7%, 尽 管 没 有 得 到 统 计 学 的 差 异, 但 有 延 长 生 存 期 的 优 势, 与 另 一 项 Ⅲ 期 试 验 结 果 相 似 [23]. 伊 立 替 康 / 顺 铂 诱 导 化 疗 序 贯 该 方 案 联 合 放 疗 的 临 床 疗 效 也 得 到 一 些 临 床 试 验 的 支 持, [24] Rivera 等 进 行 的 一 项 Ⅱ 期 临 床 评 估 术 前 伊 立 替 康 / 顺 铂 方 案 诱 导 化 疗 序 贯 放 化 疗 再 手 术 治 疗 可 切 除 的 食 管 胃 结 合 部 癌 和 胃 癌 的 临 床 疗 效, 结 果 显 示 R0 切 除 率 65%, 2 年 生 存 率 35%, 出 现 Ⅲ -Ⅳ 级 不 良 反 应 可 以 耐 受, 显 示 出 该 方 案 较 好 的 [25] 生 存 获 益 和 耐 受 性. Ilson 等 进 行 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 伊 立 替 康 / 顺 铂 方 案 诱 导 化 疗 联 合 放 化 疗 再 手 术 治 疗 可 切 除 的 食 管 癌 的 临 床 疗 效, 在 可 评 价 的 55 例 患 者 中, 结 果 显 示 试 验 组 R0 切 除 率 69%, 中 位 OS 31.7 mo, PET 评 价 诱 导 化 疗 有 效 者, PFS 和 OS 较 无 效 者 都 有 所 延 长. 在 2012 年 ASCO 会 议 上, 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 评 价 S-1/ 奥 沙 利 铂 方 案 诱 导 化 疗 联 合 新 辅 助 放 化 疗 治 疗 可 切 除 食 管 癌 的 疗 效, 试 验 组 与 对 照 组 的 2 年 DFS 分 别 为 63.8% 和 55.2%(P = 0.626), OS(70.1% vs 62.6%, P = 0.515), 结 果 表 明 增 加 S-1/ 奥 沙 利 铂 方 案 诱 导 化 疗 并 没 有 显 示 临 床 获 益 [26]. 3 术 后 辅 助 治 疗 的 药 物 选 择 3.1 术 后 辅 助 化 疗 多 数 学 者 认 为 手 术 后 是 否 需 要 进 行 辅 助 治 疗 主 要 取 决 于 组 织 病 理 学 类 型, 手 术 切 缘 淋 巴 结 转 移 情 况 以 及 术 前 是 否 接 受 新 辅 助 治 疗 等. NCCN 指 南 推 荐 术 后 辅 助 化 疗 的

4 李 向 柯, 等. 食 管 癌 药 物 治 疗 的 研 究 进 展 3485 常 用 方 案 为 DDP/5-FU DDP/CF/5-FU DDP/ PTX( 或 TXT), 一 般 用 4-6 周 期. 术 前 曾 接 受 化 疗 或 化 放 疗 者, 术 后 需 要 根 据 癌 残 留 程 度 判 断 术 前 化 疗 或 化 放 疗 的 有 效 性, 再 决 定 是 用 原 治 疗 方 案 或 更 换 新 方 案 进 行 术 后 辅 助 治 疗. 日 本 JCOG9204 试 验 表 明, 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 术 后 辅 助 化 疗 能 够 降 低 食 管 鳞 癌 患 者 的 复 发 率. 辅 助 化 疗 组 的 5 年 OS 为 61%, 单 纯 治 疗 组 为 52%, 虽 然 差 异 无 统 计 学 意 义 (P = 0.13), 但 也 有 一 定 的 提 高, 辅 助 化 疗 有 一 定 的 生 存 优 势 [27]. [28] Armanios 等 研 究 认 为 食 管 及 食 管 胃 交 界 部 腺 癌 根 治 术 后 患 者 给 予 紫 杉 醇 / 顺 铂 方 案 辅 助 化 疗 4 个 周 期, 2 年 OS 为 60%, 明 显 高 于 历 史 对 照, 需 要 Ⅲ 期 临 床 试 验 进 一 步 研 究. 3.2 术 后 辅 助 放 化 疗 NCCN 指 南 推 荐 的 方 案 是 5-FU/LV(Ⅰ 类 证 据 ), 还 可 以 选 择 的 方 案 包 括 DDP/5-FU 多 西 他 赛 / 顺 铂 紫 杉 醇 / 卡 铂 等. 美 国 西 南 肿 瘤 协 作 组 INT0116 临 床 试 验 肯 定 了 术 后 放 化 疗 的 价 值, 术 后 治 疗 组 采 用 5-Fu/ LV 方 案 联 合 放 疗, 此 研 究 显 示 3 年 的 总 生 存 率 治 疗 组 较 观 察 组 明 显 提 高, 分 别 为 50% 和 41%(P = 0.005), 无 病 生 存 率 (48% vs 31%, P <0.001), 基 于 该 研 究, NCCN 指 南 推 荐 其 作 为 胃 部 和 胃 食 管 结 合 部 癌 切 除 术 后 新 的 标 准 治 疗 方 案 [29,30]. Kofoed [31] 等 进 一 步 研 究 食 管 胃 结 合 部 腺 癌 根 治 性 手 术 切 除 后, 辅 助 放 化 疗 的 疗 效, 结 果 显 示 辅 助 放 化 疗 组 的 3 年 生 存 率 与 单 纯 手 术 组 分 别 为 37% 和 24%, 中 位 生 存 期 较 单 纯 手 术 组 延 长 10 mo(26 mo vs 16 mo), 控 制 混 杂 效 应 年 龄 和 淋 巴 结 因 素 后, 只 在 术 后 淋 巴 结 阳 性 的 患 者 有 统 计 学 意 义, 表 明 食 管 胃 结 合 部 癌 根 治 性 术 后 淋 巴 结 阳 性 的 患 者 给 予 放 化 疗 是 合 理 的 选 择. 4 根 治 性 放 化 疗 2012 年 NCCN 指 南 推 荐 根 治 性 放 化 疗 的 主 要 化 疗 药 物 方 案 : 1 级 证 据 支 持, 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 (5-FU 或 卡 培 他 滨 ); 2A 级 证 据, 奥 沙 利 铂 / 氟 尿 嘧 啶 (5-FU 或 卡 培 他 滨 ) 顺 铂 / 紫 杉 醇 或 多 西 他 赛 ; 2B 级 证 据, 卡 铂 / 紫 杉 醇 多 西 他 赛 或 紫 杉 醇 / 氟 尿 嘧 啶 (5-FU 或 卡 培 他 滨 ) 奥 沙 利 铂 / 多 西 他 赛 / 卡 培 他 滨, 联 合 放 疗 剂 量 Gy. 近 年 的 研 究 主 要 以 顺 铂 或 氟 尿 嘧 啶 为 基 础 方 案 联 合 放 疗 进 行 研 究 [32,33], 表 明 对 于 局 部 晚 期 食 管 癌, 根 治 性 放 化 疗 是 可 以 耐 受 的, 可 以 作 为 手 术 的 替 代 治 疗. 基 于 RTOG8501 试 验 和 INT0123 试 验 的 研 究 结 果, 更 新 NCCN 指 南 推 荐 的 食 管 癌 根 治 性 放 化 疗 标 准 方 案 为 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 联 合 放 疗 剂 量 50.4 Gy. 5 靶 向 治 疗 药 物 多 项 研 究 证 实 表 皮 生 长 因 子 受 体 2(epidermal growth factor receptor-2, HER2) 血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 等 与 食 管 癌 的 预 后 关 系 密 切. 基 于 ToGA 试 验 结 果, 推 荐 曲 妥 珠 单 抗 联 合 顺 铂 / 氟 尿 嘧 啶 方 案 治 疗 HER2/neu 阳 性 的 局 部 晚 期 食 管 胃 结 合 部 癌 和 胃 癌 的 新 的 标 准 方 案 [34]. 另 外, 多 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 评 价 靶 向 治 疗 药 物 西 妥 昔 单 抗 曲 妥 珠 单 抗 吉 非 替 尼 贝 伐 单 抗 等 在 晚 期 食 管 癌 的 疗 效 和 安 全 性 [35-38], 仍 需 要 多 中 心 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 进 一 步 研 究 证 实. 在 2012 年 的 ASCO 会 议 上, 多 项 Ⅰ 期 和 Ⅱ 期 临 床 研 究 评 价 靶 向 药 物 联 合 新 辅 助 放 化 疗 和 新 辅 助 化 疗 的 临 床 疗 效. FFCD-PRODIGE3 试 验 评 价 西 妥 昔 单 抗 联 合 5-F U/ 顺 铂 方 案 (5-F U 500 mg/m 2, d1-4 和 DDP 40 mg/m 2, d1) 联 合 放 疗 治 疗 可 手 术 切 除 的 局 部 晚 期 食 管 癌 的 有 效 性 和 安 全 性, 结 果 显 示 中 位 OS 15.7 mo, 中 位 无 复 发 时 间 13.7 mo, 可 能 与 化 疗 的 剂 量 有 关, 并 没 有 增 加 病 理 缓 解 率, 因 此 不 建 议 进 行 Ⅲ 期 临 床 研 究 [39] [40]. Baruch 等 进 行 的 一 项 前 瞻 性 Ⅰb/Ⅱ 期 临 床 试 验 评 价 西 妥 昔 单 抗 联 合 术 前 放 化 疗 5-FU/ 顺 铂 方 案 (5-FU mg/m 2, d1-5 和 DDP 100 mg/m 2, d1) 治 疗 可 手 术 切 除 的 局 部 晚 期 食 管 癌, 初 步 结 果 显 示 R0 切 除 率 24%, 病 理 完 全 缓 解 率 32%, 增 加 西 妥 昔 单 抗 联 合 标 准 放 化 疗 是 安 全 和 有 效 的, 有 更 高 的 R0 切 除 率 病 理 完 全 缓 解 率 和 局 部 控 制 率, 鳞 癌 获 益 更 大, 仍 需 Ⅲ 期 临 床 试 验 进 一 步 研 究. 另 一 项 评 价 帕 尼 单 抗 联 合 新 辅 助 放 化 疗 ( 顺 铂 / 多 西 他 赛 方 案 联 合 放 疗 ) 联 合 手 术 治 疗 局 部 晚 期 食 管 远 端 腺 癌 患 者 的 Ⅱ 期 临 床 研 究, pcr 32.8%, 近 似 pcr 22.4%, 结 果 表 明 该 方 案 是 有 效 的 可 行 的, 值 得 进 一 步 研 究 [41]. 6 结 论 新 辅 助 和 术 后 辅 助 治 疗 的 临 床 研 究 结 果 不 尽 相 同, 可 能 与 入 组 病 理 类 型 分 期 治 疗 方 案 样 本 大 小 等 因 素 有 关, 但 新 辅 助 放 化 疗 联 合 手 术 在 局 部 中 晚 期 食 管 癌 临 床 获 益 得 到 越 来 越 多 的 证 据 支 持, 鉴 于 西 方 国 家 食 管 癌 病 理 类 型 以 腺 癌 为 主, 而 中 国 绝 大 多 数 为 鳞 癌. 因 此, NCCN 指 南 并 不 完 全 适 用 于 国 内 临 床 实 践, 期 待 国 内

5 3486 ISSN (print) ISSN (online) 世 界 华 人 消 化 杂 志 2012 年 12 月 18 日 第 第 35 期 更 多 的 随 机 对 照 临 床 研 究, 进 一 步 探 究 靶 向 药 物 联 合 放 化 疗 的 疗 效, 提 供 更 多 的 偱 证 医 学 依 据, 以 期 不 断 完 善 中 国 版 的 食 管 癌 规 范 化 指 南, 更 好 的 指 导 临 床 药 物 选 择 和 制 定 合 理 的 综 合 治 疗 方 案, 不 断 提 高 食 管 癌 的 临 床 治 疗 水 平. 7 参 考 文 献 1 Hyngstrom JR, Posner MC. Neoadjuvant strategies for the treatment of locally advanced esophageal cancer. J Surg Oncol 2010; 101: 方 文 涛, 冯 键, 茅 腾, 傅 世 杰, 陈 文 虎. 新 版 食 管 癌 T N M 分 期 对 外 科 治 疗 的 指 导 意 义. 中 华 肿 瘤 杂 志 2011; 33: Herskovic A, Martz K, al-sarraf M, Leichman L, Brindle J, Vaitkevicius V, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992; 326: Bedenne L, Michel P, Bouché O, Milan C, Mariette C, Conroy T, Pezet D, Roullet B, Seitz JF, Herr JP, Paillot B, Arveux P, Bonnetain F, Binquet C. 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