编辑委员会 / 世界华人消化杂志 编辑委员会成员, 由507位专家组成, 分布在中国29个省市, 自治区, 特别行政区和美国. 其中, 上海市89位 北京市70位 广东省40位 江苏省31位 辽宁省

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1 世界华人消化杂志 ISSN (print) ISSN (online) WORLD CHINESE JOURNAL OF DIGESTOLOGY Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015 年 6 月 8 日 第 23 卷 第 16 期 (Volume 23 Number 16) 二零一五年六月八日 第二十三卷 第十六期 16 / 2015 I SSN > 世界华人消化杂志 是一份同行评议性的旬 刊, 是一份被 中国科技论文统计源期刊(中国科 技核心期刊 2012年版) 和 中文核心期刊要目 总览(2011年版) 收录的学术类期刊. 世界华人 消化杂志 的英文摘要被 Chemical Abstracts, EMBASE/Excerpta Medica 和 Abstracts Journals 收录.

2 编辑委员会 / 世界华人消化杂志 编辑委员会成员, 由507位专家组成, 分布在中国29个省市, 自治区, 特别行政区和美国. 其中, 上海市89位 北京市70位 广东省40位 江苏省31位 辽宁省29位 陕西省27位 黑龙江省24位 山东省20位 湖 北省16位 吉林省15位 天津市13位 浙江省13位 福建省12位 贵州省11位 湖南省11位 四川省11位 河 北省10位 新疆维吾尔自治区10位 广西壮族自治区8位 江西省8位 云南省8位 安徽省8位 重庆市6位 海南 省4位 河南省4位 甘肃省3位 山西省3位 内蒙古自治区1位 香港特别行政区1位及美国1位. 总顾问 陈可冀教授 纪小龙教授 王苑本教授 杨春波教授 杨思凤教授 名誉主编 潘伯荣教授 主编 程英升教授 党双锁教授 江学良教授 刘连新教授 刘占举教授 吕宾教授 马大烈教授 王俊平教授 王小众教授 姚登福教授 张宗明教授 编委 消化内科学 白爱平副教授 白岚教授 柏愚副教授 蔡全才副教授 陈国忠主任医师 陈洪副教授 陈其奎教授 陈卫昌教授 陈卫刚教授 陈贻胜教授 程斌教授 迟宝荣教授 迟雁副教授 崔立红教授 戴菲副主任医师 丁士刚教授 董蕾教授 杜雅菊主任医师 杜奕奇副教授 段志军教授 樊冬梅副主任医师 樊晓明教授 冯志杰主任医师 傅春彬主任医师 甘华田教授 高凌副教授 戈之铮教授 关晓辉主任医师 郭晓钟教授 郝建宇教授 郝丽萍副教授 何继满教授 黄杰安主任医师 黄晓东主任医师 黄颖秋教授 黄缘教授 季国忠教授 江米足教授 姜春萌教授 姜慧卿教授 姜相君主任医师 蓝宇教授 李淑德教授 李瑜元教授 李兆申教授 林志辉教授 刘冰熔教授 刘凤斌教授 刘改芳主任医师 刘海峰主任医师 刘亮明副教授 吕农华教授 马欣主任医师 毛恩强教授 毛高平教授 孟庆华教授 缪应雷主任医师 欧希龙副教授 潘秀珍教授 潘阳林副教授 任粉玉教授 邵先玉教授 沈琳主任医师 沈薇教授 施瑞华教授 宋军副教授 唐世刚教授 田字彬教授 庹必光教授 宛新建副教授 王承党教授 王良静研究员 王蔚虹教授 夏时海教授 徐灿副教授 徐可树教授 杨建民教授 姚定康教授 于珮主任医师 张国主任医师 张庆瑜教授 张小晋主任医师 郑培永研究员 郑鹏远教授 郑素军主任医师 郅敏副教授 周国雄主任医师 周力主任医师 消化外科学 白松主任医师 白雪副主任医师 白雪巍副主任医师 白玉作教授 陈炳官教授 陈光教授 陈海龙教授 陈积圣教授 陈进宏副主任医师 陈凛教授 陈龙奇主任医师 陈汝福教授 陈钟教授 程树群副教授 仇毓东教授 崔清波副教授 崔云甫教授 戴朝六教授 戴冬秋教授 单云峰主任医师 丁义涛教授 杜顺达副教授 傅红副教授 傅晓辉副教授 高毅主任医师 葛海燕教授 龚建平主任医师 顾国利副主任医师 顾晋教授 顾岩教授 韩天权教授 郝纯毅主任医师 何向辉教授 胡安斌教授 黄成副主任医师 荚卫东教授 姜波健教授 金山主任医师 康春博副主任医师 孔静副教授 兰平教授 李富宇教授 李革副教授 李华教授 李华山主任医师 李胜研究员 李涛副主任医师 李小荣教授 李旭副教授 李汛教授 李正荣副教授 李宗芳教授 梁力建教授 刘宝林教授 刘超教授 刘宏鸣副教授 刘金钢教授 刘亮副主任医师 禄韶英副教授 吕云福教授 麻勇副研究员 齐清会教授 秦华东教授 秦建民主任医师 邱伟华主任医师 曲兴龙主任医师 任宁主任医师 施宝民教授 施诚仁教授 石毓君副研究员 宋新明教授 宋振顺教授 孙诚谊教授 孙星副教授 孙学英教授 谭晓冬教授 汤朝晖副主任医师 唐南洪教授 汪波主任医师

3 王 道 荣 主 任 医 师 王 德 盛 副 主 任 医 师 王 凤 山 教 授 王 刚 副 研 究 员 王 健 生 教 授 王 蒙 副 教 授 王 晓 锋 副 主 任 医 师 王 永 兵 主 任 医 师 王 悦 华 副 主 任 医 师 王 振 军 教 授 王 征 副 主 任 医 师 王 铮 副 研 究 员 王 忠 裕 教 授 吴 文 溪 教 授 吴 晓 峰 副 主 任 医 师 肖 卫 东 副 教 授 谢 敏 主 任 医 师 徐 迅 迪 教 授 徐 泱 副 主 任 医 师 许 剑 民 教 授 薛 东 波 教 授 杨 柏 霖 副 主 任 医 师 杨 家 和 主 任 医 师 殷 正 丰 教 授 于 则 利 教 授 禹 正 杨 副 教 授 喻 春 钊 教 授 袁 周 副 主 任 医 师 张 进 祥 副 教 授 张 俊 副 研 究 员 张 力 为 副 教 授 赵 青 川 主 任 医 师 郑 建 勇 副 教 授 智 绪 亭 教 授 周 伟 平 教 授 周 翔 宇 副 主 任 医 师 周 志 祥 教 授 朱 建 伟 教 授 邹 小 明 教 授 消 化 感 染 病 学 白 浪 副 教 授 陈 国 凤 主 任 医 师 陈 红 松 研 究 员 陈 建 杰 教 授 陈 茂 伟 教 授 丁 惠 国 教 授 范 学 工 教 授 高 润 平 教 授 高 泽 立 副 教 授 管 世 鹤 教 授 郭 永 红 副 主 任 医 师 胡 国 信 主 任 医 师 靳 雪 源 主 任 医 师 兰 英 华 副 教 授 林 潮 双 主 任 医 师 刘 纯 杰 研 究 员 刘 正 稳 教 授 马 丽 娜 主 任 医 师 毛 德 文 教 授 彭 亮 副 主 任 医 师 钱 林 学 主 任 医 师 王 凯 教 授 王 怡 主 任 医 师 吴 君 主 任 医 师 谢 仕 斌 主 任 医 师 宣 世 英 教 授 杨 贵 波 教 授 杨 江 华 副 教 授 姚 鹏 主 任 医 师 张 明 辉 主 任 医 师 张 一 教 授 赵 秀 英 副 教 授 周 陶 友 副 教 授 朱 传 武 教 授 庄 林 主 任 医 师 消 化 中 医 药 学 杜 群 研 究 员 郭 潮 潭 教 授 李 军 祥 教 授 李 康 副 教 授 李 晓 波 教 授 李 勇 副 教 授 刘 成 海 研 究 员 刘 绍 能 主 任 医 师 鲁 玉 辉 副 教 授 马 赟 副 教 授 南 极 星 教 授 牛 英 才 研 究 员 司 富 春 教 授 斯 拉 甫 艾 白 教 授 谭 周 进 教 授 唐 旭 东 主 任 医 师 王 富 春 教 授 王 来 友 副 教 授 王 笑 民 主 任 医 师 吴 焕 淦 教 授 徐 庆 教 授 许 玲 教 授 袁 红 霞 研 究 员 消 化 肿 瘤 学 曹 秀 峰 教 授 曹 志 成 院 士 陈 锦 飞 主 任 医 师 崔 杰 峰 副 研 究 员 代 智 副 研 究 员 侯 风 刚 副 教 授 江 建 新 副 主 任 医 师 姜 又 红 教 授 蒋 敬 庭 教 授 李 杰 主 任 医 师 李 苏 宜 教 授 梁 国 刚 教 授 刘 宝 瑞 教 授 刘 炳 亚 研 究 员 刘 云 鹏 教 授 卢 宁 副 主 任 医 师 卢 晓 梅 教 授 陆 斌 副 教 授 朴 龙 镇 副 教 授 沈 克 平 主 任 医 师 史 颖 弘 副 教 授 王 阁 教 授 肖 文 华 主 任 医 师 肖 秀 英 副 主 任 医 师 徐 建 明 主 任 医 师 杨 秋 蒙 副 主 任 医 师 伊 力 亚 尔 夏 合 丁 教 授 袁 媛 教 授 张 凤 春 教 授 张 倜 主 任 医 师 郑 丽 端 副 教 授 周 建 奖 教 授 朱 永 良 副 研 究 员 消 化 影 像 学 白 彬 主 任 医 师 管 樑 主 任 医 师 胡 红 杰 主 任 医 师 李 健 丁 教 授 龙 学 颖 副 主 任 医 师 肖 恩 华 教 授 徐 辉 雄 教 授 严 惟 力 副 教 授 杨 薇 副 教 授 消 化 内 镜 及 介 入 治 疗 学 李 家 平 教 授 刘 杰 民 副 主 任 医 师 茅 爱 武 教 授 孙 明 军 教 授 万 军 教 授 吴 灵 飞 教 授 余 日 胜 主 任 医 师 张 火 俊 副 教 授 钟 良 主 任 医 师 诸 葛 宇 征 主 任 医 师 消 化 中 西 医 结 合 学 陈 泽 雄 主 任 医 师 杜 业 勤 主 任 医 师 唐 文 富 教 授 王 学 美 研 究 员 袁 建 业 副 研 究 员 张 春 虎 副 教 授 赵 岩 教 授 消 化 基 础 研 究 曾 柱 教 授 陈 敬 贤 教 授 崔 莲 花 教 授 邓 安 梅 教 授 邓 庆 副 研 究 员 董 玉 兰 副 教 授 段 义 农 教 授 高 国 全 教 授 高 英 堂 研 究 员 郭 俊 明 教 授 郭 长 江 研 究 员 黄 河 副 教 授 黄 昆 教 授 黄 文 林 教 授 姜 宏 教 授 黎 观 红 教 授 李 东 辉 教 授 李 瀚 旻 教 授 李 君 文 研 究 员 李 孟 森 教 授 李 文 贵 副 教 授 李 焱 副 研 究 员 李 增 山 副 教 授 李 铮 教 授 刘 克 辛 教 授 刘 起 胜 副 教 授 刘 长 征 副 教 授 宁 钧 宇 副 研 究 员 彭 宗 根 副 研 究 员 任 浩 副 教 授 沈 东 炎 副 教 授 沈 涛 副 教 授 台 桂 香 教 授 谭 学 瑞 教 授 汤 静 主 管 药 师 田 文 静 副 教 授 汪 思 应 教 授 王 明 荣 研 究 员 王 钦 红 教 授 王 书 奎 教 授 王 秀 伶 教 授 魏 继 福 研 究 员 文 彬 研 究 员 吴 道 澄 教 授 吴 江 锋 教 授 吴 军 研 究 员 吴 俊 华 副 教 授 吴 志 强 副 教 授 夏 敏 教 授 杨 金 娥 副 教 授 阴 赪 宏 研 究 员 张 红 教 授 张 淑 坤 副 研 究 员 赵 铁 建 教 授 周 南 进 研 究 员 周 晓 武 副 主 任 医 师 朱 益 民 教 授 朱 争 艳 研 究 员 消 化 病 理 学 陈 云 昭 副 教 授 樊 祥 山 副 主 任 医 师 郭 炜 教 授 季 菊 玲 副 教 授 李 慧 副 教 授 林 洁 副 教 授 刘 芳 芳 副 主 任 医 师 刘 丽 江 教 授 门 秀 丽 教 授 莫 发 荣 副 教 授 潘 兴 华 副 主 任 医 师 王 娅 兰 教 授 颜 宏 利 教 授 余 宏 宇 教 授 张 锦 生 教 授 赵 春 玲 副 教 授 郑 建 明 教 授 朱 亮 副 教 授 消 化 护 理 学 安 力 彬 教 授 成 杰 副 主 任 护 师 崔 岩 副 主 任 护 师 单 信 芝 副 主 任 护 师 丁 焕 娟 副 主 任 护 师 房 辉 副 教 授 高 薇 副 主 任 护 师 葛 淑 芝 副 主 任 护 师 谷 敏 副 主 任 护 师 郭 会 敏 主 管 护 师 郭 巧 珍 主 管 护 师 赫 玲 玲 主 任 护 师 黄 砚 萍 副 主 任 护 师 惠 娜 主 管 护 师 吉 建 华 副 主 任 护 师 江 丽 萍 副 主 任 护 师 江 萍 主 任 护 师 金 凤 娟 副 主 任 护 师 金 爽 主 任 护 师 靳 雁 副 主 任 护 师 孔 德 玲 副 主 任 护 师 李 金 娜 主 任 护 师 李 俊 玲 主 任 护 师 李 卡 副 主 任 护 师 李 丽 副 主 任 护 师 李 连 红 主 任 护 师 李 珑 主 任 护 师 李 敏 香 副 主 任 护 师 李 雯 副 主 任 护 师 李 秀 芬 副 主 任 护 师 李 谆 副 主 任 护 师 廖 培 娇 副 主 任 护 师 刘 慧 萍 主 任 护 师 刘 永 宁 副 主 任 护 师 龙 晓 英 主 任 护 师 卢 根 娣 主 任 护 师 罗 凝 香 副 主 任 护 师 马 久 红 副 主 任 护 师 马 燕 兰 主 任 护 师 孟 志 新 副 主 任 护 师 潘 爱 红 副 主 任 护 师 潘 玉 凤 副 主 任 护 师 齐 向 秀 主 管 护 师 齐 艳 副 主 任 护 师 乔 晓 斐 副 主 任 护 师 乔 筱 玲 副 主 任 护 师 任 珍 主 任 护 师 史 铁 英 主 任 护 师 宋 江 美 副 主 任 护 师 宋 艳 燕 副 主 任 护 师 孙 丽 娟 副 主 任 护 师 孙 莉 副 主 任 护 师 孙 晓 美 副 主 任 护 师 唐 碧 云 副 主 任 护 师 陶 然 主 管 护 师 滕 莉 副 主 任 护 师 田 银 娣 主 管 护 师 王 春 英 副 主 任 护 师 王 红 副 主 任 护 师 王 家 香 主 任 护 师 王 晓 春 副 主 任 护 师 王 宇 副 主 任 护 师 王 玉 娟 主 任 护 师 韦 键 主 管 护 师 席 惠 君 副 主 任 护 师 谢 晓 芬 主 管 护 师 许 璧 瑜 副 主 任 护 师 薛 海 燕 副 主 任 护 师 薛 素 梅 主 任 护 师 杨 会 副 主 任 护 师 杨 云 英 主 任 护 师 姚 丽 文 副 主 任 护 师 叶 海 丹 副 主 任 护 师 尹 安 春 主 任 护 师 俞 静 娴 副 主 任 护 师 袁 晓 青 副 主 任 护 师 张 彩 云 主 任 护 师 张 洁 副 主 任 护 师 张 丽 副 主 任 护 师 张 丽 燕 主 管 护 师 张 琳 琳 副 教 授 张 敏 副 主 任 护 师 张 善 红 副 主 任 护 师 赵 艳 伟 副 主 任 护 师 郑 粉 善 副 主 任 护 师 郑 思 琳 主 任 护 师 郑 雪 梅 副 主 任 护 师 周 文 琴 副 主 任 护 师 周 谊 霞 副 教 授 朱 秀 琴 副 主 任 护 师 朱 颖 副 主 任 护 师 II

4 目 次 2015年6月8日 第23卷 第16期 (总第492期) 述评 2515 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 王志东, 崔云甫 基础研究 2523 MST1在同型半胱氨酸促肝细胞凋亡过程中的表达及意义 孔繁琪, 马胜超, 赵丽, 和杨杨, 刘现梅, 周龙霞, 张辉, 张鸣号, 金少举, 姜怡邓 2532 降脂理肝汤对非酒精性脂肪肝大鼠肝组织病理的影响 冯梦君, 谢佳楠, 张怡歆, 谭周进, 唐标 临床研究 2539 Oct4 Smad1和Smad2在胃癌中的表达及相关性 郝美玲, 李春辉 2549 前炎症蛋白A重组抗原在高毒力幽门螺杆菌感染诊断中的应用 李妮, 佘菲菲, 林旭 2555 氧化苦参碱对胰岛素抵抗的影响及其作用机制 杜亚萍, 宋光耀, 王富军, 任路平, 刘月芹, 张玉娜, 齐会卿, 丁海霞 文献综述 2562 胃液中microRNA检测在胃癌筛查及诊断中的研究进展 王君辅, 谢勇, 胡林, 李昌荣, 李红浪 2568 Linifanib治疗肝癌的临床研究进展 胡凤蓉, 高帆, 祁兴顺 2574 法尼酯衍生物X受体在梗阻性黄疸中的作用及分子机制的研究进展 谭用, 毕伟, 张桂信 2582 肠促胰素分泌分子机制的研究进展 刘剑, 吴明昊, 高宇 研究快报 2588 瑞巴派特对药物所致胃黏膜上皮细胞GES-1损伤的保护作用及其机制 王传伟, 王凌, 陈路佳, 蒋学华, 黄永辉 2594 布拉氏酵母菌散对肝硬化大鼠内毒素血症的影响 庞超, 胡义亭, 王玉珍

5 目 次 世 界 华 人 消 化 杂 志 2015 年 6 月 8 日 第 23 卷 第 16 期 临 床 经 验 2600 双 联 抗 血 小 板 治 疗 合 并 上 消 化 道 出 血 的 危 险 因 素 张 秋 瓒, 王 艳 荣, 杨 倩, 王 秀 茹, 王 邦 茂 2605 磁 共 振 波 谱 成 像 在 轻 微 型 肝 性 脑 病 诊 断 中 的 意 义 杨 婧, 杨 黎 宏, 赵 新 湘, 蒲 艳, 杨 晋 辉 2610 慢 性 乙 型 肝 炎 伴 骨 质 疏 松 性 椎 体 压 缩 骨 折 的 临 床 特 征 庞 小 林, 孔 春 雨, 刘 泉, 伏 欣 2614 肝 门 部 胆 管 癌 外 科 治 疗 及 临 床 疗 效 分 析 41 例 闫 鹏 展, 赵 礼 金, 涂 奎, 王 芳 2619 三 联 营 养 支 持 在 治 疗 急 性 胆 源 性 胰 腺 炎 伴 肝 损 害 中 的 应 用 李 江 海, 王 宏 星 2624 腹 腔 镜 辅 助 下 胰 十 二 指 肠 切 除 术 中 的 临 床 应 用 王 俊 峰, 黄 曦, 韩 婷, 王 小 明 2629 质 子 泵 抑 制 剂 与 瑞 巴 派 特 联 合 治 疗 ESD 术 后 溃 疡 疗 效 随 机 对 照 试 验 的 Meta 分 析 丁 叶 舟, 刘 菲, 但 自 力 2637 直 线 切 割 吻 合 器 在 横 结 肠 双 腔 造 口 还 纳 中 的 应 用 曹 养 辉, 韩 广 森, 赵 玉 洲, 顾 焱 晖, 李 剑, 马 鹏 飞 2643 手 术 治 疗 结 肠 癌 合 并 肠 梗 阻 临 床 治 疗 分 析 117 例 马 玉 滨 2647 结 直 肠 癌 平 均 风 险 人 群 结 肠 镜 检 查 息 肉 检 出 数 与 息 肉 检 出 率 的 相 关 性 赵 子 夜, 高 永 俊 一, 李 白 容, 单 永 琪, 闫 飞 虎, 王 颢, 于 恩 达 2654 术 前 放 化 疗 对 局 部 进 展 期 中 低 位 直 肠 癌 患 者 外 科 治 疗 效 果 的 影 响 马 金 国, 张 冰, 常 晓 静 2660 消 化 系 肿 瘤 患 者 口 服 化 疗 药 物 的 依 从 性 及 相 关 影 响 因 素 张 丽 燕, 陆 宇 晗, 国 仁 秀 2665 针 刺 与 电 针 治 疗 功 能 性 便 秘 的 疗 效 及 机 制 徐 派 的, 辛 玉, 张 红 星, 周 利, 杨 云 2671 消 化 内 镜 专 科 护 士 培 养 方 案 的 建 立 傅 增 军, 王 宪, 季 倪 蕾, 刘 晶 晶, 丁 文 霞, 席 惠 君 病 例 报 告 2677 原 发 性 阑 尾 黏 液 腺 癌 1 例 陈 小 明, 彭 光 喜, 徐 正 水, 应 家 祺, 程 华 附 录 Ⅰ-Ⅴ 世 界 华 人 消 化 杂 志 投 稿 须 知 Ⅰ 2015 年 国 内 国 际 会 议 预 告 志 谢 Ⅰ 志 谢 世 界 华 人 消 化 杂 志 编 委 II

6 世界华人消化杂志 目次 消 2015年6月8日 第23卷 第16期 息 世界华人消化杂志 被评为中国精品科技期刊 世界华人消化杂志 再次入选 中文核心期刊要目总览 (2011年版) 世界华人消化杂志 于 获得RCCSE中国权威学术期刊(A+)称号 世界华人消化杂志 栏目设置 世界华人消化杂志 年电子版合订本正式发布 世界华人消化杂志 参考文献要求 世界华人消化杂志 正文要求 世界华人消化杂志 修回稿须知 世界华人消化杂志 2011年开始不再收取审稿费 世界华人消化杂志 性质 刊登内容及目标 世界华人消化杂志 外文字符标准 世界华人消化杂志 编委, 崔云甫, 教授, 主任医师, 博士生导师, , 黑龙江省哈 封面故事 尔滨市南岗区学府路246号, 哈尔滨医科大学附属第二院普通外科. 现任哈尔滨医科大 学附属第二医院胆胰外科主任. 2002年获德国萨尔大学医学院博士学位. 承担科研课题 10项, 其中国家自然科学基金面上项目2项, 教育部博士点专项基金1项. 第一或通讯作 者发表学术论文近百篇, SCI收录文章24篇(最高影响因子6.67), 著作7部. 课题研究主要 集中在胆道上皮细胞损伤修复的分子机制研究 肝胆恶性肿瘤炎癌转化及发病机制的 临床与基础研究 胰腺癌的临床与基础研究. 编务 李香; 送审编辑 闫晋利, 都珍珍; 组版编辑 闫晋利; 英文编辑 王天奇; 责任编辑 郭鹏; 本期责任人 形式规范审核编辑部主任 郭鹏; 最终清样审核总编辑 马连生 Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 吴阶平 题写封面刊名 陈可冀 题写版权刊名 (旬刊) 创 刊 改 刊 出 版 原刊名 新消化病学杂志 期刊名称 世界华人消化杂志 国际标准连续出版物号 ISSN (print) ISSN (online) 王俊平, 教授, , 山西省太原市, 山 西省人民医院消化科 王小众, 教授, , 福建省福州市, 福 建医科大学附属协和医院消化内科 姚登福, 教授, , 江苏省南通市, 南 通大学附属医院临床医学研究中心 张宗明, 教授, , 北京市, 清华大学 第一附属医院消化医学中心 编辑部 郭鹏, 主任 世界华人消化杂志 编辑部 , 北京市朝阳区东四环中路62号, 远洋国际中心D座903室 电话: 手机: 传真: 出版 主编 程英升, 教授, , 上海市, 上海交通大学附属 第六人民医院放射科 党双锁, 教授, , 陕西省西安市, 西安交通大 学医学院第二附属医院感染科 江学良, 教授, , 山东省济南市, 中国人民解 放军济南军区总医院消化科 刘连新, 教授, , 黑龙江省哈尔滨市, 哈尔滨 医科大学第一临床医学院普外科 刘占举, 教授, , 上海市, 同济大学附属第十 人民医院消化内科 吕宾, 教授, , 浙江省杭州市, 浙江中医药大 学附属医院(浙江省中医院)消化科 马大烈, 教授, , 上海市, 中国人民解放军第 二军医大学附属长海医院病理科 Baishideng Publishing Group Inc 8226 Regency Drive, Pleasanton, CA 94588, USA Fax: Telephone: 制作 北京百世登生物医学科技有限公司 , 北京市朝阳区东四环中路62号, 远洋国际中心D座903室 电话: 传真: III 世界华人消化杂志 被 中 国科技论文统计源期刊(中国科 技核心期刊 年版), 中 文核心期刊要目总览( 年 版), Chemical Abstracts, EMBASE/Excerpta Medica 和 Abstracts Journals 收录. 世界华人消化杂志 在中国科学 技术信息研究所, 发布 的2011年度 中国科技期刊引证报 告(核心版) 统计显示, 总被引频 次3871次(他引率0.82), 影响因子 0.775, 综合评价总分65.5分, 分别 位居内科学研究领域类52种期刊第 5位 第7位和第5位, 并荣获2011 年度中国精品科技期刊. 世界华人消化杂志 正式开通 了在线办公系统(h t t p : / / w w w. baishideng.com/wcjd/ch/index. aspx), 所有办公流程一律可以在线 进行, 包括投稿 审稿 编辑 审 读, 以及作者 读者和编者之间的 信息反馈交流. 特别声明 本刊刊出的所有文章不代表本刊编 辑部和本刊编委会的观点, 除非特 别声明. 本刊如有印装质量问题, 请 向本刊编辑部调换. 定价 每期90.67元 全年36期 元 2015年版权归百世登出版集团有限 公司所有

7 Contents Volume 23 Number 16 June 8, 2015 EDITORIAL 2515 Several key issues in surgical treatment of distal pancreatic cancer Wang ZD, Cui YF BASIC RESEARCH 2523 Significance of expression of MST1 in homocysteine-induced hepatocyte apoptosis Kong FQ, Ma SC, Zhao L, He YY, Liu XM, Zhou LX, Zhang H, Zhang MH, Jin SJ, Jiang YD 2532 Influence of lipid-lowering decoction on hepatic morphology and pathological changes in rats with nonalcoholic fatty liver disease Feng MJ, Xie JN, Zhang YX, Tan ZJ, Tang B CLINICAL RESEARCH 2539 Expression of Oct4, Smad1 and Smad2 in gastric cancer Hao ML, Li CH 2549 Application of recombinant Helicobacter pylori outer inflammatory protein A peptide for diagnosis of high virulent Helicobacter pylori infection Li N, She FF, Lin X 2555 Effect of oxymatrine on insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus Du YP, Song GY, Wang FJ, Ren LP, Liu YQ, Zhang YN, Qi HQ, Ding HX REVIEW 2562 Detection of gastric juice micrornas for screening and diagnosis of gastric cancer Wang JF, Xie Y, Hu L, Li CR, Li HL 2568 Linifanib for treatment of hepatocellular carcinoma: An overview of clinical trials Hu FR, Gao F, Qi XS 2574 Role and molecular mechanism of farnesoid X receptor in obstructive jaundice Tan Y, Bi W, Zhang GX 2582 Molecular mechanisms of incretin hormone secretion Liu J, Wu MH, Gao Y RAPID COMMUNICATION 2588 Protective effect of rebamipide on drug-induced gastric mucosal epithelial cell injury Wang CW, Wang L, Chen LJ, Jiang XH, Huang YH 2594 Effect of Saccharomyces boulardii on endotoxemia in rats with cirrhosis Pang C, Hu YT, Wang YZ IV

8 Contents World Chinese Journal of Digestology Volume 23 Number 16 June 8, 2015 CLINICAL PRACTICE 2600 Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in patients receiving dual antiplatelet therapy Zhang QZ, Wang YR, Yang Q, Wang XR, Wang BM 2605 Significance of magnetic resonance spectroscopy in diagnosis of minimal hepatic encephalopathy Yang J, Yang LH, Zhao XX, Pu Y, Yang JH 2610 Clinical features of chronic hepatitis B patients with osteopathic vertebral compression fractures Pang XL, Kong CY, Liu Q, Fu X 2614 Curative effect of surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma: Analysis of 41 cases Yan PZ, Zhao LJ, Tu K, Wang F 2619 Application of triple nutrition support in acute biliary pancreatitis patients with liver injury Li JH, Wang HX 2624 Application value of laparoscopic pancreatoduodenectomy Wang JF, Huang X, Han T, Wang XM 2629 Efficacy of proton pump inhibitors plus rebamipide for endoscopic submucosal dissection-induced ulcers: A Meta-analysis of randomized controlled trials Ding YZ, Liu F, Dan ZL 2637 Application of a linear cutting stapler in transverse lumen colostomy apothesis Cao YH, Han GS, Zhao YZ, Gu YH, Li J, Ma PF 2643 Surgical treatment of colon cancer patients with intestinal obstruction Ma YB 2647 Correlation between number of polyps detected per colonoscopy and polyp detection rate in average risk Chinese population of colorectal cancer Zhao ZY, Gao YJY, Li BR, Shan YQ, Yan FH, Wang H, Yu ED 2654 Effect of preoperative radiochemotherapy on surgical outcome in locally advanced middle and low rectal cancer Ma JG, Zhang B, Chang XJ 2660 Adherence to oral chemotherapy and related factors in patients with gastrointestinal cancer Zhang LY, Lu YH, Guo RX 2665 Efficacy of acupuncture and electro-acupuncture in treatment of functional constipation Xu PD, Xin Y, Zhang HX, Zhou L, Yang Y 2671 Training program for nurse specialists of digestive endoscopy department: A qualitative research Fu ZJ, Wang X, Ji NL, Liu JJ, Ding WX, Xi HJ CASE REPORT 2677 Primary appendiceal mucinous adenocarcinoma: A case report Chen XM, Peng GX, Xu ZS, Ying JQ, Cheng H V

9 Contents World Chinese Journal of Digestology Volume 23 Number 16 June 8, 2015 APPENDIX Ⅰ-Ⅴ Instructions to authors Ⅰ Calendar of meetings and events in 2015 ACKNOWLEDGMENT Ⅰ Acknowledgments to reviewers for the World Chinese Journal of Digestology COVER Editorial Board Member of World Chinese Journal of Digestology, Yun-Fu Cui, Professor, Chief Physician, Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 246 Xuefu Road, Nangang District, Harbin , Heilongjiang Province, China Indexed/Abstracted by RESPONSIBLE EDITORS FOR THIS ISSUE Chemical Abstracts, EMBASE/Excerpta Medica and Abstract Journals. Assistant Editor: Xiang Li Review Editor: Jin-Li Yan, Zhen-Zhen Du Electronic Editor: Jin-Li Yan English Language Editor: Tian-Qi Wang Editor-in-Charge: Peng Guo Proof Editor: Peng Guo Layout Reviewer: Lian-Sheng Ma Shijie Huaren Xiaohua Zazhi Founded on January 15, 1993 Renamed on January 25, 1998 Publication date June 8, 2015 NAME OF JOURNAL World Chinese Journal of Digestology ISSN ISSN (print) ISSN (online) EDITOR-IN-CHIEF Ying-Sheng Cheng, Professor, Department of Radiology, Sixth People s Hospital of Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China Shuang-Suo Dang, Professor, Department of Infectious Diseases, the Second Affiliated Hospital of Medical School of Xi an Jiaotong University, Xi an , Shaanxi Province, China Xue-Liang Jiang, Professor, Department of Gastroenterology, General Hospital of Jinan Military Command of Chinese PLA, Jinan , Shandong Province, China Lian-Xin Liu, Professor, Department of General Surgery, the First Clinical Medical College of Harbin Medical University, Harbin , Heilongjiang Province, China Zhan-Ju Liu, Professor, Department of Gastroenterology, Shanghai Tenth People s Hospital, Tongji University, Shanghai , China Bin Lv, Professor, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou , Zhejiang Province, China Da-Lie Ma, Professor, Department of Pathology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University of Chinese PLA, Shanghai , China Jun-Ping Wang, Professor, Department of Gastroenterology, People s Hospital of Shanxi, Taiyuan , Shanxi Province, China Xiao-Zhong Wang, Professor, Department of Gastroenterology, Union Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou , Fujian Province, China Deng-Fu Yao, Professor, Clinical Research Center, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong , Jiangsu Province, China Zong-Ming Zhang, Professor, Department of General Surgery, Digestive Medical Center, the First Affiliated Hospital, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing , China EDITORIAL OFFICE Peng Guo, Director World Chinese Journal of Digestology Room 903, Building D, Ocean International Center, No. 62 Dongsihuan Zhonglu, Chaoyang District, Beijing , China Telephone: Fax: wcjd@wjgnet.com PUBLISHER Baishideng Publishing Group Inc 8226 Regency Drive, Pleasanton, CA 94588, USA Fax: Telephone: bpgoffice@wjgnet.com PRODUCTION CENTER Beijing Baishideng BioMed Scientific Co., Limited Room 903, Building D, Ocean International Center, No. 62 Dongsihuan Zhonglu, Chaoyang District, Beijing , China Telephone: Fax: PRINT SUBSCRIPTION RMB Yuan for each issue RMB 3264 Yuan for one year COPYRIGHT 2015 Baishideng Publishing Group Inc. Articles published by this open access journal are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-commercial License, which permits use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited, the use is non commercial and is otherwise in compliance with the license. SPECIAL STATEMENT All articles published in journals owned by the Baishideng Publishing Group (BPG) represent the views and opinions of their authors, but not the views, opinions or policies of the BPG, except where otherwise explicitly indicated. INSTRUCTIONS TO AUTHORS Full instructions are available online at If you do not have web access, please contact the editorial office. VI

10 在线投稿: 帮助平台: DOI: /wcjd.v23.i 世界华人消化杂志 2015年6月8日; 23(16): ISSN (print) ISSN (online) 2015年版权归百世登出版集团有限公司所有. 述评 EDITORIAL 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 王志东, 崔云甫 王志东, 崔云甫, 哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科 黑龙江省哈尔滨市 崔云甫, 教授, 主任医师, 主要从事肝脏 胆道 胰腺外科领 域的诊疗和研究. 黑龙江省科技计划基金资助项目, No. GC12C304-1 作者贡献分布: 本文述评由王志东完成; 崔云甫审校. 通讯作者: 崔云甫, 教授, 主任医师, 博士生导师, , 黑 龙江省哈尔滨市南岗区学府路246号, 哈尔滨医科大学附属第 二院普通外科. 电话: 收稿日期: 修回日期: 接受日期: 在线出版日期: Several key issues in surgical treatment of distal pancreatic cancer Zhi-Dong Wang, Yun-Fu Cui Zhi-Dong Wang, Yun-Fu Cui, Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin , Heilongjiang Province, China Supported by: the Science and Technology Program of Heilongjiang Province, No. GC12C304-1 Correspondence to: Yun-Fu Cui, Professor, Chief Physician, Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 246 Xuefu Road, Nangang District, Harbin , Heilongjiang Province, China. Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract Distal pancreatic cancer is an aggressive malignancy with insidious and subtle presentation, low radical resection rate and poor prognosis. The effectiveness of treatments for this disease remains to be improved. Radical resection is the only curable treatment. Personalized therapeutic strategy with surgical resection as a core should be the standard mode for these patients, and a professional multidisciplinary team is indispensable. Patients with borderline resectable cancers may benefit from a neoadjuvant approach by initiating chemotherapy and/or chemoradiation prior to the resection. Radical antegrade modular pancreatosplenectomy (RAMPS) is designed to establish an operation with oncologic rationales and should be the standard radical resection mode for distal pancreatic cancer. The use of diagnostic laparoscopy can help f i n d h e p a t i c m e t a s t a s e s a n d p e r i t o n e a l dissemination to avoid an unnecessary open operation. Laparoscopic distal pancreatectomy has many advantages compared with open operation, but is only applicable to early-stage patients with small tumors. In addition, the long-term oncologic effects of this surgical procedure still need to be verified, and it should be carried out selectively. Radical distal (or left) pancreatectomy with resection of the celiac axis (DP-CAR) is proper for some patients with evidence of celiac arterial invasion and should be conducted meticulously. However, new breakthroughs in early diagnosis and genetically personalized therapy are urgently needed. We still need prospective, randomized studies in multicenter institutions to provide more evidence for the neoadjuvant approach and laparoscopic distal pancreatectomy. 背景资料 胰腺体尾部癌的 外科治疗近年来 有较快发展, 传 统的诊疗观念已 经不完全适合当 前的发展现状. 如何规范根治手 术的切除范围 如何合理选择手 术时机和适应 证 如何正确认 识新辅助治疗的 价值和作用并将 其与外科手术结 合起来 如何合 理开展腹腔镜下 胰腺体尾部切除 手术和扩大的根 治性胰腺体尾部 切除手术等问题 成为当前讨论的 焦点 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Distal pancreatic cancer; Borderline resectable; Laparoscopy; Neoadjuvant therapy; Multidisciplinary team; Personalized therapy; Radical antegrade modular pancreatosplenectomy; Radical distal (or left) pancreatectomy with resection of the celiac axis 2515 同行评议者 陈光, 教授, 吉林 大学第一医院消 化器官外科

11 王志东, 等. 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 研发前沿 本文深入讨论了 以下几个胰腺 体尾部癌外科 治疗的焦点问 题: (1)根治性顺 行胰腺体尾部 癌整体切除术 (radical antegrade modular pancreato s p l e n e c t o m y, RAMPS)手术的 合理性及其推广 和应用; (2)新辅 助治疗的重要意 义; (3)联合腹腔 干切除的根治性 远端胰腺癌切除 术(radical distal or left pancreatectomy with resection of the celia c a x i s, DP-CAR)的适用 范围和评价; (4) 可能切除患者的 处理方法和重要 意义; (5)腹腔镜 手术在胰腺体尾 部癌治疗中的地 位和作用. Wang ZD, Cui YF. Several key issues in surgical treatment of distal pancreatic cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(16): URL: DOI: 王志东, 崔云甫. 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题. 世 摘要 胰腺体尾部癌症状隐匿, 恶性程度高, 切除 率低, 预后差, 整体治疗有待提高. 外科手 术是唯一可能治愈的手段, 手术治疗为核 心的多学科协作的个体化治疗策略应该成 为标准模式. 可能切除 患者先接受新 辅助治疗, 再判断是否手术有助于提高R0 切除率, 改善预后. 根治性顺行胰腺体尾 部癌整体切除术(radical antegrade modular pancreatosplenectomy, RAMPS)手术符合肿 瘤切除原则, 有望成为标准的根治手术方式. 腹腔镜探查术能够发现肝转移和腹腔播散, 避免不必要的开腹手术. 腹腔镜下胰腺体尾 部癌根治术与开腹手术相比有诸多优势, 但 仅限于肿瘤体积较小的早期患者, 肿瘤学方 面的远期效果仍需验证, 建议有选择地开展. 联合腹腔干切除的根治性远端胰腺癌切除 术(radical distal or left pancreatectomy with resection of the celiac axis, DP-CAR)适合于 肝总动脉或腹腔干受侵犯但仍有条件切除 的患者, 需谨慎开展. 胰腺体尾部癌在早期 诊断 分子水平个体化治疗方面需要突破, 新辅助治疗和腹腔镜手术的开展需要进一 步多中心联合前瞻实验研究提供循证证据 支持. 0 引言 界华人消化杂志 2015; 23(16): URL: DOI: dx.doi.org/ /wcjd.v23.i 胰腺导管腺癌作为一种症状隐匿 进展快 速 恶性程度极高的消化系恶性肿瘤, 其发病 率在全球范围内有上升趋势, 根据美国2012 年统计, 其发病率位于所有肿瘤第6位, 致死 率已经上升至所有肿瘤的第4位, 5年生存率 不足5%. 特别是发生于胰腺体尾部的导管腺 癌, 因其缺乏特异症状, 难以在早期发现, 外科 手术切除率仅10%-20%, 即便是接受手术, 其 5年生存率也仅为15%-20%[1-3]. 可喜的是近年 来新技术和新理念不断涌现, 更精细的计算 机断层扫描(computed tomography, CT)成像技 术 内镜超声和针刺活检技术 各种肿瘤标 志物的联合检测 腹腔镜探查以及对高危人 群的筛查使肿瘤可以更早被发现; 多学科协作 (multidisciplinary team, MDT)模式使肿瘤患者 的诊断和治疗更趋合理; 根治性顺行胰腺体 尾部癌整体切除术(radical antegrade modular pancreatosplenectomy, RAMPS) 联合腹腔干 切除的根治性远端胰腺癌切除术(radical distal or left pancreatectomy with resection of the celiac axis, DP-CAR) 腹腔镜下胰腺体尾部癌 根治术等一系列新手术方式的出现以及新辅 2015年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 胰腺体尾部癌; 可能切除; 腹腔镜手术; 新辅助治疗; 多学科协作; 个体化治疗; 根治性顺 行胰腺体尾部癌整体切除术; 联合腹腔干切除的 根治性远端胰腺癌切除术 核心提示: 手术治疗为核心的多学科协作的 个体化治疗策略应该成为治疗胰腺体尾部癌 的标准模式. 可能切除 患者先接受新辅 助治疗, 再判断是否手术. 根治性顺行胰腺体 尾部癌整体切除术(radical antegrade modular pancreatosplenectomy)应该成为标准的手术方 式. 腹腔镜下胰腺体尾部癌根治术仅限于肿瘤 体积较小的早期患者, 建议有选择地开展. 联合 腹腔干切除的根治性远端胰腺癌切除术(radical distal or left pancreatectomy with resection of the celiac axis)适合于肝总动脉或腹腔干受侵犯但 仍有条件切除的患者, 需谨慎开展 助治疗的开展都在一定程度上给胰腺体尾部 癌患者带来新的希望[4]. 技术和理念的快速进步带给医生更多选 择的同时也带来了一些困惑和疑问, 诸如: 患 者是否适合手术? 何时选择手术? 选择何种手 术? 如何将手术与其他治疗方法结合起来? 对 于这些问题, 无论是学科之间还是外科医生内 部仍缺乏统一的认识. 鉴于此, 本文就目前胰 腺体尾部癌外科治疗领域的一些焦点问题评 述如下. 1 适合当前胰腺体尾部癌的总体治疗策略应 该是以手术治疗为核心的 多学科协作下 的 个体化的治疗模式 手术治疗是唯一可能治愈胰腺癌的手段, 只要 存在根治性切除的可能, 必然应该考虑手术治 疗, 因此所有的诊疗计划必须围绕患者是否适

12 王志东, 等. 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 合手术这一核心来进行. 但需要注意的是手术 既往曾认为伴有血管侵犯的患者就不适 治疗是一把 双刃剑, 因此选择手术必须同 合根治性手术治疗, 但随着技术进步, 越来越 时考虑到患者的整体状态 肿瘤进展程度 肿 多的文献报道 [9-13]显示合并血管切除, 特别是 瘤生物学行为的特点 具体手术方式的选择和 合并静脉切除是安全的 可以接受的. 这使得 必要的配合治疗手段等诸多因素. 外科医生要 LAPC中部分患者可以达到R0切除的要求, 这 做到 有所为, 有所不为 才是科学的态度. 部分患者根据术前影像学检查发现有血管侵 恶性肿瘤的治疗发展到今天, 没有一种治 犯但并不能完全排除手术切除的可能, 被称为 疗方法适合所有患者, MDT的模式能够提供充 可能切除 类型(borderline resectable). 对于 分的考量和完善的治疗策略, 避免夸大或者忽略 这类患者的确认目前已经有了统一的标准: (1) 某种治疗对患者的作用, 是发展的必然趋势[5,6]. 累, 狭窄 扭曲或闭塞, 但其远近端正常, 可切 生存质量, 还可以使本来不适合切除的患者实 除重建; (3)肿瘤包裹胃十二指肠动脉或肝动脉 现肿瘤根治性切除. 一个合理的诊疗小组至少 局限性包裹, 但未浸润至腹腔动脉干; (4)肿瘤 应该包括胰腺外科医生 消化内科医生 病 紧贴肠系膜上动脉, 但未超过180度. 肿瘤包绕 理科医生 影像科医生 肿瘤科医生. 至于具 胃十二指肠动脉或局限累及肝总动脉, 如后者 体的运作模式, 考虑到我国和西方社会的诸多 可切除重建, 视为可能切除. 肠系膜上动脉受 适合. 在实践过程中逐渐摸索才能制订出适合 我们当前实际情况的模式来. 癌症基因和分子生物学的研究已经证明 恶性肿瘤具有高度异质性, 同一种治疗方法对 不同的患者而言其效果有很大差异, 即使是同 一个患者, 其肿瘤在不同发展阶段对某种治疗 方法的反应也有很大不同. 因此有针对性的制 定个体化的治疗方案最有可能实现治疗效果 的最大化. 大数据时代, 运用癌症生物信息学 技术对海量数据的分析, 可根据肿瘤细胞的不 同特点将肿瘤划分为不同亚型, 从而选择最佳 治疗手段. 按照Strasberg 本 人 所 言 : RAMPS手术 不是扩大的根治 性手术, 而是按 照胰头癌根治标 准而设计的胰腺 体尾部癌的根治 手术. 无远处转移; (2)肠系膜上静脉或门静脉局限受 经过合理的综合治疗不但可以改善预后, 提高 差异, 完全照搬西方发达国家的协作模式未必 相关报道 累如>180度, 则视为不可切除. 腹腔干受累如 >180度, 亦为不可切除[8]. 对于 可能切除 患者的治疗策略目前 存在争议, 其焦点在于直接手术治疗还是先新 辅助治疗, 再根据治疗后的反应有选择地进行 手术治疗. 新辅助治疗的优势[14]在于: (1)减小 瘤体或使肿瘤降期, 增加阴性切缘概率; (2)新 辅助治疗期间评估肿瘤的生物学行为, 如出现 远处转移或肿瘤局部进展, 则不选择手术治疗, 此部分患者即使直接手术, 因生物学行为恶劣, 亦难以获益; (3)术后患者如有手术并发症, 相 当长时间内不能实施化疗, 而术前患者多有较 好的药物耐受性; (4)手术可使术野内解剖结构 2 重视 可能切除 患者的合理治疗 改变, 破坏血管供应, 局部氧浓度下降, 影响到 胰腺体尾部癌发现一般较晚, 如果确诊时发现 术后放化疗的敏感性, 使效力下降, 而术前进 同时有远处转移(M1), 就不再适合根治性手 行可避免上述不足; (5)及早控制潜在的微转移 术. 但是临床实际情况是有相当数量患者仅是 灶. 由于直接手术治疗, 面临着R0切除率降低 肿瘤局部与血管关系密切, 并未发现同时存在 的风险, 而且众多文献报道[15-19]认为新辅助治 远处转移. 此类型患者被称为 胰腺癌局部 疗能够提高R0切除率和延长生存时间. 因此虽 进展期 (locally advanced pancreatic cancer, 然缺乏高等级循证医学证据, 对于可能切除的 [7] LAPC). 研究 认为此种类型的胰腺癌其肿瘤 胰腺体尾部癌患者仍推荐先进行新辅助治疗 细胞的表型往往属于上皮类型的(the epithelial 为宜[8,20-23]. cell type), 与早期出现转移的间质化表型(the mesenchymal phenotype)的肿瘤预后相比要偏 3 RAMPS手术和传统术式的比较 好一些. 此类患者的治疗既不同于出现远处转 传统的胰腺体尾部癌切除方式是从胰腺体尾 移的患者, 也不同于无血管侵犯的可切除患者. 部病变切除术演变而来的, 采用的是从左向右 鉴于此类型患者所占比例较大(约40%), 同时 的方式, 先游离脾脏, 再顺势游离胰腺体尾部, 治疗策略又比较复杂, 因此正确处理显得至关 最后切断胰腺, 移除病变. 其目的只是单纯的 [8] 重要. 病变切除, 从手术设计层面来讲并没有遵循肿 2517

13 王志东, 等. 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 Plane of Posterior RAMPS 创新盘点 本文提出以下主 要观点: (1)手术 治疗为核心的多 学科协作的个体 化治疗策略应该 成为治疗胰腺体 尾部癌的标准模 式; (2) 可能切 除 患者先接受 新辅助治疗, 再 判断是否手术有 助于提高R0切 除率, 改善预后; (3)RAMPS手术 符合肿瘤切除原 则, 应该成为标 准的根治手术方 式; (4)腹腔镜下 胰腺体尾部癌根 治术仅限于肿瘤 体积较小的早期 患者, 建议有选 择地开展; (5)DPCAR适合于肝总 动脉或腹腔干受 侵犯但仍有条件 切除的患者, 需 谨慎开展. Pareital Peritoneum Plane of Anterior RAMPS Anterior Renal Fascia Posterior Renal Fascia Transversalis Fasia 图 1 RAMPS手术浅层模式和深层模式的腹膜后解剖层面示意图(Mitchem等[25]2012). RAMPS: 根治性顺行胰腺体尾部 癌整体切除术. 瘤的根治性切除原则. 因此, 这种手术方式存 年单中心共47例RAMPS手术患者的 在如下不足: (1)腹膜后解剖层面过浅, 大多在 远期疗效. 根据其报道围手术期死亡率(30 d)为 肾前筋膜之前, 难以保证切缘阴性; (2)自左至 0%, R0切除率为81%, 平均淋巴结获取数为15 右的游离顺序使肿瘤的供血血管和淋巴管网 个/例, 中位生存时间(median survival)为26 mo, 最后才被控制, 存在术中播散可能; (3)淋巴结 5年生存率达到35.5%. 根据他本人在2014年第 清扫未包括所有N1淋巴结(多数仅包含N11 三届国际肝胆胰和微创外科大会上的报道, 最 N10 N18). 新病例数达到78例, R0切除率达到93.6%, 平 随着肿瘤治疗观念的进步, 20世纪90年代 均淋巴结获取数达到20个/例, 上述结果相比 以后胰腺体尾部癌手术出现了一些术式的改 传统术式均有较大幅度改善. 其他国家和地 进, 其中以美国著名胰腺外科医生Strasberg等[24] 区(日本 韩国 欧洲)也陆续有按照RAMPS 在1999年提出的 RAMPS 最具影响力. 原则施行开腹或腹腔镜下胰腺体尾部癌根治 RAMPS手术采用自右至左的方法, 首先 术的报道, 其结果与Strasberg本人报道数据近 切断胰腺颈部, 根部结扎切断脾动静脉, 清除 似[22,23,28-31]. Shimada等[32]则实行了范围更为扩 腹腔干(N9)和肠系膜上动脉左侧淋巴结(N14), 大的手术方式, 淋巴结清扫范围包括N16, 但其 然后沿左肾静脉表面向左完整切除包含胰腺 预后与RAMPS相比并无显著差异. 体尾部 脾脏和左侧肾前筋膜在内的整块组 RAMPS手术发展迅速, 因其理论上的合 织. 这种手术方式又根据术前影像学提示肿 理性和令人鼓舞的实际效果而逐渐被胰腺外 瘤是否突破胰腺后缘而分成 浅层 (anterior 科学界主流接受和认可, 有成为标准术式的趋 RAMPS) 深层 (posterior RAMPS)两种模式, 势. 因以往文献皆回顾性研究, 大宗随机对照 [25] 如图1所示. 试验又难以实现, 使这种术式仍缺乏循证证据. 浅层模式指腹膜后解剖层面位于肾前筋 另外, 有关N9 N14淋巴结是否必须清除目前 膜后方, 左肾静脉和左肾上腺静脉前方, 而深 仍存在争议, 如果肿瘤位于胰腺体部仍倾向于 层模式指解剖层面位于G r o t a筋膜后方 膈 清除上述淋巴结为佳. 肌脚和腹后壁肌肉前方, 切除范围包含左侧 肾上腺和其周围软组织. 这一术式的主要目 4 腹腔镜手术的地位和作用 的: (1)按照肿瘤根治切除的要求力求切缘阴 4.1 腹腔镜探查术的必要性 胰腺体尾部癌症状 性; (2)清除所有N1淋巴结, 其理论依据来自于 隐匿, 恶性程度高, 易于出现早期肝转移和腹 [26] O'Morchoe 关于胰腺癌淋巴回流途径的研究. 腔播散, 术前影像学检查难以发现, 导致很多 按照Strasberg本人所言: RAMPS手术只是按 患者术中才发现肿瘤不可切除. 术前应用腹腔 照胰头癌根治手术的标准而施行的胰腺体尾 镜探查结合术中超声可以发现早期肝脏转移 [21] 部癌根治术, 而非扩大的根治术. 和腹膜播散, 避免不必要的开腹手术. 这方面 从1999年开始, S t r a s b e rg的团队陆续发 的报道较多, 如: Catheline等[33]报道55例胰腺 表3篇有关RAMPS手术效果的回顾性分析报 癌患者中, 10例腹膜转移的病例全部经腹腔镜 道 [24,25,27]. 最近一篇发表于2012年 [21], 总结了 2518 探查发现, 而B超只提示1例, CT未发现; 6例肝

14 王志东, 等. 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 脏转移灶<1 cm的病例, 腹腔镜探查发现3例, [34] (2)左肾和肾上腺与胰腺之间的筋膜完整, 未受 而B超和CT全部漏诊. Reddy等 对109例胰腺 侵犯; (3)肿瘤与腹腔干或肠系膜上动脉有1-2 cm 癌患者进行了回顾性分析, 其中45例出现转移, 的距离, 大部分的肿瘤直径都在3 cm以内. 术前CT只提示10例肝脏转移, 而腹腔镜探查发 根据现有的文献报道, 符合上述标准的相 现了另外的29例, 在98例CT考虑可切除的患者 对早期的胰腺体尾部癌施行腹腔镜下根治性 中, 腹腔镜探查使29例(29.6%)患者避免了不必 切除和开腹手术相比在肿瘤根治方面未发现 要的开腹手术. White等 [35] 对1045例患者的回 有明显差异, 同时又具有微创手术的诸多优势, 顾性分析研究表明, CT判断可切除的胰腺癌患 受到许多外科医生的推崇. 这方面国内外的病 者中有14%经腹腔镜探查证实不可切除. 牟一 例积累很快, 预计将会很快达到一定规模. 届 平等 [36] 报道19例腹腔镜探查确诊为胰腺恶性 时大样本随机对照试验结果将会提供更加令 肿瘤患者, 4例发现已有远处转移, 避免了不必 人信服的循证证据. 对于不符合上述标准的可 要的开腹, 另15例腹腔镜探查提示可切除者均 切除病例, 仍以开腹RAMPS手术为宜. 预计短 接受开腹手术, 其中2例未能切除(术中超声证 期内腹腔镜手术和开腹手术孰优孰劣的争议 实肠系膜血管被肿瘤包绕), 余13例均行根治 仍将继续, 根据肿瘤的具体条件来选择手术方 性切除. 腹腔镜探查在评估胰腺癌不可切除性 式才是最合理的. 应用要点 本文深入讨论了 胰腺体尾部癌外 科治疗的焦点问 题, 提出了具有 指导和借鉴作用 的观点和证据, 有助于解决临床 胰腺外科医生和 相关专业医生对 于胰腺体尾部癌 的诊疗过程中的 诸多疑惑, 也有 助于提高年轻医 生对于胰腺体尾 部癌的认识. 的敏感性为75%, 特异性为100%, 阳性预测值 5 DP-CAR为代表的扩大根治术 为100%, 阴性预测值为83.3%. 因此, 对于术前认为可能伴有腹腔播散或 1953年加拿大外科医生Appleby[44]在给1例胃 肝转移的患者, 建议在根治手术之前常规腹腔 癌患者施行手术过程中, 首次联合切除了腹腔 镜探查, 如: 原发肿瘤>3 cm, 近期明显体质量 干并且未予重建. 其理论依据是肝脏供血可以 减轻, 影像学显示肿瘤可切除性存疑, CA19-9 通过肠系膜上动脉(superior mesenteric artery, 水平显著升高等都是适应证[37]. S M A)经胰腺头部血管弓至胃十二指肠动脉 4.2 腹腔镜下胰腺体尾部癌根治术 随着腹腔镜 (gastroduodenal artery, GDA)来提供. 随后的10 技术和机器人手术在全球范围内广泛开展和 年间, 他共积累了19例同样类型的手术并撰文 技术的不断进步, 一方面, 几乎所有传统的胰 发表[45]. 此后业内将此种为了根治性切除肿瘤 腺外科手术均已实现腹腔镜下操作, 甚至包括 而联合切除腹腔干及其周围淋巴组织而不重 复杂的血管切除重建手术; 另一方面, 随着胃 建动脉的手术命名为 Appleby 手术. 随着 癌 食道癌 结直肠癌 肝癌等一系列恶性 医学发展, 此种手术被越来越多应用于胰腺体 肿瘤逐渐实现腹腔镜下切除并获得广泛认可. 尾部癌的治疗, 也因此被称为联合腹腔干切除 胰腺癌, 特别是胰腺体尾部癌的腹腔镜下切除 的根治性远端胰腺癌切除术, 简称为DP-CAR, 是否也可以达到同样效果甚至比开腹手术更 如图2所示[21]. 有优势成为一个令人关注的焦点问题. [38-42] DP-CAR的手术过程类似于扩大的深层模 结果显示: 腹 式的RAMPS, 不同的是自根部切断腹腔干, 同 腔镜下按照RAMPS原则施行胰腺体尾部癌根 时在G D A分出之前切断肝总动脉, 腹腔干与 治术已经在多个国家和地区开展, 积累了相当 肝总动脉旁神经和淋巴组织连同远端胰腺组 数量的病例并显示出一定优势. 比如: 更短的 织整块切除. 其切除范围应该包括胰腺体尾部 禁食时间和住院时间 更少的出血量 患者 及脾脏 腹腔干 肝总动脉 胃左动脉及腹 早期离床活动等. 术后的一些重要指标如: 死 腔神经丛和神经节 肠系膜上动脉左侧神经 亡率 并发症发生率 R0切除率 淋巴结清 丛 上述动脉周围的淋巴组织 左肾上腺 除数等均与开腹手术相当. 左肾静脉上方腹膜后脂肪组织 Gerota筋膜 近几年一系列文献报道 虽然技术上可行, 但考虑到操作的复杂 肠系膜下静脉. 还可能包括同时切除的部分门 性和肿瘤根治的要求, 大部分开展腹腔镜下 静脉 肠系膜上静脉 结肠及其系膜 部分 RAMPS手术的中心目前仍只限于施行anterior 胃或小肠[21]. RAMPS, 而且对于患者的选择十分严格. 具体 [43] 的选择标准包括 : (1)肿瘤局限于胰腺轮廓内; 由于适合病例少见, 现有文献报道D PCAR均为少量病例的回顾性研究[46-51]. 根据这 2519

15 王志东, 等. 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 名词解释 根治性顺行胰腺 体尾部癌整体切 除术(RAMPS): 是按照肿瘤根治 切除要求, 特别 是追求胰腺后方 切缘阴性而设计 的胰腺体尾部癌 根治性切除手术; 联合腹腔干切除 的根治性远端胰 腺癌切除术(DPCAR): 是针对具 备根治切除条件 但癌肿侵犯肝总 动脉和/或腹腔干 的胰腺癌患者而 设计的联合切除 血管的扩大根治 手术. To liver Celia cartery Common hepaticartery Proper hepatic artery Gastroduodenal artery Splenic artery Tumor Inferior pancreatoduodenal artery Superior mesenteric artery 图 2 DP-CAR手术原理示意图(Strasberg等[21]2012). 些文献报道, DP-CAR术后并发症发生率 手 改善目前治疗的各自为政的混乱状态; 病理标 术死亡率与未联合切除腹腔干的胰腺体尾部 本处理程序的标准化急需改善和提高, 尤其是 癌根治术相比并无显著上升, 同时中位生存时 切缘的准确标识能够提高R0切除的可信度, 使 间较未接受手术者显著延长. 为了减少术后肝 文献数据具有可比性; 分子生物学和癌症信息 脏缺血的风险, 大部分术者采用术前肝总动脉 学的快速发展则将给我们带来更多的希望. 栓塞的方法提前建立侧枝循环, 进一步提高了 手术的安全性. DP-CAR术后最常见的问题是 胃缺血和胰瘘, 肝脏缺血表现并不常见. 7 参考文献 1 Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2012; 62: [PMID: DOI: /caac.20138] Tuveson DA, Neoptolemos JP. Understanding metastasis in pancreatic cancer: a call for new clinical approaches. Cell 2012; 148: [PMID: DOI: /j.cell ] Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med 2010; 362: [PMID: DOI: / NEJMra ] Evans DB, Farnell MB, Lillemoe KD, Vollmer C, Strasberg SM, Schulick RD. Surgical treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009; 16: [PMID: DOI: /s ] Hosein PJ, Macintyre J, Kawamura C, Maldonado JC, Ernani V, Loaiza-Bonilla A, Narayanan G, Ribeiro A, Portelance L, Merchan JR, Levi JU, Rocha-Lima CM. A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma. BMC Cancer 2012; 12: 199 [PMID: DOI: / ] Pawlik TM, Laheru D, Hruban RH, Coleman J, Wolfgang CL, Campbell K, Ali S, Fishman EK, Schulick RD, Herman JM. Evaluating the impact of a single-day multidisciplinary clinic on the management of pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15: [PMID: DOI: / s ] Schneider G, Hamacher R, Eser S, Friess H, Schmid RM, Saur D. Molecular biology of pancreatic cancer--new aspects and targets. Anticancer Res 2008; 28: [PMID: ] 杨尹默. 可能切除的胰腺癌外科治疗争议与共识. 世 界华人消化杂志 2008; 16: Tseng JF, Raut CP, Lee JE, Pisters PW, Vauthey JN, Abdalla EK, Gomez HF, Sun CC, Crane CH, Wolff RA, Evans DB. Pancreaticoduodenectomy with vascular resection: margin status and survival 虽然目前报道的文献均证实DP-CAR是一 种安全可行的手术方式, 但作为一种扩大范围 2 的根治性手术, 考虑到操作的复杂性和可能的 严重后果, DP-CAR的施行必须满足如下条件: (1)术前影像学提示腹腔干被肿瘤包绕侵犯且 GDA SMA能够保全; (2)联合切除腹腔干能 够实现肿瘤的R0切除; (3)术中试行阻断肝总 3 4 动脉后肝固有动脉搏动良好. 文献所积累病例数量有限, 在大规模随机 对照试验难以实现的情况下, DP-CAR的开展 应该由有丰富胰腺手术经验的外科医生在严 5 格选择病例的前提下谨慎施行. 6 结论 根治性手术仍是胰体尾癌患者获得长期生 存的唯一途径, 以手术为核心的M D T下的个 6 体化治疗策略是胰体尾癌患者的最佳选择. RAMPS手术应该成为根治性手术的标准, 而 术前腹腔镜下探查可以避免一些不必要的开 腹手术. 随着早期诊断病例的增多, 腹腔镜下 根治性手术的开展将会更加普及. 对于可能切 7 除的患者, 新辅助治疗有助于进一步筛选适合 手术的病例, 建议有条件的治疗中心积极开展. DP-CAR为少数患者提供根治性切除的机会, 8 延长生存时间, 可以考虑谨慎开展. 如何早期 9 诊断仍然是提高患者生存率的关键因素; 进一 步规范和统一治疗策略, 积极推进MDT有助于 2520

16 王志东, 等. 胰腺体尾部癌外科治疗的几个焦点问题 duration. J Gastrointest Surg 2004; 8: ; discussion [PMID: DOI: / j.gassur ] Fuhrman GM, Leach SD, Staley CA, Cusack JC, Charnsangavej C, Cleary KR, El-Naggar AK, Fenoglio CJ, Lee JE, Evans DB. Rationale for en bloc vein resection in the treatment of pancreatic a de n o ca r c i n o m a a d h e r e n t t o t h e s u p e r i o r mesenteric-portal vein confluence. Ann Surg 1996; 223: [PMID: DOI: / ] Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Lam CM, Yuen WK, Yeung C, Wong J. Pancreaticoduodenectomy with en bloc portal vein resection for pancreatic carcinoma with suspected portal vein involvement. World J Surg 2004; 28: [PMID: DOI: /s ] Mollberg N, Rahbari NN, Koch M, Hartwig W, Hoeger Y, Büchler MW, Weitz J. Arterial resection during pancreatectomy for pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg 2011; 254: [PMID: DOI: / SLA.0b013e31823ac299] Bockhorn M, Burdelski C, Bogoevski D, Sgourakis G, Yekebas EF, Izbicki JR. 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17 王 志 东, 等. 胰 腺 体 尾 部 癌 外 科 治 疗 的 几 个 焦 点 问 题 [PMID: DOI: /jjco/hyq015] 32 Shimada K, Sakamoto Y, Sano T, Kosuge T. Prognostic factors after distal pancreatectomy with extended lymphadenectomy for invasive pancreatic adenocarcinoma of the body and tail. Surgery 2006; 139: [PMID: DOI: /j.surg ] 33 Catheline JM, Turner R, Rizk N, Barrat C, Champault G. The use of diagnostic laparoscopy supported by laparoscopic ultrasonography in the assessment of pancreatic cancer. Surg Endosc 1999; 13: [PMID: DOI: /s ] 34 Reddy KR, Levi J, Livingstone A, Jeffers L, Molina E, Kligerman S, Bernstein D, Kodali VP, Schiff ER. Experience with staging laparoscopy in pancreatic malignancy. Gastrointest Endosc 1999; 49: [PMID: DOI: / S (99) ] 35 White R, Winston C, Gonen M, D'Angelica M, Jarnagin W, Fong Y, Conlon K, Brennan M, Allen P. Current utility of staging laparoscopy for pancreatic and peripancreatic neoplasms. J Am Coll Surg 2008; 206: [PMID: DOI: /j.jamcollsurg ] 36 牟 一 平, 严 加 费. 腹 腔 镜 手 术 治 疗 胰 体 尾 癌. 中 国 普 外 基 础 与 临 床 杂 志 2011; 18: Pisters PW, Lee JE, Vauthey JN, Charnsangavej C, Evans DB. Laparoscopy in the staging of pancreatic cancer. Br J Surg 2001; 88: [PMID: DOI: /j x] 38 Kooby DA, Hawkins WG, Schmidt CM, Weber SM, Bentrem DJ, Gillespie TW, Sellers JB, Merchant NB, Scoggins CR, Martin RC, Kim HJ, Ahmad S, Cho CS, Parikh AA, Chu CK, Hamilton NA, Doyle CJ, Pinchot S, Hayman A, McClaine R, Nakeeb A, Staley CA, McMasters KM, Lillemoe KD. A multicenter analysis of distal pancreatectomy for adenocarcinoma: is laparoscopic resection appropriate? J Am Coll Surg 2010; 210: , [PMID: ] 39 Magge D, Gooding W, Choudry H, Steve J, Steel J, Zureikat A, Krasinskas A, Daouadi M, Lee KK, Hughes SJ, Zeh HJ, Moser AJ. Comparative effectiveness of minimally invasive and open distal pancreatectomy for ductal adenocarcinoma. JAMA Surg 2013; 148: [PMID: DOI: /jamasurg ] 40 Marangos IP, Buanes T, Røsok BI, Kazaryan AM, Rosseland AR, Grzyb K, Villanger O, Mathisen Ø, Gladhaug IP, Edwin B. Laparoscopic resection of exocrine carcinoma in central and distal pancreas results in a high rate of radical resections and long postoperative survival. Surgery 2012; 151: [PMID: DOI: /j.surg ] 41 DiNorcia J, Schrope BA, Lee MK, Reavey PL, Rosen SJ, Lee JA, Chabot JA, Allendorf JD. Laparoscopic distal pancreatectomy offers shorter hospital stays with fewer complications. J Gastrointest Surg 2010; 14: [PMID: DOI: / s ] 42 Kim J, Han HS, Yoon YS, Cho JY, Ahn KS, Kwon Y. Outcomes of the patients who were postoperatively diagnosed as malignancy after laparoscopic distal pancreatectomy. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012; 22: [PMID: DOI: /SLE.0b013e ] 43 Kang CM, Lee SH, Lee WJ. Minimally invasive radical pancreatectomy for left-sided pancreatic cancer: current status and future perspectives. World J Gastroenterol 2014; 20: [PMID: DOI: /wjg.v20.i9.2343] 44 Appleby LH. The coeliac axis in the expansion of the operation for gastric carcinoma. Cancer 1953; 6: [PMID: ] 45 Appleby LH. Removal of the celiac axis in gastrectomy for carcinoma of the stomach in selected cases: a ten-year assessment. J Int Coll Surg 1960; 34: [PMID: ] 46 Tanaka E, Hirano S, Tsuchikawa T, Kato K, Matsumoto J, Shichinohe T. Important technical remarks on distal pancreatectomy with en-bloc celiac axis resection for locally advanced pancreatic body cancer (with video). J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 19: [PMID: DOI: /s ] 47 Mayumi T, Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, Nagino M, Kanai M, Miyachi M, Hamaguchi K, Hayakawa N. Distal pancreatectomy with en bloc resection of the celiac artery for carcinoma of the body and tail of the pancreas. Int J Pancreatol 1997; 22: [PMID: DOI: /BF ] 48 Kondo S, Katoh H, Hirano S, Ambo Y, Tanaka E, Okushiba S, Morikawa T. Results of radical distal pancreatectomy with en bloc resection of the celiac artery for locally advanced cancer of the pancreatic body. Langenbecks Arch Surg 2003; 388: [PMID: DOI: / s ] 49 Kondo S, Katoh H, Shimizu T, Omi M, Hirano S, Ambo Y, Okushiba S, Morikawa T. Preoperative embolization of the common hepatic artery in preparation for radical pancreatectomy for pancreas body cancer. Hepatogastroenterology 2000; 47: [PMID: ] 50 Hirano S, Kondo S, Hara T, Ambo Y, Tanaka E, Shichinohe T, Suzuki O, Hazama K. Distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection for locally advanced pancreatic body cancer: longterm results. Ann Surg 2007; 246: [PMID: DOI: /01.sla a] 51 Takada M, Kondo S, Hirano S, Miura T. [Indications for and postoperative problems of distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection for locally advanced pancreatic body cancer]. Nihon Geka Gakkai Zasshi 2011; 112: [PMID: ] 编 辑 : 韦 元 涛 电 编 : 闫 晋 利 2522

18 在线投稿: 帮助平台: DOI: /wcjd.v23.i 世界华人消化杂志 2015年6月8日; 23(16): ISSN (print) ISSN (online) 2015年版权归百世登出版集团有限公司所有. 基础研究 BASIC RESEARCH MST1在同型半胱氨酸促肝细胞凋亡过程中的表达及意义 孔繁琪, 马胜超, 赵 丽, 和杨杨, 刘现梅, 周龙霞, 张 辉, 张鸣号, 金少举, 姜怡邓 孔繁琪, 和杨杨, 刘现梅, 周龙霞, 张鸣号, 姜怡邓, 宁夏医 科大学基础医学院病理学与病理生理学系 宁夏回族自治 区银川市 马胜超, 四川大学基础医学与法医学院 四川省成都市 赵丽, 张辉, 宁夏医科大学检验学院临床检验诊断学教研 室 宁夏回族自治区银川市 金少举, 宁夏医科大学药学院 宁夏回族自治区银川市 孔繁琪, 在读硕士, 主要从事心血管病理生理的研究. 国家自然科学基金资助项目, Nos , , 作者贡献分布: 此课题由姜怡邓 张鸣号及金少举共同设计; 实验由孔繁琪 赵丽及和杨杨完成; 数据整理与分析由刘现 梅 张辉及周龙霞完成; 论文撰写由孔繁琪 马胜超及姜怡 邓完成; 实验监督由张鸣号完成 通讯作者: 姜怡邓, 教授, , 宁夏回族自治区银川市兴 庆区胜利南街1160号, 宁夏医科大学基础医学院病理学与病 理生理学系. 电话: 收稿日期: 修回日期: 接受日期: 在线出版日期: Significance of expression of MST1 in homocysteineinduced hepatocyte apoptosis Fan-Qi Kong, Sheng-Chao Ma, Li Zhao, Yang-Yang He, Xian-Mei Liu, Long-Xia Zhou, Hui Zhang, Ming-Hao Zhang, Shao-Ju Jin, Yi-Deng Jiang Fan-Qi Kong, Yang-Yang He, Xian-Mei Liu, Long-Xia Zhou, Ming-Hao Zhang, Yi-Deng Jiang, Preclinical Medicine College, Ningxia Medical University, Yinchuan , Ningxia Hui Autonomous Region, China Sheng-Chao Ma, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu , Sichuan Province, China Li Zhao, Hui Zhang, Inspection College, Ningxia Medical University, Yinchuan , Ningxia Hui Autonomous Region, China Shao-Ju Jin, Pharmacy College, Ningxia Medical University, Yinchuan , Ningxia Hui Autonomous Region, China Supported by: National Natural Science Foundation of China, Nos , , Correspondence to: Yi-Deng Jiang, Professor, Preclinical Medicine College, Ningxia Medical University, 1160 Shengli South Street, Xingqing District, Yinchuan , Ningxia Hui Autonomous Region, China. Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract AIM: To study the role of the mammalian sterile 20-like kinase 1 (MST1) gene in homocysteineinduced hepatocyte apoptosis. METHODS: Five-week-old C57BL/6J mice of SPF grade were divided into four groups: a normal control group, an ApoE-/- group, a high methionine diet group, and an intervention group (n = 12 each). In the normal control group, normal mice were fed a normal diet. In the ApoE-/- group, male ApoE-/- mice were fed a normal diet. In the high methionine diet group, male ApoE -/- mice were fed a high methionine diet. In the intervention group, male ApoE -/- mice were fed a high methionine diet plus folic acid and vitamin B 12. Transmission electron microscopy and DAPI staining were used to determine the level of apoptosis in hepatic tissue. qrt-pcr and Western blot were used to determine the expression of MST1. Hepatocytes were then cultured in the presence or absence of homocysteine (100 μmol/l) alone or 100 μmol/l homocysteine plus folic acid and vitamin B 12 ; flow cytometry was used to determine the level of hepatocytes apoptosis, and the expression of MST1 was detected by qrt-pcr and Western blot. RESULTS: After the mice were fed for 14 wk, serum homocysteine level in the high 2523 背景资料 肝细胞凋亡是造 成肝脏损伤和肝 脏疾病最基本 的中心环节. 高 同型半胱氨酸 (hyperhomocysteinemia, HHcy)可 导致哺乳动物的 多种细胞发生细 胞凋亡. MST1是 体内普遍表达的 一种丝/苏氨酸蛋 白激酶, 可能控 制着细胞的增殖 与凋亡.故阐明 HHcy与MST1间 的关系, 可能会 对纠正HHcy所致 的肝细胞凋亡有 关键作用. 同行评议者 张锦生, 教授, 复 旦大学上海医学 院病理学系

19 孔繁琪, 等. MST1在同型半胱氨酸促肝细胞凋亡过程中的表达及意义 研发前沿 目前对于Hcy介 导肝细胞凋亡的 研究热点主要集 中在凋亡相关蛋 白等的变化 分 子机制, 研究重 点在于Hcy怎样 调控凋亡相关蛋 白的表达及相关 通路, 这也是待 进一步研究和揭 示的问题. methionine diet group was 2.3 and 1.9 times as high as that in the normal control group and the ApoE -/- group (P < 0.01), respectively. Serum homocysteine level in the intervention group was 28% lower than that in the high methionine diet group (P < 0.01). These findings suggest that the model was successfully established. Electron microscopy showed that in the high methionine diet group, there were chromosome swelling or condensation, mitochondrial swelling, marked endoplasmic reticulum swelling and break, which suggested the trend of cell apoptosis in hepatic tissue. Compared with the normal control group and ApoE -/- group, hepatic apoptosis level in the high methionine diet group was higher. However, hepatic apoptosis level in the intervention group was lower than that in the high methionine diet group. Compared with the normal control group and ApoE-/- group, the expression of MST1 mrna and protein in heapatic tissue in the high methionine diet group was upregulated (P < 0.05 or P < 0.01); however, MST1 expression in the intervention group was significantly lower than that in the high methionine diet group (P < 0.05). In vitro, compared with the normal control group, hepatocytes apoptosis level in the homocysteine alone group was significantly higher (P < 0.01); however, hepatocytes apoptosis level in the intervention group was significantly lower than that in the homocysteine alone group (P < 0.05). Compared with the normal control group, the expression of MST1 mrna and protein in the homocysteine alone group was upregulated (P < 0.01); however, MST1 expression in the intervention group was significantly lower than that in the homocysteine alone group (P < 0.05). CONCLUSION: MST1 expression is upregulated in homocysteine-induced hepatocyte apoptosis, and folic acid and vitamin B12 can suppress the up-regulation of MST Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Homocysteine; Hepatocyte apoptosis; Mammalian sterile 20-like kinase 1; Folic acid; Vitamin B12 Kong FQ, Ma SC, Zhao L, He YY, Liu XM, Zhou LX, Zhang H, Zhang MH, Jin SJ, Jiang YD. Significance of expression of MST1 in homocysteine-induced hepatocyte apoptosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi ; 23(16): URL: com/ /23/2523.asp DOI: org/ /wcjd.v23.i 摘要 目的: 探讨MST1(mammalian sterile 20-like kinase 1)在同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)促肝细胞凋亡中的作用. 方法: 动物水平: 实验分为4组, 每组12只小 鼠. 正常对照组: 5周龄 鼠(SPF级C57BL/6J) 饲以普通饮食; ApoE-/-对照组: 5周龄 纯合 子ApoE-/-鼠饲以普通饮食; ApoE-/-高蛋氨酸 组: 5周龄 纯合子ApoE-/-鼠饲以高蛋氨酸 饮食(普通饮食中加入1.7%蛋氨酸); ApoE-/叶酸和维生素B 12 干预组: 5周龄 纯合子 ApoE -/-鼠饲以高蛋氨酸饮食加0.006%叶酸 和0.0004%维生素B12. 喂养14 wk后, 全自动 生化分析仪测定血清Hcy水平; 透射电镜 DAPI染色观察肝组织凋亡情况; 实时定量聚 合酶链反应(qRT-PCR)及Western blot分别检 测MST1 mrna和蛋白表达水平. 细胞水平: 分为3组: 正常对照组(0 μmol/l Hcy); 高同 型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia, HHcy)组 (100 μmol/l Hcy); 干预组(100 μmol/l Hcy+ 叶酸+维生素B12); 干预肝细胞48 h. AnnexinVFITC/PI双标记流式细胞术检测肝细胞凋亡 水平的变化; 实时定量聚合酶链反应(qRTPCR)及Western blot分别检测mst1 mrna和 蛋白表达水平. 结果: 动物水平: (1)各组小鼠喂养20 wk后, 测定血清Hcy水平, ApoE-/-高蛋氨酸组血清 H c y水平分别是正常对照组和a p o E -/-对照 组的2.3倍和1.9倍(P <0.01). 干预组血清Hcy 水平较ApoE-/-高蛋氨酸组降低28%(P <0.01), 提示造H H c y模型成功; (2)电镜结果显示, A p o E -/-高蛋氨酸组小鼠肝细胞出现凋亡的 倾向, 染色质凝聚浓缩或边缘化, 线粒体肿 胀或浓缩 嵴断裂或变短, 粗面内质网和滑 面内质网明显肿胀 断裂 连贯性破坏 核糖体脱落, 糖原溶解; (3)DAPI染色后观察, 正常对照组和A p o E -/-对照组中细胞核大小 均一 核圆, 核膜光滑; ApoE-/-高蛋氨酸饮食 组一些细胞出现核膜皱缩 细胞核呈现出 各种不规则形状, 提示可能存在凋亡; ApoE-/干预组较A p o E -/-高蛋氨酸组细胞核损伤有 所减轻; (4)与正常对照组和ApoE-/-对照组相 比, ApoE-/-高蛋氨酸组肝组织MST1 mrna 及蛋白表达水平增高(P <0.05或P <0.01), ApoE-/-干预组肝细胞MST1 mrna及蛋白

20 孔繁琪, 等. MST1在同型半胱氨酸促肝细胞凋亡过程中的表达及意义 表达水平较A p o E -/- 高蛋氨酸组有所降低 (P <0.05). 细胞水平: (1)与正常对照组相比, HHcy组肝细胞凋亡水平增高(P <0.01), 干预 组较HHcy组有所减轻(P <0.05); (2)与正常 对照组相比, HHcy组肝细胞MST1 mrna及 蛋白表达水平增高(P <0.01), 干预组肝细胞 MST1 mrna及蛋白表达水平较hhcy组有 所降低(P <0.05). 细胞凋亡[7]. Hcy可导致肝细胞内许多基因表达 结论: 在HHcy促肝细胞凋亡过程中MST1表 达上调, 且叶酸和维生素B12可以抑制其表达 上调. 1.1 材料 实验动物(北京大学实验动物中心); 2015年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 同型半胱氨酸; 肝细胞凋亡; MST1; 叶酸; 维生素B12 核心提示: 同型半胱氨酸(homocysteine)可促进 肝细胞凋亡, MST1(mammalian sterile 20-like kinase1)在此过程中可能发挥作用. 孔繁琪, 马胜超, 赵丽, 和杨杨, 刘现梅, 周龙霞, 张辉, 张鸣号, [8] 的改变, 但在HHcy致肝细胞凋亡过程中是否 能引起MST1表达的改变尚未见报道. 本研究 主要探讨MST1 基因在HHcy致肝细胞凋亡过 程中的表达变化情况, 为研究HHcy致肝脏损 伤机制和临床预防提供新的理论基础及思路. 有研究表明, HHcy 可造成ApoE -/- 鼠 肝脏损伤. 同时 有报道称, MST1 主要参与细胞生 长 增殖 凋亡 以及器官大小等 的调控, 具有抑 癌作用. 1 材料和方法 透射电子显微镜和荧光显微镜(日本奥林巴斯 公司); Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒 (贝博公司); HL7220肝细胞株(四川大学华西 医学中心); 超净工作台(苏州安泰空气技术有 限公司); 5415D型微量台式离心机(Eppendorf, 德国); 荧光显微镜(日本奥林巴斯公司); 荧光 定量PCR仪(上海枫岭生物技术有限公司); 垂 直电泳仪和全自动酶标仪(美国Bio-Rad公司); 1640培养基 胎牛血清(美国Gibco); 总RNA提 取试剂盒(北京天根生物技术有限公司); 逆转 录和qRT-PCR试剂盒(美国Thermo公司); 蛋白 金少举, 姜怡邓. MST1在同型半胱氨酸促肝细胞凋亡过程中 提取试剂盒 蛋白定量试剂盒(南京凯基有限 的表达及意义. 世界华人消化杂志 2015; 23(16): 公司); MST1兔抗人 鼠一抗(Abcam公司), 辣 URL: 根过氧化物酶(HRP)标记的羊抗兔二抗(北京 DOI: 相关报道 博奥森生物技术有限公司); 引物由上海生工 生物工程有限公司合成. 0 引言 1.2 方法 同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是甲硫氨酸 动物模型建立及分组: 36只5周龄 纯合 代谢的中间产物, 是多种疾病的危险因子[1], 同 子ApoE-/-鼠(SPF级近交系C57BL/6J), 随机分 型半胱氨酸代谢紊乱可引起高同型半胱氨酸 为3组, 每组12只小鼠: ApoE-/-对照组(ApoE-/- 血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)的发生, 研 group): 普通饮食饲养; ApoE-/-高蛋氨酸饮食 究[2]表明, 慢性肝病 肝硬化和原发性肝癌患 组(ApoE-/- high methionine diet group): 普通饮 者的血浆Hcy浓度明显升高. HHcy与病毒性肝 食+1.7%蛋氨酸饲养; A p o E -/-干预组(A p o E -/- 炎 自身免疫性肝炎 酒精性肝硬化等多种 intervention group): 普通饮食+1.7%蛋氨酸+ 肝脏疾病相关. 在这些疾病中, Hcy可促进肝细 0.006%叶酸及0.0004%维生素B12饲养[9]. 正常 胞损伤和凋亡[3,4]. 同时, 肝脏又是Hcy代谢的 对照组(normal control group): 12只性别 年龄 主要器官, 肝脏损伤又会进一步使Hcy水平升 与ApoE-/-鼠匹配的 鼠(SPF级C57BL/6J)作为 高, 产生恶性循环. 蛋白激酶(mammalian sterile 对照, 普通饮食饲养; 各组小鼠均在SPF环境分 20-like kinase, MST)是各种组织都有表达的丝 笼饲养, 使用高压灭菌垫料, 饲养笼及饮水瓶 [5] 氨酸/苏氨酸蛋白激酶. MST1 基因是一种新 每周消毒, 室内温度20-25, 相对湿度为 的抑癌基因, 他的发现源于其在果蝇中的同源 55%-65%, 所有小鼠饲养20 wk后, 眼球取血并 基因Hippo. 在果蝇的发育研究[6]中, Hippo 基 快速剖取肝脏组织, 进行后续实验. 因被证明可以同时调控细胞周期与细胞凋亡 细胞培养: 用含10%胎牛血清的R P M I MST1 基因能被多种促凋亡刺激和细胞应激如 1640培养基培养人肝细胞, 置于37 50 ml/l 紫外线照射 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis CO2培养箱中培养. 当细胞密度达到85%左右 factor-α, TNF-α)及抗肿瘤药物激活, 继而诱发 时, 用终浓度为0 100 μmol/l Hcy和100 μmol/l 2525