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1 824 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (6): 中 药 药 代 动 力 学 的 研 究 进 展 吕 * 莉, 孙 慧 君, 韩 国 柱 ( 大 连 医 科 大 学 药 学 院 药 理 教 研 室, 辽 宁 大 连 ) 摘 要 : 随 着 中 药 现 代 化 的 不 断 深 入, 新 的 理 论 方 法 和 技 术 不 断 涌 现, 中 药 药 代 动 力 学 取 得 了 令 人 瞩 目 的 快 速 发 展 本 文 对 近 年 来 中 药 药 代 动 力 学 的 主 要 研 究 进 展 进 行 综 述, 包 括 中 药 多 效 应 成 分 整 合 药 代 动 力 学 中 药 指 纹 药 代 动 力 学 中 药 新 剂 型 药 代 动 力 学 中 药 多 糖 药 代 动 力 学 以 及 中 药 药 物 相 互 作 用 的 研 究 进 展 等, 并 提 出 展 望 关 键 词 : 中 药 ; 整 合 药 代 动 力 学 ; 剂 型 ; 药 物 相 互 作 用 中 图 分 类 号 : R969 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : (2013) Research progresses of pharmacokinetics of traditional Chinese medicine LÜ Li, SUN Hui-jun, HAN Guo-zhu * (Department of Pharmacology, College of Pharmacy, Dalian Medical University, Dalian , China ) Abstract: With the deepening of modernization of traditional Chinese medicine (TCM) and continuing emergence of new theories, methods and techniques, a very rapid and significant development has been achieved in the pharmacokinetics (PK) of TCM. This paper reviews the main research progresses of PK of TCM, including integrated PK of multiple effective components of TCM, fingerprint PK of TCM, novel dosage form PK of TCM, polysaccharide PK of TCM and drug interactions of TCM; and further sets up the prospects. Key words: traditional Chinese medicine; integrated pharmacokinetics; dosage form; drug interaction 中 药 药 代 动 力 学 (pharmacokinetics, PK) 对 阐 明 中 药 药 效 物 质 基 础 揭 示 中 药 科 学 内 涵, 对 中 药 新 药 创 制 剂 型 改 进 以 及 方 剂 组 分 配 伍 机 制 的 研 究 均 发 挥 着 十 分 重 要 的 作 用, 现 已 成 为 当 今 中 药 现 代 化 研 究 链 上 一 个 不 可 分 割 的 重 要 组 成 部 分, 从 而 成 为 我 国 PK 研 究 的 热 点 [1] 中 药 的 多 维 复 杂 体 系 使 中 药 PK 研 究 成 为 世 界 科 学 技 术 的 难 题, 但 随 着 中 药 现 代 化 的 不 断 深 入, 新 的 理 论 方 法 和 技 术 不 断 涌 现, 中 药 PK 取 得 了 十 分 令 人 瞩 目 的 快 速 发 展 1 中 药 多 效 应 成 分 整 合 PK 研 究 近 年, 王 广 基 课 题 组 首 次 提 出 了 中 药 多 组 分 整 合 PK 新 概 念 [2], 并 以 血 塞 通 注 射 液 和 脉 络 宁 注 射 液 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 ( ). * 通 讯 作 者 Tel: , hgzhx2236@sina.com 为 模 型 药 物, 开 展 了 相 关 研 究 这 项 技 术 的 思 路 包 含 标 志 性 成 分 的 确 定 多 组 分 PK 研 究 及 模 型 整 合 他 们 巧 妙 地 根 据 AUC 这 一 反 映 药 物 体 内 暴 露 的 PK 参 数 自 定 义 各 成 分 血 药 浓 度 的 权 重 系 数 (W j ), 进 而 运 用 数 学 模 型 进 行 多 组 分 整 合, 从 整 合 血 药 浓 度 时 间 曲 线 计 算 整 合 PK 参 数, 从 而 能 够 最 大 限 度 地 表 征 中 药 整 体 PK 行 为 为 证 明 其 合 理 性, 他 们 进 一 步 开 展 了 血 塞 通 在 脑 中 风 患 者 的 PK-PD 研 究, 表 明 血 塞 通 注 射 液 整 合 血 药 浓 度 与 整 体 药 效 具 有 良 好 相 关 性, 并 提 出 了 优 化 的 临 床 给 药 方 案 ; 在 对 脉 络 宁 的 研 究 中, 拓 展 了 基 于 药 效 权 重 系 数 及 PK/PD 联 并 权 重 的 模 型 整 合 方 法, 证 实 了 联 并 整 合 权 重 的 优 越 性 [3] 中 药 整 合 PK 新 概 念 为 中 药 PK 研 究 提 供 了 一 种 创 新 性 理 论 和 很 好 的 研 究 思 路 继 上 述 研 究 报 告 后, 国 内 接 连 有 数 篇 报 道, 证 实 了 该 思 路 的 合 理 性 [4 9] 如 三 七 总 皂 苷 多 效 应 成 分 整

2 吕 莉 等 : 中 药 药 代 动 力 学 的 研 究 进 展 825 合 PK 的 研 究 [4], 大 鼠 灌 胃 及 静 注 三 七 总 皂 苷 后, LC- ESI/MS 法 测 定 三 七 皂 苷 R1 和 人 参 皂 苷 Rg1 Rd Re Rb1 的 血 药 浓 度, 利 用 各 成 分 AUC 百 分 率 作 为 自 定 义 W j, 计 算 整 合 血 药 浓 度, 进 而 估 算 整 合 PK 参 数 [4] ; 又 如 黄 蜀 葵 花 提 取 物 整 合 PK 研 究 [5], 大 鼠 灌 胃 提 取 物 后 HPLC 测 定 4 种 黄 酮 类 成 分 血 药 浓 度, 通 过 其 AUC 自 定 义 W j 的 整 合 PK 模 型 研 究, 表 明 能 够 最 大 限 度 地 表 征 该 药 的 整 体 PK 行 为 ; 再 如 复 方 葛 根 芩 连 汤 多 效 应 成 分 分 类 整 合 PK 研 究 [6], 大 鼠 灌 胃 给 予 复 方 葛 根 芩 连 汤 后 HPLC-MS/MS 检 测 11 个 有 效 成 分 血 药 浓 度, 分 别 计 算 基 于 AUC 自 定 义 W j 的 总 黄 酮 和 总 生 物 碱 的 整 合 血 药 浓 度, 再 利 用 统 计 矩 法 得 总 黄 酮 和 总 生 物 碱 在 大 鼠 的 整 合 PK 参 数, 结 果 表 明 分 类 整 合 PK 研 究 模 型 符 合 经 典 PK 模 型 特 征, 所 获 参 数 能 最 大 程 度 上 表 征 中 药 复 方 同 类 成 分 整 体 的 体 内 处 置 [7] 规 律 近 年, 笔 者 等 以 茶 多 酚 为 多 组 分 模 型 药 物, 开 展 了 茶 多 酚 多 效 应 成 分 整 合 PK 及 其 与 抗 自 由 基 PD 相 关 关 系 的 研 究, 发 现 茶 多 酚 的 整 合 PK 与 其 PD 具 有 极 好 的 相 关 性, 表 现 为 效 应 时 程 与 整 合 血 药 浓 度 时 程 十 分 相 似, 整 合 血 药 浓 度 对 数 与 效 应 强 度 高 度 相 关 (r 2 > ) 且 优 于 各 单 一 成 分 的 相 关 性, 证 明 茶 多 酚 整 合 PK 能 够 体 现 茶 多 酚 PK 研 究 的 整 体 性 该 研 究 还 对 某 些 整 合 PK 参 数 的 计 算 提 出 了 改 进 意 见 最 近, 白 芷 总 香 豆 素 提 取 物 多 效 应 成 分 整 合 PK 的 研 究, 显 示 不 同 香 豆 素 之 间 PK 差 异 很 大, 单 一 成 分 PK 不 能 代 表 白 芷 总 香 豆 素 体 内 的 处 置 行 为, 而 基 于 AUC 自 定 义 W j 的 整 合 PK 模 型 研 究, 能 够 最 大 限 度 地 表 征 中 药 的 整 体 处 置 规 律 [8] 根 据 近 年 文 献, 完 整 的 中 药 多 效 应 成 分 整 合 PK 研 究 步 骤 概 括 如 图 1 整 合 PK 研 究 中, W j 的 确 定 乃 关 键 所 在, 近 年, 有 提 出 以 中 药 各 指 标 成 分 对 药 效 学 指 标 的 贡 献 为 W j, 进 而 加 权 组 合, 以 组 合 血 药 浓 度 ( 或 称 表 观 药 效 浓 度 ) 进 行 所 谓 的 组 合 药 代 动 力 学 (combinatorial pharmacokinetics, CPK) 即 整 合 PK 研 究 [9] 他 们 以 上 述 思 路 研 究 了 活 血 化 瘀 中 药 复 方 脑 得 生 指 标 成 分 的 CPK, 系 将 各 指 标 成 分 血 药 浓 度 (C) 数 据 与 药 效 学 指 标 数 据 (E) 进 行 lnc-e 线 性 拟 合, 以 r 2 作 为 PK-PD 相 关 性 评 价 指 标, 拟 合 直 线 之 斜 率 (K) 作 为 对 药 效 学 贡 献 的 评 价 指 标, 即 作 为 W j, 然 后 通 过 组 合 血 药 浓 度 时 间 曲 线 研 究 CPK 中 药 PK 应 体 现 中 药 的 整 体 性, 这 是 研 究 者 一 直 追 求 的 目 标 [10], 建 立 符 合 中 医 药 自 身 规 律 与 特 点 的 中 药 PK 研 究 方 法 学 体 系 是 中 药 现 代 化 研 究 中 亟 待 解 决 的 关 键 问 题 中 药 整 合 PK 新 概 念 使 中 药 PK 研 究 图 1 中 药 多 效 应 成 分 整 合 PK 研 究 步 骤 示 意 图 迈 向 了 一 个 新 的 高 度, 是 近 几 年 中 药 PK 研 究 中 十 分 引 人 注 目 的 重 大 进 展 2 中 药 指 纹 PK 研 究 中 药 指 纹 PK 是 在 中 医 药 理 论 指 导 下, 通 过 中 药 指 纹 图 谱 的 定 性 定 量 解 析, 将 可 知 的 化 学 成 分 的 指 纹 和 其 体 内 过 程 相 关 联, 从 而 研 究 中 药 ADME 的 动 态 变 化 规 律 和 时 量 时 效 关 系 的 一 门 新 的 学 科 分 支 其 核 心 是 将 中 药 PK 与 中 药 指 纹 图 谱 以 及 中 药 谱 效 学 相 关 联, 从 而 与 中 药 方 剂 的 整 体 疗 效 相 关 联, 构 成 完 整 的 中 药 PK 由 于 指 纹 的 整 体 性 和 特 征 性, 使 中 药 指 纹 图 谱 成 为 中 药 整 体 性 的 化 学 表 征, 因 而 中 药 指 纹 PK 的 研 究 将 是 从 整 体 上 研 究 中 药 体 内 直 接 作 用 物 质 的 ADME 规 律, 从 而 有 助 于 阐 明 中 药 的 物 质 基 础 和 作 用 机 制 [11] 近 年, 已 有 报 道 [12 15], 如 六 味 地 黄 丸 指 纹 PK 研 究, 建 立 了 六 味 地 黄 丸 及 口 服 六 味 地 黄 丸 后 大 鼠 血 清 HPLC 指 纹 色 谱, 分 析 比 较 六 味 地 黄 丸 缺 味 处 方 单 味 生 药 及 各 组 分 给 药 后 所 得 血 清 样 品, 鉴 定 大 鼠 血 中 移 行 成 分 来 源 生 药 及 其 代 谢 产 物, 结 果 显 示, 口 服 该 药 后 从 血 中 发 现 了 11 个 入 血 成 分, 其 中 4 个 为 新 产 生 的 代 谢 产 物, 7 个 为 原 方 剂 中 所 含 成 分 原 形, 从 而 表 明, 血 中 移 行 成 分 及 代 谢 物 将 成 为 六 味 地 黄 丸 的 体 内 直 接 作 用 物 质, 将 有 助 于 阐 明 六 味 地 黄 丸 的 有 效 成 分 和 作 用 机 制 [13] 又 如 中 成 药 生 化 汤 和 脑 血 宁 注 射 液 均 通 过 血 清 指 纹 图 谱 的 量 化 功 能 研 究 了 [14, 它 们 的 PK 行 为 15] [16] 近 年 He 等 建 立 了 中 药 及 复 方 多 成 分 PK 研 究 的 总 量 统 计 矩 数 学 模 型, 并 与 中 药

3 826 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (6): 指 纹 图 谱 结 合, 从 中 构 建 了 中 药 谱 动 学, 用 以 表 达 中 药 复 方 已 知 成 分 及 未 知 成 分 的 整 体 PK 行 为 [17] Wang 等 报 道 的 五 味 子 醇 提 物 的 化 学 药 代 药 效 三 维 研 究, 应 用 HPLC-UV-MS 方 法 建 立 了 五 味 子 醇 提 物 的 化 学 指 纹 图 谱 体 外 代 谢 指 纹 图 谱 大 鼠 体 内 PK 指 纹 图 谱 以 及 大 鼠 口 服 醇 提 物 3 次 后 腹 腔 注 射 CCl 4 的 血 清 ALT 药 效 指 纹 图 谱 通 过 比 较 发 现 4 种 指 纹 图 谱 中 均 含 有 五 味 子 醇 甲 酯 甲 甲 素 和 乙 素, 且 含 量 较 高, 说 明 它 们 均 较 易 吸 收 入 血, 从 而 提 出 这 4 种 成 分 可 作 为 五 味 子 醇 提 物 或 此 类 制 剂 体 内 暴 露 的 PK marker ; 代 谢 物 7, 8-dihydroxy- schizandrin 和 另 一 代 谢 物 可 作 为 DM-marker, 由 此 认 为 研 究 有 效 成 分 的 化 学 和 药 动 药 效 指 纹 的 一 致 性 和 差 异 性 是 正 确 认 识 中 药 整 体 观, 揭 示 中 药 作 用 物 质 基 础 的 重 要 途 径 由 上 看 出, 化 学 药 代 动 力 学 药 效 学 三 维 研 究 体 系 的 建 立 将 为 认 识 中 药 作 用 的 整 体 观, 为 阐 明 中 药 作 用 的 物 质 基 础 提 供 了 一 种 新 的 研 究 方 法 [1] 3 中 药 新 剂 型 PK 研 究 近 年, 众 多 中 药 活 性 成 分 被 提 取 分 离, 并 制 成 新 的 剂 型, 这 些 新 制 剂 的 研 发 极 大 地 促 进 了 中 药 PK 的 研 究, 反 之 亦 然 [18] 3.1 中 药 脂 质 体 PK 研 究 迄 今, 文 献 报 道 至 少 有 70 多 种 中 药 活 性 成 分 及 提 取 物 已 制 成 脂 质 体, 其 PK 行 为 明 显 改 善, 表 现 为 吸 收 明 显 加 快, 生 物 利 用 度 提 高 如 姜 黄 素 脂 质 体 口 服 液 在 大 鼠 的 t max 为 min, 小 于 姜 黄 素 混 悬 液 (36.42 min), t 1/2ka 为 5.84 min, 小 于 混 悬 液 (20.13 min) [19] ; 又 如 重 组 水 蛭 素 -2 脂 质 体 鼻 腔 给 予 大 鼠 后, 其 生 物 利 用 度 由 非 脂 质 体 的 1.83% 大 幅 度 提 高 至 12.36% [20] 中 药 制 成 脂 质 体 后 靶 向 性 增 强, 靶 组 织 中 药 物 浓 度 提 高, 如 灯 盏 花 素 脂 质 体 静 注 后 在 脑 部 的 AUC 为 普 通 注 射 液 的 443% [21] 又 如 茶 多 酚 中 主 要 活 性 成 分 EGCG 制 成 脂 质 体 后 能 明 显 提 高 肿 瘤 细 胞 对 EGCG 的 摄 取, 可 达 非 脂 质 体 的 20 倍 [22] 中 药 脂 质 体 给 药 后 在 体 内 缓 慢 释 放, 消 除 半 衰 期 延 长, 如 香 菇 多 糖 脂 质 体 t 1/2B 较 非 脂 质 体 延 长 近 10 倍, CL 降 低 40 倍 [23] ; 特 别 是 制 成 长 循 环 脂 质 体 极 大 地 延 长 了 药 物 在 血 循 环 中 循 环 时 间, 并 增 加 其 靶 向 性 如 马 钱 子 碱 长 循 环 脂 质 体 较 其 溶 液 剂 CL 降 低, MRT 延 长, AUC 增 加, 房 室 模 型 由 二 室 模 型 变 为 三 室 模 型 [24] 3.2 中 药 微 乳 PK 研 究 不 少 中 药 活 性 成 分 或 提 取 物 已 制 成 微 乳 透 皮 制 剂, 其 透 皮 吸 收 PK 研 究 促 进 了 中 药 外 用 药 物 的 开 发 [25] 如 1% 马 钱 子 碱 微 乳 在 离 体 小 鼠 皮 肤 经 皮 渗 透 研 究 表 明 其 药 物 以 恒 定 速 率 释 放, 符 合 Fick s 第 一 定 律, 并 发 现 其 累 积 渗 透 量 与 时 间 有 较 好 的 线 性 关 系, 其 平 均 渗 透 速 率 (J s ) 和 渗 透 系 数 (P s ) 远 大 于 水 溶 液, 说 明 制 成 微 乳 后 透 皮 吸 收 性 能 大 大 增 强 [26] 再 如 0.2% 土 槿 皮 乙 酸 微 乳, 体 外 大 鼠 经 皮 渗 透 性 研 究 表 明, 其 24 h 的 累 积 渗 透 量 及 皮 肤 滞 留 量 分 别 为 过 饱 和 水 溶 液 的 7.48 倍 和 倍, 说 明 水 难 溶 性 中 药 活 性 成 分 制 成 微 乳 后 不 仅 增 强 了 经 皮 渗 透 能 力, 更 重 要 的 是 可 显 著 提 高 皮 肤 中 的 滞 留 量, 从 而 有 利 于 局 部 药 效 的 发 挥 [27] 自 微 乳 给 药 系 统 是 中 药 难 溶 性 活 性 成 分 的 优 良 载 体, 可 显 著 促 进 肠 道 吸 收, 提 高 中 药 口 服 生 物 利 用 度, 如 川 陈 皮 素 葛 根 素 银 杏 叶 总 黄 酮 水 飞 蓟 素 淫 羊 藿 苷 元 自 微 乳 等 [28] 3.3 中 药 包 含 物 PK 研 究 不 少 中 药 活 性 成 分 制 成 包 含 物 后, 溶 解 性 和 稳 定 性 增 加, 从 而 改 善 其 吸 收 动 力 学 如 马 蔺 子 素 HP-β 环 糊 精 包 含 物 较 胶 囊 剂 吸 收 速 率 提 高 (0.18 h 1 vs h 1 ) 吸 收 量 增 加 (69.63% vs 39.58%), 生 物 利 用 度 明 显 提 高 [29] 又 如 灯 盏 乙 素 梣 酮 水 飞 蓟 素 蛇 床 子 素 等 制 成 包 含 物 后 口 服 生 物 利 用 度 大 幅 度 上 升, 表 现 为 C max 和 AUC 成 数 倍 [30, 增 加 31] 3.4 中 药 纳 米 PK 研 究 近 年, 该 领 域 的 研 究 十 分 活 跃, 这 是 因 为 纳 米 中 药 的 研 发 已 成 为 近 年 中 药 现 代 化 中 最 为 活 跃 的 领 域 之 一 纳 米 的 粒 径 三 维 空 间 形 状 疏 水 性 以 及 电 子 构 型 等 独 特 特 点 使 纳 米 中 药 具 有 十 分 有 利 的 PK 性 质, 它 克 服 了 传 统 中 药 制 剂 存 在 的 难 题, 如 难 吸 收 生 物 利 用 度 低 不 稳 定 消 除 快 靶 向 性 差 等 例 如, 灯 盏 花 素 纳 米 混 悬 剂 大 鼠 灌 胃 的 绝 对 生 物 利 用 度 从 普 通 混 悬 剂 的 1.3% 提 高 到 14.4%, MRT 从 4.1 h 延 长 到 8.6 h [31] 又 如 喜 树 碱 固 体 脂 质 体 纳 米 粒 静 注 后 在 血 循 环 中 贮 留 时 间 明 显 延 长, 血 液 心 脑 等 器 官 的 靶 向 效 应 高 于 肝 脾 等 RES 器 官, 从 而 有 助 于 对 淋 巴 癌 和 脑 肿 瘤 的 治 疗, 同 时 由 于 该 纳 米 粒 在 肾 脏 的 靶 向 性 较 低, 从 而 降 低 了 肾 毒 性 [32] 再 如 紫 杉 醇 制 成 冻 干 负 电 荷 磁 性 脂 质 体 后, 与 通 常 的 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 乙 醇 助 溶 后 的 紫 杉 醇 注 射 液 比 较, t 1 2 显 著 延 长 (19 h vs 4 h), 肿 瘤 组 织 中 药 物 浓 度 显 著 提 高, 而 在 心 肝 脾 组 织 中 的 药 物 摄 取 量 显 著 降 低, 从 而 导 致 较 少 的 不 良 反 应 和 更 强 的 抗 癌 活 性 [33] 中 药 纳 米 技 术 对 有 毒 矿 物 类 中 药 的 研 发 和 现 代 [34, 化 具 有 特 别 重 要 的 意 义 35] 如 雄 黄 制 成 纳 米 粒 后 显 示 出 明 显 优 于 传 统 水 飞 制 剂 的 PK 特 性, 表 现 为 口 服

4 吕 莉 等 : 中 药 药 代 动 力 学 的 研 究 进 展 827 生 物 利 用 度 提 高, 对 肿 瘤 靶 向 性 增 强 以 及 t 1 2 延 长 ; 不 仅 提 高 了 抗 肿 瘤 的 治 疗 指 数, 且 可 逆 转 肿 瘤 细 胞 的 MDR, 从 而 大 大 提 高 药 效 并 减 少 毒 性 [34, 36, 37] 又 如 基 于 中 药 纳 米 技 术 的 合 成 朱 砂 具 有 很 好 生 物 相 容 性 和 较 低 的 毒 性, 将 更 适 合 临 床 使 用 [35] 由 上 看 出, 中 药 新 剂 型 的 研 发 离 不 开 PK 研 究, 因 为 中 药 PK 特 征 参 数 ( 如 半 衰 期 清 除 率 表 观 分 布 容 积 生 物 利 用 度 以 及 尿 药 排 泄 速 率 等 ) 已 成 为 中 药 剂 型 优 选 和 质 量 评 价 的 重 要 依 据, 单 纯 靠 理 化 检 测 手 段 的 体 外 质 控 和 药 剂 学 的 体 外 溶 出 度 实 验 无 法 正 确 评 价 新 剂 型 的 真 正 内 在 质 量 然 而, 中 药 新 剂 型 的 研 发 也 给 中 药 PK 研 究 提 出 了 新 的 挑 战, 例 如 纳 米 中 药 传 输 系 统 的 制 备 及 其 疗 效 和 安 全 性 的 定 量 评 价 体 内 代 谢 过 程 的 阐 明 以 及 PK-PD 相 互 关 系 的 研 究 [34], 将 是 中 药 PK 面 临 的 重 要 任 务 4 中 药 多 糖 PK 研 究 4.1 研 究 现 状 多 糖 是 一 类 具 有 广 泛 药 理 活 性 而 又 低 毒 的 重 要 中 药 有 效 成 分, 与 中 草 药 中 的 生 物 碱 苷 类 内 酯 等 活 性 成 分 相 比, 多 糖 PK 研 究 显 得 十 分 匮 乏 这 主 要 是 由 于 其 分 子 缺 少 生 色 基 团, 致 多 糖 生 物 分 析 方 法 的 建 立 十 分 困 难, 从 而 制 约 了 多 糖 PK 的 研 究 但 近 年, 由 于 HPLC 柱 后 荧 光 衍 生 化 等 技 术 的 发 展, 使 不 少 中 药 多 糖 的 血 药 和 尿 药 浓 度 的 测 定 成 为 可 能, 从 而 使 中 药 多 糖 PK 研 究 出 现 了 可 喜 局 面, 积 累 了 一 些 资 料 已 进 行 PK 研 究 的 中 药 多 糖 化 合 物 有 : 六 味 地 黄 多 糖 [38] 麦 冬 多 糖 [39] 白 芨 多 糖 [40] 海 洋 硫 酸 多 糖 聚 甘 古 酯 [41] 银 耳 多 糖 [42] 壳 聚 糖 酯 [43] 部 分 解 聚 的 海 参 糖 胺 聚 糖 (DHG) [44] 等 由 于 多 糖 结 构 相 当 复 杂, 即 使 组 成 糖 以 及 糖 苷 键 连 接 方 式 相 同 的 多 糖, 也 可 能 由 于 其 螺 旋 结 构 的 不 同 而 具 有 不 同 的 活 性 和 动 力 学 行 为, 进 行 这 方 面 的 研 究 虽 十 分 困 难, 但 具 有 重 要 意 义 4.2 多 糖 的 体 内 代 谢 处 置 和 动 力 学 行 为 研 究 表 明, 多 糖 类 化 合 物 由 于 分 子 量 大 极 性 强, 通 常 胃 肠 道 吸 收 差 生 物 利 用 度 低 [45], 如 银 耳 多 糖 经 大 鼠 口 服 仅 有 微 量 ( 约 0.4%) 通 过 胃 肠 道 入 血 [42] ; 大 鼠 口 服 海 参 糖 胺 聚 糖 (GAG, 一 种 独 特 的 岩 藻 糖 分 支 硫 酸 软 骨 素, M W 40 kda) 后 血 浆 中 未 检 出 GAG, 当 给 予 部 分 解 聚 的 海 参 糖 胺 聚 糖 (DHG, M W 12 kda) 亦 仅 有 2% 的 给 药 剂 量 被 胃 肠 道 吸 收 [37], 磷 酸 葡 聚 糖 在 大 鼠 仅 0.4% [46] ; 即 使 是 寡 糖 如 地 黄 寡 糖 中 的 水 苏 糖 ( 一 种 四 聚 糖 ) 在 大 鼠 十 二 指 肠 虽 吸 收 快, 但 生 物 利 用 度 仅 3.82% [47] [38] 文 献 报 道 的 吸 收 最 好 的 是 六 味 地 黄 多 糖, 在 小 鼠 的 口 服 生 物 利 用 度 为 35.9%; 多 糖 的 吸 收 部 位 主 要 在 小 肠, 在 大 肠 难 吸 收 多 糖 由 于 其 极 性 大 分 子 性 质, 很 难 以 简 单 扩 散 方 式 跨 膜 转 运 多 糖 可 以 大 分 子 形 式 吸 收, 其 机 制 涉 及 主 动 转 运 过 程, 如 胞 饮 内 吞 等 多 糖 类 化 合 物 在 大 肠 内 经 受 肠 菌 酶 的 代 谢, 生 成 小 分 子 寡 糖 类 代 谢 产 物, 后 者 可 能 在 大 肠 被 吸 收 而 发 挥 吸 收 作 用 [45] 某 些 多 糖 如 GAG DHG 等 高 度 硫 酸 化 黏 多 糖 在 经 肠 道 吸 收 时 可 通 过 脱 硫 酸 基 代 谢 降 解 [44] 多 糖 的 组 织 分 布 研 究 较 少, 一 项 有 关 大 鼠 静 注 麦 冬 多 糖 后 的 组 织 分 布 研 究 表 明, 绝 大 多 数 多 糖 聚 集 在 肾 脏, 并 以 尿 的 形 式 排 泄 [39] 银 耳 多 糖 主 要 分 布 在 肝 肾 中, 在 肝 脏 中 主 要 为 枯 否 细 胞 (KC) 所 摄 取 [42] 多 糖 进 入 血 循 环 后, 可 通 过 细 胞 表 面 的 有 关 受 体 与 靶 细 胞 结 合, 发 生 吞 噬 作 用, 从 血 液 中 清 除 [42] [48] 研 究 发 现, 葡 聚 糖 的 组 织 分 布 呈 现 分 子 量 依 赖 性, 在 较 低 分 子 量 时 易 在 肾 脏 蓄 积, 但 较 高 分 子 量 时 则 浓 集 于 肝 脏 和 脾 脏 中 药 多 糖 排 泄 的 研 究 甚 少, 一 项 有 关 DHG PK 研 究 的 结 果 显 示, 大 鼠 静 注 给 药 后 应 用 柱 后 荧 光 衍 生 HPLC 法 检 测, DHG 以 原 形 自 尿 排 出 ; 无 论 采 用 凝 胶 滤 过 还 是 阴 离 子 交 换 HPLC, 给 药 后 任 何 时 间 血 浆 中 均 未 测 到 降 解 产 物, 表 明 DHG 在 哺 乳 动 物 体 内 不 发 生 分 解 代 谢 [44] ; 银 耳 多 糖 静 注 给 药 后 主 要 由 肾 脏 排 除, 180 min 时 收 集 的 尿 样 品 进 行 了 凝 胶 柱 色 谱 分 析, 结 果 表 明, 排 入 尿 中 的 多 糖 分 子 量 有 所 降 低, 但 大 部 分 仍 以 大 分 子 的 形 式 存 在 [42] 这 和 常 用 抗 凝 药 肝 素 在 体 内 几 乎 完 全 被 降 解 正 相 反, 中 药 多 糖 的 排 泄 亟 待 研 究 已 发 表 的 几 种 多 糖 均 属 二 室 模 型, 其 消 除 半 衰 期 较 短, 如 香 菇 多 糖 t 1/2β 为 0.92 h [23], DHG 为 3.2 h [44] [49] 研 究 表 明, 某 些 多 糖 如 硫 酸 软 骨 素 的 消 除 半 衰 期 与 其 分 子 量 呈 线 性 相 关 ; 又 如 葡 聚 糖 在 大 鼠 的 全 身 清 除 率 和 肾 清 除 率 随 分 子 量 的 增 加 而 减 少 [48] 针 对 多 糖 的 某 些 不 良 PK 性 质, 一 个 令 人 注 目 的 动 向 是 将 纯 化 的 多 糖 进 行 分 子 修 饰, 以 改 善 其 PK 行 为, 如 麦 冬 多 糖 MDG-1 ( 从 麦 冬 中 分 离 得 到 的 峰 尖 分 子 量 的 β-d- 果 糖 ) 口 服 几 乎 不 吸 收, 静 注 后 迅 速 消 除, t 1/2 仅 18 min, 其 PEG 修 饰 物 明 显 延 长 ( 达 数 小 时 或 十 多 小 时 ), 延 长 程 度 与 修 饰 物 分 子 量 和 修 饰 物 接 枝 率 有 关 [50] 4.3 多 糖 的 生 物 分 析 方 法 这 是 制 约 多 糖 PK 研 究 的 关 键 所 在 文 献 报 道 的 测 定 方 法 有 3 类 : 1 预 标 记 方 法 (pre-labeling method), 如 银 耳 多 糖 (FITC- 125 I- 预 标 记 法 ) [42] 葡 聚 糖 ( 荧 光 素 预 标 记 法 ) 等 [48] ; 2 生 物 测 定 法, 如 香 菇 多 糖 及 其 脂 质 体 ( 鲎 试 剂 显 色 基

5 828 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (6): 质 法 ) [23], 聚 甘 酯 片 (aptt 法 ) [51] ; 3 柱 后 荧 光 衍 生 HPLC 法, 这 是 目 前 应 用 最 广 泛 的 测 定 生 物 样 品 中 多 糖 类 化 合 物 的 方 法 如 兔 血 清 中 海 洋 硫 酸 多 糖 聚 甘 [41] 古 酯 的 测 定, 采 用 离 子 排 阻 柱 Aminex HPX-87H, mol L 1 H 2 SO 4 为 流 动 相, 柱 后 衍 生 化 溶 液 为 0.05 mol L 1 盐 酸 胍 的 NaOH (0.5 mol L 1 ) 溶 液, 荧 光 检 测 (λ ex 249 nm λ em 435 nm), 线 性 范 围 10~100 μg ml 1 ; 其 他 如 小 鼠 体 内 六 味 地 黄 多 糖 [38] 大 鼠 体 内 麦 冬 多 糖 [39] 大 鼠 血 和 尿 中 的 DHG [44] 小 鼠 血 和 [49] 尿 中 的 硫 酸 软 骨 素 的 测 定 等 荧 光 衍 生 化 试 剂 多 [43, 44] [49, 为 盐 酸 胍 或 2- 氰 基 乙 酰 胺 50] 上 述 方 法 1 尽 管 灵 敏 度 极 高, 但 衍 生 化 可 致 多 糖 异 构 化 降 解 构 象 改 变, 因 此 采 用 此 法 时 必 须 证 明 预 标 记 对 多 糖 分 子 及 活 性 无 影 响 [42, 46] ; 方 法 2 易 受 敏 感 的 生 化 反 应 的 影 响, 又 缺 乏 特 异 性, 从 而 限 制 了 它 的 广 泛 应 用 ; 方 法 3 兼 有 分 离 与 荧 光 检 测, 故 特 异 性 高 灵 敏 度 高, 检 测 限 可 低 至 10~20 ng 预 期 将 成 为 多 糖 类 化 合 物 生 物 分 析 方 法 的 主 流 5 中 药 PK 药 物 相 互 作 用 研 究 现 已 表 明, 中 药 PK 药 物 相 互 作 用 主 要 由 其 所 含 化 学 成 分 对 药 物 代 谢 酶 以 及 转 运 体 的 抑 制 和 诱 导 所 引 起 [52, 53] 5.1 细 胞 色 素 P450 酶 介 导 的 中 药 PK 药 物 相 互 作 用 现 已 明 确, 人 肝 微 粒 体 中 参 与 药 物 代 谢 的 细 胞 色 素 P450 酶 (CYP 酶 ) 主 要 有 5 大 类, 其 中 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 和 CYP3A4 六 种 亚 型 参 与 了 近 90% 的 药 物 Ⅰ 相 代 谢, 从 而 介 导 了 大 量 的 药 物 相 互 作 用 同 样, 这 6 种 亚 型 亦 参 与 了 中 药 的 体 内 代 谢, 介 导 了 绝 大 多 数 中 药 药 物 相 互 作 用, 已 有 数 篇 综 述 [52 59] 而 这 6 种 亚 型 中 以 CYP3A4 和 CYP2E1 对 中 药 的 PK 药 物 相 互 作 用 最 具 有 重 要 意 义 CYP3A4 是 CYP 酶 家 族 中 含 量 最 高 者, 具 有 相 当 广 泛 的 底 物 特 异 性 不 少 中 草 药 活 性 成 分 如 黄 酮 类 香 豆 素 类 苷 类 化 合 物 等 是 CYP3A4 的 底 物 ; 对 3A4 可 产 生 抑 制 和 诱 导 ( 表 1), 但 多 数 为 抑 制 作 用, 3A4 的 抑 制 具 有 重 要 的 毒 理 学 意 义, 当 与 之 联 用 的 药 物 亦 为 3A4 底 物 时 则 可 产 生 不 良 药 物 相 互 作 用, 故 3A4 介 导 的 相 互 作 用 应 予 以 特 别 注 意 一 个 典 型 的 例 子 是 常 用 饮 料 葡 萄 柚 汁 因 其 中 所 含 黄 酮 和 香 豆 素 类 为 3A4 的 强 抑 制 剂, 致 一 名 同 时 服 用 葡 萄 柚 汁 和 特 非 那 定 ( 一 种 抗 组 胺 药, 3A4 底 物 ) 的 患 者 死 于 血 药 浓 度 过 高 导 致 的 心 律 失 常 [60] [61] 近 年 已 有 许 多 研 究 报 道 了 中 西 药 配 伍 或 合 用 时 所 产 生 的 PK 行 为 改 变, 它 们 的 联 用 存 在 潜 在 的 CYP 酶 抑 制 或 诱 导 相 关 的 PK 药 物 相 互 作 用 值 得 提 出 的 是 已 发 现 几 种 中 药 与 华 法 令 地 高 辛 等 治 疗 指 数 低 的 药 物 合 用 易 引 起 不 良 药 物 相 互 作 用 [52, 61] 如 丹 参 可 减 慢 华 法 令 自 体 内 的 消 除, 提 高 PT/APTT 比 值 以 及 INR, 从 而 增 加 出 血 倾 向 ; 人 参 与 华 法 令 合 用 可 使 术 后 患 者 华 法 令 血 药 浓 度 降 低, 从 而 可 能 出 现 血 栓 形 成 倾 向 ; 银 杏 叶 和 地 高 辛 合 用 有 增 加 后 者 中 毒 危 险, 因 前 者 可 使 后 者 t 1/2 延 长 AUC 增 加 [61] 中 药 对 CYP2E1 调 控 作 用 的 研 究 十 分 引 人 注 目, 尽 管 2E1 在 人 肝 总 CYP 酶 蛋 白 中 含 量 仅 2% 左 右, 但 与 其 他 CYP 酶 比 较 却 具 有 相 当 重 要 的 毒 理 学 意 义, 这 是 由 于 1 2E1 催 化 许 多 前 毒 物 和 前 致 癌 物 转 化 为 毒 物 和 致 癌 物 ; 2 易 为 乙 醇 等 低 分 子 诱 导, 从 而 使 得 低 水 平 的 暴 露 即 可 导 致 毒 化 而 很 多 中 药 即 为 这 样 的 前 毒 物 和 前 致 癌 物, 又 中 药 活 性 成 分 多 为 小 分 子, 对 2E1 的 诱 导 可 导 致 严 重 不 良 反 应, 但 对 2E1 的 抑 制 可 获 得 解 毒 和 器 官 保 护, 因 而, 2E1 介 导 的 中 药 西 药 以 及 中 药 中 药 相 互 作 用 引 起 了 人 们 的 高 度 重 视 [59, 62] 近 年 发 现 不 少 中 药 为 2E1 的 抑 制 剂 和 诱 导 剂, 但 以 抑 制 居 多 ( 表 1), 如 从 绿 茶 中 提 得 的 茶 多 酚 从 甘 草 中 提 得 的 异 甘 草 素 从 葡 萄 籽 中 提 得 的 原 花 青 素 提 取 物, 能 显 著 抑 制 2E1 基 因 表 达 蛋 白 表 达 和 活 性 表 达, 从 而 使 2E1 介 导 的 底 物 扑 热 息 痛 的 肝 毒 性 产 物 N- 乙 酰 -p- 苯 醌 亚 胺 的 生 成 减 少, 而 具 有 很 好 的 肝 保 护 作 用 [63 65] ; 又 如 阿 魏 酸 对 2E1 有 抑 制 作 用, 能 减 弱 利 福 平 对 2E1 的 诱 导 作 用, 使 合 用 的 异 烟 肼 表 1 对 CYP3A4 及 CYP2E1 有 抑 制 和 诱 导 作 用 的 常 用 中 草 [53 67] 药 和 有 效 成 分 CYP 酶 亚 型 抑 制 / 诱 导 常 用 中 草 药 和 有 效 成 分 CYP3A4 抑 制 槲 皮 素 山 柰 素 金 雀 异 黄 酮 大 豆 黄 诱 导 酮 p- 香 豆 素 酸 呋 喃 香 豆 素 藁 本 内 酯 阿 魏 酸 人 参 皂 苷 Rd 光 甘 草 定 五 味 子 提 取 物 白 芷 提 取 物 人 参 提 取 物 葡 萄 柚 汁 甘 草 甜 素 金 丝 桃 素 人 参 皂 苷 Re Rf, 大 蒜 素 淫 羊 藿 总 黄 酮 贯 叶 连 翘 提 取 物 甘 草 连 翘 CYP2E1 抑 制 小 檗 碱 吴 茱 萸 次 碱 黄 芩 苷 汉 黄 芩 诱 导 苷 葛 根 素 水 飞 蓟 素 金 雀 异 黄 酮 呋 喃 香 豆 素 香 豆 素 东 莨 菪 素 异 甘 草 素 茶 黄 素 阿 魏 酸 齐 墩 果 酸 甘 草 酸 茶 多 酚 三 七 总 皂 苷 白 花 前 胡 总 香 豆 素 红 参 皂 苷 枸 杞 多 糖 葡 萄 籽 提 取 物 菊 花 提 取 物 姜 黄 二 陈 汤 藤 黄 酸 金 丝 桃 素 淫 羊 藿 总 黄 酮 板 蓝 根 大 青 叶 甘 草 乌 头

6 吕 莉 等 : 中 药 药 代 动 力 学 的 研 究 进 展 829 代 谢 减 慢, 毒 性 代 谢 物 生 成 减 少, 肝 毒 性 降 低, 从 而 减 轻 异 烟 肼 与 利 福 平 合 用 对 肝 脏 的 损 伤 [66] 2E1 亦 可 介 导 有 害 的 中 药 相 互 作 用, 这 可 用 甘 草 与 甘 遂 配 伍 中 药 十 八 反 之 一 予 以 说 明, 现 知 这 是 由 于 甘 草 对 2E1 的 诱 导 促 进 了 甘 遂 中 萜 酯 B 等 前 毒 [59, 物 转 化 为 毒 物 所 致 62] 另 外, 发 现 大 青 叶 可 诱 导 CYP2E1 活 性, 其 诱 导 机 制 不 是 对 2E1 转 录 的 影 响, 而 是 通 过 稳 定 2E1 酶 蛋 白, 减 少 2E1 降 解 和 代 谢, 延 长 其 作 用 所 致, 研 究 提 示 如 在 服 用 异 烟 肼 的 同 时 服 用 大 青 叶 将 使 异 烟 肼 清 除 加 快 疗 效 降 低 毒 性 增 加 [67] 5.2 转 运 体 介 导 的 中 药 PK 药 物 相 互 作 用 自 上 世 纪 90 年 代 以 来, 转 运 体 (transporter, TP) 的 研 究 十 [52, 59, 分 引 人 注 目 68] 现 已 明 确 这 个 被 形 象 地 称 之 为 生 理 学 看 门 人 (gatekeeper) 的 TP 在 药 物 体 内 命 运 中 起 着 和 药 物 代 谢 酶 同 等 重 要 的 作 用, 二 者 已 成 为 一 个 统 一 的 药 物 代 谢 系 统, 共 同 控 制 着 药 物 的 ADME, 这 个 统 一 的 系 统 已 被 提 议 分 为 4 个 时 相, 即 0 相 (TP 介 导 的 药 物 摄 取 ) Ⅰ 相 ( 药 酶 介 导 的 氧 化 还 原 水 解 ) Ⅱ 相 ( 药 酶 介 导 的 合 成 反 应 ) 和 Ⅲ 相 (TP 介 导 的 药 物 外 排 ), 0 相 和 Ⅲ 相 决 定 了 Ⅰ 相 和 Ⅱ 相 代 谢 [59, 的 药 物 量 ( 浓 度 ), 并 由 TP 控 制 68] TP 使 PK 迈 向 了 一 个 新 的 阶 段, 也 极 大 地 促 进 了 中 药 PK 的 研 究 TP 体 内 分 布 广 泛, 对 化 学 药 和 中 药 的 肠 吸 收 [52, 53, 组 织 分 布 和 肝 肾 清 除 起 着 重 要 作 用 69] ; 已 知 许 多 中 药 为 TP 的 底 物, 因 而 中 药 的 体 内 命 运 与 TP 密 切 相 关 在 众 多 的 药 物 TP 中, P-gp ( 一 种 重 要 的 ATP 依 赖 性 外 排 TP) 介 导 的 药 物 相 互 作 用 的 研 究 较 多, [53, 它 已 成 为 体 内 药 物 相 互 作 用 的 新 位 点 70], 现 已 查 明 相 当 多 的 中 药 活 性 成 分, 特 别 是 黄 酮 类 香 豆 素 类 生 物 碱 类 以 及 中 药 单 复 方 能 够 通 过 多 种 不 同 机 制 对 P-gp 发 挥 抑 制 和 诱 导 作 用, 当 与 P-gp 底 物 联 用 时 存 在 潜 在 的 药 物 相 互 作 用, 对 此 已 有 一 些 学 者 曾 相 [52, 70, 继 进 行 过 总 结 71] 近 年, 采 用 大 鼠 在 体 单 向 肠 灌 流 模 型 进 行 研 究, 发 现 P-gp 抑 制 剂 环 孢 素 A 地 塞 米 松 和 维 拉 帕 米 能 显 著 抑 制 肠 上 皮 P-gp 对 其 底 物 蝙 蝠 葛 碱 的 外 排 作 用, 表 现 为 K a K app P% 吸 收 量 显 著 提 高, 其 促 吸 收 作 用 顺 序 为 地 塞 米 松 > 环 孢 素 A > 维 拉 帕 米 [72] ; 还 发 现 P-gp 以 及 MRP 2 抑 制 剂 均 可 促 进 芦 荟 大 黄 素 的 肠 吸 收, 使 K a P app 显 著 增 加 [73] ; P-gp 对 灯 盏 花 素 小 肠 吸 收 基 本 无 影 响, 而 MRP 2 可 将 吸 收 的 灯 盏 花 素 从 肠 上 皮 外 排 至 肠 腔, 从 而 降 低 灯 盏 花 素 的 吸 收, MRP 2 抑 制 剂 使 灯 盏 花 素 的 P app 显 著 增 加 [74] 除 外 排 性 TP 外, 摄 取 性 TP 亦 介 导 中 药 [75] 的 相 互 作 用, 有 研 究 发 现 丹 参 水 溶 性 成 分 丹 参 素 (salvianic acid A, SA) 与 熊 果 酸 (ursolic acid, UA) 均 为 OATP1B1 或 大 鼠 同 源 性 TP OATP1B2 的 底 物, 而 他 汀 类 药 物 大 多 亦 为 该 类 摄 取 性 TP 的 底 物, 二 者 合 用 将 产 生 相 互 作 用 研 究 表 明, 大 鼠 灌 胃 SA 100 mg kg 1 或 UA 80 mg kg 1 后 再 给 以 100 mg kg 1 瑞 舒 伐 他 汀, 后 者 的 C max 和 AUC 分 别 增 加 % 163% 和 195% %, 而 CL/F 降 低 了 60% 57.84%; SA 与 UA 对 瑞 舒 伐 他 汀 吸 收 无 影 响, 但 可 通 过 对 OATP1B1 的 竞 争 而 抑 制 原 代 肝 细 胞 对 瑞 舒 伐 他 汀 的 摄 取 ; 而 灯 盏 乙 素 与 普 伐 他 汀 之 间 可 能 是 通 过 相 互 竞 争 OATP2 介 导 的 转 运 通 路 而 发 生 相 互 作 用, 这 种 通 路 存 在 于 肝 脏 对 灯 盏 乙 素 的 摄 取 中 [76] 5.3 中 药 药 物 相 互 作 用 中 药 酶 -TP 的 协 同 作 用 和 双 向 调 节 ATP 依 赖 性 外 排 TP 与 代 谢 酶 的 协 同 作 用 近 年 受 到 关 注, 现 发 现 P-gp 和 CYP3A4 通 常 有 共 同 的 底 物 和 调 控 剂, 且 二 者 的 组 织 分 布 近 似, 基 因 表 达 的 染 色 体 位 置 相 近, 其 协 同 作 用 可 增 加 肠 道 内 的 药 物 代 谢 ; MRP 2 可 与 Ⅱ 相 代 谢 酶 UGT 等 产 生 协 同 作 用, 黄 酮 类 的 显 著 肠 首 过 效 应 和 低 口 服 生 物 利 用 度 与 上 述 协 同 作 用 有 关 [69, 77, 78] 产 生 药 物 相 互 作 用 的 中 药 大 多 为 CYP3A4 和 P-gp 的 共 同 底 物, 从 而 介 导 十 分 普 遍 和 复 杂 的 相 互 作 用 ; 另 外, P-gp 和 CYP 酶 均 具 饱 和 性, 这 可 能 成 为 某 些 底 物 出 现 非 线 性 PK 的 重 要 原 因 贯 叶 连 翘 (HPL) 一 直 被 认 为 温 和 而 安 全 的 抗 抑 郁 天 然 健 康 产 品 而 被 广 泛 使 用, 然 而 越 来 越 多 的 研 究 表 明, 由 于 其 在 诱 导 CYP3A4 的 同 时 又 能 够 促 进 P-gp 表 达 而 能 够 与 很 多 药 物 发 生 相 互 作 用, 如 心 脏 移 植 手 术 后 使 用 HPL 可 降 低 环 孢 素 A 血 药 浓 度, 引 起 器 官 排 斥 反 应, 与 口 服 避 孕 药 合 用 出 现 意 外 怀 孕 ; 临 床 上 它 还 可 影 响 地 高 辛 茶 碱 环 孢 素 华 法 令 以 及 三 环 类 抗 抑 郁 药 他 汀 类 降 脂 药 镇 痛 药 抗 HIV 药 PK 行 为, 甚 至 引 发 严 重 不 良 反 应 [53, 79] 大 蒜 可 诱 导 CYP3A4 和 P-gp, 合 用 HIV 蛋 白 抑 制 剂 沙 奎 那 韦 利 托 那 韦 可 使 后 者 C max 和 AUC 降 低, 甚 至 导 致 AIDS 治 疗 失 败 [52] 某 些 中 药 对 P-gp 及 CYP 酶 的 双 向 调 节 使 中 药 药 物 相 互 作 用 变 得 相 当 复 杂, 成 为 中 药 药 物 相 互 作 用 研 究 的 一 个 难 点 如 小 鼠 单 次 服 用 银 杏 提 取 物 (GBE) 对 CYP2C9 呈 抑 制, 从 而 增 加 了 降 糖 药 甲 苯 磺 丁 脲 的 降 糖 作 用, 但 长 期 服 用 GBE 则 呈 诱 导 作 用, 结 果 反 而 降 低 了 甲 苯 磺 丁 脲 的 降 糖 作 用 [80] ; 槲 皮 素 贯 叶 连 翘 等 在 低 水 平 暴 露 ( 低 剂 量 短 时 间 ) 对 P-gp 和 CYP 酶 显 示 抑 制, 但 高 水 平 暴 露 ( 高 剂 量 长 时 间 )

7 830 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (6): 则 产 生 诱 导 作 用 [71] 因 此, 在 研 究 中 药 药 物 相 互 作 用 时 不 仅 要 考 虑 到 合 用 的 药 物, 而 且 还 要 充 分 考 虑 到 它 们 的 剂 量 服 药 途 径 给 药 频 率 给 药 时 间 甚 至 有 效 血 药 浓 度 等 6 结 语 和 展 望 纵 观 当 前 研 究 进 展, 中 药 PK 正 在 由 单 一 成 分 PK 向 多 成 分 PK 由 成 分 PK 和 效 应 PK 向 着 多 效 应 成 分 整 合 PK 发 展 近 年 提 出 的 整 合 PK 与 指 纹 PK 以 及 当 今 提 出 的 基 于 药 效 物 质 基 础 的 中 药 PK [81], 均 基 于 多 效 应 成 分 PK 的 整 合 ; 如 何 整 合 归 一, 这 是 需 要 深 入 探 讨 的 问 题 现 行 的 基 于 AUC 自 定 义 W j 仅 考 虑 了 药 物 的 全 身 暴 露, 即 仅 对 PK 进 行 权 重 [4 8], 而 基 于 各 指 标 成 分 C-E 线 性 拟 合 直 线 斜 率 K 自 定 义 W j 仅 考 虑 了 对 药 效 的 贡 献, 即 仅 对 PD 进 行 权 重 [9] ; 脉 络 宁 的 研 究 采 用 PK/PD 联 并 权 重 的 模 型 整 合 方 法 则 应 是 更 为 可 取 的 方 法 不 仅 应 对 PK 而 且 应 对 PD 进 行 权 重, 目 前 的 多 效 应 成 分 整 合 PK 还 有 待 进 一 步 研 究 加 以 完 善 随 着 中 药 现 代 化 的 不 断 深 入, 中 药 的 安 全 性 日 益 受 到 重 视, 中 药 药 物 相 互 作 用 已 成 为 中 药 安 全 用 药 的 研 究 重 点, 虽 然 中 药 药 物 相 互 作 用 研 究 已 取 得 很 大 进 展, 但 应 该 说 这 方 面 还 知 之 较 少 由 于 中 药 成 分 的 复 杂 性 人 肝 微 粒 体 的 复 杂 性 种 属 差 异 以 及 药 物 代 谢 酶 和 TP 的 基 因 多 态 性 等 因 素 使 中 药 药 物 相 互 作 用 的 研 究 存 在 很 大 困 难 [52], 目 前 的 研 究 多 停 留 在 动 物 实 验 水 平, 有 些 甚 至 报 道 不 一 致, 亟 需 制 定 相 关 标 准, 开 展 高 通 量 筛 选, 并 加 强 中 药 相 互 作 用 预 测 的 研 究, 以 避 免 由 于 药 物 相 互 作 用 带 来 的 不 良 反 应 的 发 生 目 前, 中 药 PK 研 究 总 体 上 尚 处 于 初 期 探 索 阶 段, 但 多 种 新 的 理 论 思 路 不 断 涌 现, 除 上 述 的 整 合 PK [82, 83] 指 纹 PK 外, 还 有 近 年 He 等 提 出 的 多 成 分 网 络 动 力 学 思 路 中 药 复 方 PK 总 量 统 计 矩 法 研 究 方 法 等, 中 药 PK 研 究 的 快 速 发 展 预 示 中 药 PK 正 在 由 量 的 积 累 向 着 质 的 飞 跃 迈 进 当 然, 目 前 中 药 PK 研 究 尚 存 在 低 水 平 重 复 多, 创 新 性 少 ; 实 验 动 物 研 究 多, 人 体 研 究 少 ; 单 味 研 究 多, 复 方 研 究 少 ; 单 剂 研 究 多, 多 剂 研 究 少 ; 表 面 观 察 多, 机 制 研 究 少 ; 代 谢 物 分 析 研 究 多, 代 谢 物 活 性 研 究 少 的 问 题 中 药 PK 面 临 许 多 新 的 挑 战, 中 药 有 别 于 合 成 药 物, 经 典 PK 无 法 评 价 和 解 释 中 药 复 杂 成 分 的 PK 特 性 和 中 医 药 的 整 体 观, 应 下 决 心 创 立 具 有 中 国 特 色 的 体 现 中 医 药 整 体 观 的 中 药 PK 理 论 体 系 和 评 价 方 法 ; 充 分 借 鉴 现 代 最 新 理 论 和 方 法 体 系, 如 网 络 药 学 网 络 药 理 学 代 谢 组 学 等, 从 而 使 中 药 PK 取 得 突 破 性 进 展 References [1] Liu CX. The difficulty and hot-points on pharmacokinetic research of traditional Chinese medicine [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ), 2005, 40: [2] Hao HP, Zheng CN, Wang GJ. Thought and experimental exploration on pharmacokinetic study of herbal medicines with multiple-components and targets [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ), 2009, 44: [3] Wang GJ. Exploration of pharmacokinetic study of traditional Chinese medicine//[c]. Wuhan: Symposium of the 9 th National Academic Meeting of Drug and Xenobiotic Metabolism ( 第 九 届 全 国 药 物 和 化 学 异 物 代 谢 学 术 会 议 论 文 集 ), 2009: 7. [4] Li XY, Hao HP, Wang GJ. Integrated pharmacokinetics study of multiple effective components contained in total Panax notogensenosides [J]. Chin J Nat Med ( 中 国 天 然 药 物 ), 2008, 6: [5] Cao XS, Sha M, Ouyang Q, et al. In vivo integrated pharmacokinetics of four flavonoids of Abelmoschus manihot extract in rats [J]. Chin Tradit Herb Drugs ( 中 草 药 ), 2010, 41: [6] Zhang QY, Xu LH, Li BT, et al. Classified and integrated pharmacokinetic study of multiple effective components contained in Gegen-Qinlian decoction [J]. Chin J Clin Pharmacol Ther ( 中 国 临 床 药 理 学 与 治 疗 学 ), 2011, 16: [7] Li QS, Xi H, Han GZ. Integrated pharmacokinetics of multiple effective components of tea polyphenols and its correlation with anti-free radical pharmacodynamics in rats [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ), 2012, 47: [8] Shi XY, Zhang FL, Liang S, et al. Integrated pharmacokinetic study of multiple components of total coumarins extract of Radix Angilicae Dahuricae//[C]. Nanjing: Symposium of the 10 th National Academic Meeting of Drug and Xenobiotic Metabolism ( 第 10 届 全 国 药 物 和 化 学 异 物 代 谢 学 术 会 议 论 文 集 ), 2012: 155. [9] Zhao X, Zhao YL, Yu ZG. Study on combinatorial pharmacokinetics of mark ingredients in TCM recipe Naodesheng [J]. J Shenyang Pharm Univ ( 沈 阳 药 科 大 学 学 报 ), 2012, 29: [10] Han GZ. Pharmacokinetics of Chinese Traditional and Herbal Drugs ( 中 草 药 药 代 动 力 学 ) [M]. Beijing: China Medical Science Press, 1999: 7 8. [11] Sun GX, Bi KS. Effect of fingerprintology of traditional Chinese medicine (TCM) in the innovative development of TCM [J]. Chin J Chromatogr ( 色 谱 ), 2008, 26:

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