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桐汤
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1 文章编号 (2011) 血管内导管研究进展及美国FDA相关性能要求者张世庆1 2 鲁景艳2 章金刚2*1 1 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心北京市军事医学科学院野战输血研究所北京市摘要该文就血管内导管研究进展及美国FDA对血管内导管性能的技术要求进行了综述以期能为相关研发生产人士提供借鉴关键词血管内导管技术要求美国FDA 中图分类号 R doi: /j.issn 文献标志码 A 作 Summary about the Progress and Speciﬁcations of FDA Regarding Intravascular Catheters Writers Zhang Shiqing1,2, Lu Jingyan2, Zhang Jingang2 1 Center for Medical Device Evaluation. SFDA, Beijing Institute of Transfusion Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing Abstract This article summarizes the progress and speciﬁcations of FDA regarding intravascular catheters, and hope this would be helpful to people concerned. Key words intravascular catheters, speciﬁcations, FDA 血管内导管是血流动力学监测安全输液静脉营养支持及血液透析[1]等治疗手段的主要依赖途径已成为临床医疗实践中不可或缺的重要医疗器材血管内导管技术的不断发展为提高临床医疗水平保障公众健康提供了有力的支撑然而若血管内导管性能技术要求不完善极容易诱发诸多导管相关并发症如机械损伤血栓插管部位局部感染 CRBSI Intravascular catheter-related bloodstream infections 血管内导管相关血流感染以及转移性感染等加重了医疗负担影响患者健康甚至导致死亡[2-5] 1 血管内导管的定义和分类医疗器械行业标准YY 一次性使用无菌血管内导管第1部分通用要求中对血管内导管进行了定义可部分或全部插入或植入心血管系统用于诊断和或治疗目的单腔或多腔管状器械美国联邦法规 21 CFR Code of Federal Regulations CFR 对血管内导管的定义如下血管内导管由柔软管体及其它必要配件组成用于插入人体血管系统适用于血样采集血压监测及液体输注管理留置时间小于30天血管内导管原材料可为金属橡胶塑料或上述材料的混合体美国 FDA发布的短期和中长期使用血管内导管上市指南主要包括中心静脉导管经外周穿刺的静脉导管经外周穿刺的中心静脉导管 PICC 静脉内导管 IV-Caths 头皮静脉导管和脐静脉导管等不包括那些预期用途仅限于诊断或者治疗的心血管导管例如PTCA导管本文讨论对象仅限于美国联邦法规定义的血管内导管对于留置人体超过30天的血管内导管因为用途迥异且美国FDA也未明确其产品类别所以这类导管性能的技术要求不在本次讨论范围血管内导管类型多样可依据材质长度穿刺部位和留置时间等进行分类美国IDSA (Infection Diseese Sciety of America)的导管分类见表1 [6] 技术要求是判定产品性能优劣的主要依据目前国内企业血管内导管产品技术要求制定的依据主要是YY 0285系列标准该系列标准等同采用ISO :1995 该标准除了规定导管应无生物学危害以外对血管内导管的基本化学物理性能要求如耐腐蚀性无泄漏断裂力导管座以及流量等指标也做了规定然而随着科学技术和临床实践的不断深入发展新材料新产品不断涌现管体结构更加复杂种类日趋繁多导管的适用范围不断扩大上述要求已远远不能满足迅速发展产品性能的需要有鉴于此本文对血管内导管研究进展及美国FDA血管内导管注册申报指南的相关要求进行了初步探讨以期能为相关人士提供借鉴收稿日期作者简介张世庆 zhangsq@cmde.org.cn 通信作者章金刚 zhangjg@nic.bmi.ac.cn. 269

2 表1血管内导管类型列表 Tab.1 List of intravascular catheters 导管类型外周静脉导管外周动脉导管中长外周导管短期中心静脉导管肺动脉导管压力监测装置经外周中心静脉导管长期留置中心静脉导管完全植入装置导管概述前臂和手部血管最常用的短期使用血管内导管短期使用主要用于危急病人的血液动力学及血气水平监测血流感染概率与中心静脉导管相当外周导管经肘窝进入贵要静脉或头静脉不进入中心静脉血流感染概率低于中心静脉导管最常用的中心静脉导管是血流感染的主要类型经导引器导入在体内留置时间约为3天与动脉导管联用与流行性或地方性感染相关经外周静脉如贵要静脉和头静脉穿刺进入上腔静脉替代锁骨下静脉或颈静脉导管插入在监护病房感染率与中心静脉导管相当通过外科手术将导管植入体内在体表留有出口穿刺点皮内埋有环状管套适用于长期化疗自输液或血液透析的患者带有自封闭膜的皮下储液器通路位于皮下皮外注射感染率低 2 血管内导管的研究进展性如抗粘附涂层抗凝血涂层抗菌涂层等方法可有效地提高产品的综合性能理想的血管内导管材料应满足以下基本特征[16] 自从上世纪60年代以聚氯乙烯材料制成的中心静脉导管进入市场以来各种新型血管内导管不断涌现经过几十年的临床实践人们发现导管相关感染已经成为血管内导管的主要并发症尽管对于导管相关感染的判定标准还不统一 [6-7] 但其影响范围之广 (1) 良好的生物相容性 (2) 适当的柔软性和良好的润滑性以减少对血管壁和血细胞的损伤 (3) 优良的抗扭结性 (4) 与辐射不透剂良好的相容性 (5) 优异的可加工性根据不同用途和不同应用部位可以制成不同的形状聚氯乙烯是应用较早的一类材料为保持其柔软性需加入较多的增塑剂以减少其刚性这些易浸出的增塑剂可能会对人体产生较大的损害所以用的较少硅橡胶和聚四氟乙烯虽然物理机械强度稍有欠缺但其生物相容性较优越目前部分中心静脉导管和静脉留置针还使用这些材料聚氨酯是应用较广的一类生物医学工程材料通过改变聚氨酯原料类型相对分子质量大小软硬段比例扩链剂类型及含量等均可得到新型聚氨酯材料[17] 改良后的聚氨酯可泛和后果之严重却已成为业界共识 [3-4] 血管内导管相关感染的病原菌可随时间的变化而发生变化其主要特点是耐药菌多常见的有表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌等真菌性感染也明显增多大多数为假丝酵母菌且耐药现象严重[3-4] 微生物引起导管感染的方式大体有如下三种 [2-4] (1)皮肤表面的细菌通过皮下经导管皮内段至导管尖端定植随后引起局部或全身感染 (2)人体其它感染灶的微生物通过血行播散到导管在导管上黏附定植引发CRBSI (3)导管接头和内腔本身带菌进入到人体后大量繁殖引起感染影响血管内导管感染的因素很多[8-13] 如导管材质导管表面结构导管类型穿刺部位留置时间以及临床护理等其中导管材质和导管表面粗糙度是主要的感染引发因素体外研究表明聚氯乙烯硅胶类聚酯类导管材料易粘附微生物如葡萄球菌对聚氯乙烯聚乙烯或硅胶导管亲和力高管体表面的不规则也易导致粘附如聚乙烯导管表面不规则血液成分可黏附在其表面形成纤维蛋白膜皮肤表面寄生的微生物由导管表面向体内迁移纤维膜为微生物提供了营养丰富的滋养层又可使微生物免受人体免疫系统的攻击[14] 随着进一步的细菌移位生长和感染引发CRBSI[15] 血管内导管的物理机械性能及生物相容性是确保产品安全有效的关键因素通过开发新材料或表面改具有良好的物理力学性能和较高的生物相容性耐体内大多数水解酶且聚氨脂合成过程中可避免使用易于渗入体内的助剂和催化剂从而减少了静脉炎的发病率是目前血管内导管材料研究的热点之一[18-21] 表面改性可以改进导管的物理机械性能增进生物相容性表面改性的方法包括喷涂浸渍真空沉积等离子沉积化学电镀接枝或键合水凝胶包覆和导管的复合挤出等 [22] 聚乙烯吡咯烷酮 PVP 聚氧化乙烯 PEO 是应用较广的表面涂布亲水性高聚物可显著降低摩擦系数提高产品的润滑性能[23-25] Francois等人发现涂布PVP的导管不仅润滑性能提高其球菌的粘附性还会大大降低[26] 肝素涂层是常见的抗凝血涂层[27] 其作用原理是通过阻 270

经肘窝进入贵要静脉或头静脉不进入中心静脉血流感染概率低于中心静脉导管最常用的中心静脉导管是血流感染的主要类型经导引器导入在体内留置时间约为3天与动脉导管联用与流行性或地方性感染相关经外周静脉如贵要静脉和头静脉穿刺进入上腔静脉替代锁骨下静脉或颈静脉导管插入在监护病房感染率与中心静脉导管相当通过外科手术将导管植入体内在体表留有出口穿刺点皮内埋有环状管套适用于长期化疗

3 止血小板的粘附和激活保持血液相容性此外磷酸胆碱处理层前列腺素涂层白蛋白涂层抗凝血技术的发展也较为迅速[28] 随着对血管内导管相关感染意义导管塌陷力是要求导管在一定负压条件下不塌陷保证临床抽吸血液时导管保持畅通这对于高流量血管内导管如血液透析导管特别重要为保证产品上述性能部分生产企业在管身内加入加强丝一方面增强正压耐受性另一方面除使管壁更薄管腔更小以外又具有了较强的径向支撑强度保持了良好的管腔通畅性由于部分导管留置人体时间较长医务人员需要反复利用导管进行临床操作导管势必会被多次弯曲且导管不同部分被弯曲程度也不一样因此弯曲疲劳耐受性也是导管临床使用的重要保障发生率的不断攀升尽管存在一定分歧[29-31] 相关研究者还是开发出诸多抗生素涂层导管如氯已定洗必泰磺胺嘧啶银等涂层导管[4] 3 美国FDA对血管内导管性能的一般技术要求本文主要探讨技术要求相关内容由于美国FDA 医疗器械注册制度与中国有所不同所以对于FDA在法规方面的诸多要求在此处均不赘述美国FDA对血管内导管性能的技术要求包括对导管本身和相关附件 Kit 两个部分 3.1 对导管性能的技术要求对于化学性能要求 YY 0285未做具体规定目前国内大部分企业均参考输液器具相关国家行业标准制定一般包括重金属含量还原物质蒸发残渣酸碱度等鉴于输液器具原材料使用及生产工艺发展较成熟上述指标的制定有其科学性及合理性然而对于不断发展的血管内导管尤其对于采用新材料新工艺的产品若化学性能仅限于上述几点就比较笼统针对性不强尤其是对于增塑剂润滑剂等含量较少物质浸出的检测用上述指标很难完全把握美国FDA对产品的化学性能要求主要分为下述三个方面 (1) 明确产品整个生产过程所用到的所有原材料包括抗菌剂增塑剂助剂着色剂不透射线添加剂颜料等对抗菌或抗血栓导管还应明确其详细的合成工艺如涂覆浸渍等及与其他管体材料的兼容性 (2) 所有成分尤其是与人体接触成分应具有较长的临床应用史或具有良好的生物相容性明确所有添加剂成分的稳定性即不会产生其他有害成分 (3 ) 化学添加剂成分的析出应有限量要求及相对应的检测方法美国FDA对化学性能的要求主要针对产品的原材料及各种辅料要求导管生产商或者进口商提供原材料和辅料符合安全性要求的相关资料关于生物性能要求美国FDA建议参考ISO 10993生物相容性系列标准该标准与GB/T 16886相差无几血管内导管作为与循环血液接触的外部接入器械目前生物学评价项目主要包括细胞毒性致敏刺激或皮内反应全身毒性血液相容性遗传毒性等目前 ISO 10993的最新版本对植入试验和血液相容性部分的补体试验也有要求 3.2 对附件性能的技术要求在物理性能方面美国FDA指南文件有9个方面的要求即管体拉伸强度管体和导管座连接部分连接强度导管刚性导管尖端和管体的连接强度导管伸长率导管座泄漏导管正压胀破力导管内正压导管塌陷力导管内负压和导管弯曲疲劳耐受性与YY 0285相比 FDA对血管内导管增加了6 个方面的附加性能要求即管体刚性导管伸长率导管爆裂力导管塌陷力导管弯曲疲劳耐受性以及导管尖端和管体的连接强度 FDA附加的上述性能要求与产品的原材料生产加工过程以及临床使用息息相关譬如管体刚性导管过硬可能会导致血管壁的机械损伤和破坏从而促进血栓的形成并诱发相关的并发症[32] 因此部分导管要求导管尖端刚性较小而后端刚性较大(先进入血管端较软以避免对血管及其他组织的损伤后端刚性较大以产生较大的扭矩利于操作) 导管伸长率是指在拉力作用下导管的伸长量占原来长度的百分率伸长率大且弹性恢复率大表明导管材料的变形适应性较好若导管伸长率过大可能易导致管腔变小从而影响流量同时还会影响导管插入深度的判断而伸长率过小则表示材料分子柔顺性差会影响导管的形态记忆换言之导管容易打折特别是对于外周中心静脉导管而言由于该类导管进入人体较深长度大于其它血管内导管伸长率指标尤为重要血管造影导管和其它一些给药导管由于要输送造影剂和药物有时需要在较短的时间内高压注入一定量的药物会要求导管有一定的耐高压能力这就要求导管有一定的正压胀破力导管正压胀破力指标直接关系到导管壁的强度对于快速大量输注尤其是用小型注射器在导管内注射液体具有重要的临床血管内导管需要穿刺针导丝等相关组件配合使 271

美国FDA对血管内导管性能的一般技术要求本文主要探讨技术要求相关内容由于美国FDA 医疗器械注册制度与中国有所不同所以对于FDA在法规方面的诸多要求在此处均不赘述美国FDA对血管内导管性能的技术要求包括对导管本身和相关附件 Kit 两个部分 3.

4 常见微生物的灭活效果同时应明确所选微生物的临床感染率 (6) 货架有效期内产品稳定性验证数据包括贮存及不良运输条件的影响 (7) 对于抗菌导管的临床评价应包括随机平行对照临床研究 (8) 对于外周血管导管应提供有效时间大于72 小时的相关验证数据目前国内类似产品的开发往往偏重于最终产品有效性相关技术指标的制定而忽视安全性相关技术指标的研究对原材料生产工艺有效期验证等方面的内容涉及甚少美国FDA不仅对原材料生产工艺有明确的要求对产品可能存在的安全风险都有详用为了方便医务人员使用市场上大部分生产商都按临床需要将有关组件打包美国FDA称之为Kit 目前国内对这种形式的导管包尚没有统一的标准和指导性文件企业在注册申报时常常难以把握有鉴于此特将美国FDA对Kit的评审要求做一简介 (1) 明确Kit内所有的组件若Kit内的组件含有药物或者生物制剂可能需要按照药械组合产品进行审评 (2) 明确Kit内的组件是否属于已上市产品对于未上市组件须提供产品符上市要求的相关资料 FDA 将对这些组件进行单独的评审 (3) 进一步明确组件是经灭菌后的成品还是未经灭菌的半成品若组件需要重新包装和/或再加工例如灭菌则需重新做相关测试确认和验证 (4) 最后对 K i t 进行整体评估确认其安全有效性目前国内对血管内导管包的审评基本上是参照上述原则对于有医疗器械注册证的组件需要提供有效的注册产品标准编号或相关技术性能要求对于尚未获得上市许可的组件需要提供相关的性能要求及注册检测验证报告若导管包内含有药品或生物制品需提供其有效上市证明文件并按药械结合产品进行审评 4 细的考虑譬如 FDA要求申报单位提供明确的抗菌谱就是考虑到抗菌物质可能会影响人体正常菌落群以及由此产生的安全风险鉴于目前含抗生素血管内导管的效果还有争议[29-31] 建议相关单位在开发此类产品时一定要做好基础研究 5 结语血管内导管因其微创性疗效高见效快的特点逐步得到医务工作者及广大患者的认可应用范围必将越来越广然而新材料新工艺的应用给公众带来医疗福祉的同时也会带来新的安全风险如何做到存其利除其弊将产品安全风险控制到最低程度是每个研发生产单位首先要解决的问题也相关使用监管单位需要慎重考虑的问题本文借鉴美国 FDA先进经验结合目前国内研发生产及技术审评现状对血管内导管的定义分类发展和涉及到的相关技术要求进行了综述希望能对大家有所帮助致谢本文在写作过程中得到了施燕平教授佘利民教授的热心指导在此谨表示衷心的感谢 FDA对抗感染/抗血栓导管的一般技术要求减少CRBSI 提高管体的生物相容性在临床实践中具有重要意义这也是抗感染和抗血栓导管成为研究焦点和难点 [3-4]的主要原因然而因其作用机理复杂发展时间较短对抗感染和抗血栓导管的安全性和有效性评价尤应慎重美国FDA对抗感染/抗血栓导管的要求主要有以下几个方面 (1) 明确在产品中添加的抗感染/抗血栓成分和作用机理该成分须与其预期功能密切相关且提供该添加剂成分的代谢及排泄途径 (2) 提供添加物是否影响器械性能结构的相关验证资料 (3) 添加剂剂量的确定依据包括不同剂量产品有效性及毒性对比以及所选剂量不会产生毒性的相关数据 (4) 体外性能检测相关数据包括抗菌谱最低抑菌浓度释放动力学曲线等对于抗感染导管应提供详细的微生物学试验程序 (5) 体内性能检测数据应包括抗菌谱对临床参考文献 [1] Maki DG, Mermel LA. Infections due to infusion therapy[m]. In: Bennett JV, Brachman PS, eds. Hospital infections. Philidelphia, PA: Lippincott-Raven, 1998: [2] 张琳西. 中央静脉插管感染的发病机理及预防[J]. 国外医学护理学分册, 1997, 16(1): [3] IDSA Guidelines for Intravascular Catheter-Related Infection [J]. Clinical infectious diseases, 2009, 49 (1): [4] IDSA Guidelines for Intravascular Catheter-Related Infection[J]. Clinical infectious diseases, 2002, 35: [5] 熊琼, 任小红. 中心静脉导管相关血流感染的研究进展[J]. 护理研究2010, 2, 24 (2): [6] Leonard A. Mermel, Clinical practice guidelines for the diagnosis 272

若Kit内的组件含有药物或者生物制剂可能需要按照药械组合产品进行审评 (2) 明确Kit内的组件是否属于已上市产品对于未上市组件须提供产品符上市要求的相关资料 FDA 将对这些组件进行单独的评审 (3) 进一步明确组件是经灭菌后的成品还是未经灭菌的半成品若组件需要重新包装和/或再加工例如灭菌则需重新做相关测试确认和验证 (4) 最后对 K i t 进行整体评估确

5 and management of intravascular catheter-related infection[j] Update by the Infectious Diseases Society of America.CID2009, 49 (1): [7] Pearson ML. Guideline for prevention of intravascular devicerelated infections [J]. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee.Infect Control Hosp pidemiol, 1996, 17: [8] Bong JJ, Kite P, Wilco MH, et al. Prevention of cat heter related bloodst ream infection by silver iontophoretic cent ral venous catheters: A randomised controlled trial[j]. J Clin Pathol 2003, 56: [9] Maki DG, Kluger DM, Crnich CJ. The risk of bloodstream infection in adults with different intravascular devices: a systematic review of 200 published prospective studies, [J]. Mayo Clin Proc, 2006, 81: [10] 蒲丹, 陈敏, 张卫东. 导管相关血流感染研究进展[J]. 华西医学, 2009, 24 (3): [11] 吴勤, 张继红, 吕润华. 深静脉置管术在危重病人救治中的作用 [J]. 中华护理杂志, 1998, 23 (9) : [12] 陈鸿耀, 田磊, 刘宝铨. 中心静脉导管性感染原因与防治策略[J]. 中国普通外科杂志, 1998, 7 (6) : [13] 杨宏宇, 潘伯龙. 中央静脉导管的护理[J]. 国外医学护理学分册, 1999, 18 (3) : [14] Antonio Silges - Serm. Cat heter - related bloodst ream infection [J]. World Surg, 1999, 23 : [15] Hampton AA, Sheretz RJ. Vascular access infections in hospitalized patient s[j]. Surg Clin N, Am, 1998, 68 :57. [16] Mikaelsson CG. Polyethylene catheter of new shape for newpercutaneous selective catheterization [J]. Acta Radio, 1965, 3 (5) : [17] 王德永, 何成生, 樊翠嵱, 等. 血管内介入导管的研究进展[J]. 航天医学与医学工程, 2001, 14(5): [18] Richard JZ, Donald DS. Thermoplastic polyurethanes: materials for catheters[m]. In : H. Planck, eds. Polyurethane in Biomedical Engineering II, Amsterdam: Elsevier Science Publisher, 1986 [19] Fassolt A, Zur phlebitogenitat von venenkathetern aus VIALON(r) [J]. Infusion Terapie, 1985, 12 (6) : [20] Mutlu K, Solomom DD. Thermoplastic elastomeric hydrophilic polyetherurethane expandable catheter[ P]. USP , 1991 [21] Onwunaka and Theophilus O. Softening nonswelling polyurethane [P]. USP , 1993 [22] 吴人杰, 高聚物的表面与界面[M]. 北京:科学出版社, 1998 [23] Hoffman AS. Modiﬁcation of material surface to affect how they interact with blood[j]. Ann N Y Acad Sci. 1987, 516 (1) : [24] Boffa GA, Lucien N, Faure A, et al. Polytetrafuoroethylene-Nvinylpyrrolidone graft copolymers: afﬁnity Plasma proteins [J]. J Biomed Mater Res, 1977, 11 (3): [25] Bergstrom K, Holmberg K, Sofranj A, et al. Reduction of fibrinogen adsorption on PEG-coated polystyene surface [J]. J Biomed Mater Res, 1992, 26 (6) : [26] Francois P, Vaudaux P, Nurdin N, et al. Physical and biological effects of a surface coating procedure on polyurethane catheters [J] Biomaterials, 1996, 17 (7) : [27] randol p h, Adrienne G.Benefit of heparin in central venous and pulmonary catheters: a meta-analysis of randomized contolled trials [J]1Chest, 1998, 113 : [28] 王传栋, 刘庆, 赵成如, 等. 介入导管的研究进展[J]. 医学影像学杂志, 2003, 13(9): [29] Moretti EW, Ofstead CL, Kristy RM, et al. Impact of central venous catheter type and methods on catheter-related colonization and bacteraemia[j]. Journal of Hoapital Infection 2005, 61: [30] Leon C, Ruiz-Santana S, Rello J, et al. Benefits of minocycline and rifampin-impregnated central venous catheters. A prospective,randomized,double blind, controlled, multicenter trial [J].Intensive Care Med 2004,30: [31] Kalfon P, de Vaumas C, Samba D, et al. Comparison of silverimpregnated with standard multi-lumen central venous catheters in critically ill patients [J]. Crit Care Med 2007, 35: [32] 吉岩, 常津, 许晓秋, 等. 诊疗用聚氨酯导管的抗凝血研究进展 [J].化学工业与工程, 2001, 18(1): 生物降解药物涂层冠脉支架系统获准入市近日由天津滨海新区赛诺医疗科学技术有限公司研发的生物降解药物涂层冠脉支架系统 BuMATM支架获得获得国家食品药品监督管理局生产许可正式批准上市植入支架是治疗冠状动脉狭窄最为有效的方法之一然而植入普通金属支架于冠状动脉狭窄病变部位后仍有不少患者出现了支架内再狭窄现象 2003年开始携带抑制血管损伤修复因子的药物涂层支架问世并投入临床应用据悉 BuMATM支架利用涂层技术上的创新率先解决了第一代药物支架普遍存在的载药涂层与支架表面开裂和药物释放后的残留问题可有效抑制植入支架后血栓的形成解决了第一代药物支架安全性上的隐患免除术后长期服药的问题降低了治疗成本本刊讯 273

[8] Bong JJ, Kite P, Wilco MH, et al. Prevention of cat heter related bloodst ream infection by silver iontophoretic cent ral venous catheters: A randomised controlled trial[j].

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±MÄæ1-�p175-188 75 專欄美國疾病管制中心 20 年血管內導管相關感染之預防措施指引中譯 [ 二 ] (Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related Infections, 20) 姜秀子李聰明 2 莊銀清 3 施智源 4 繆偉傑龔昱中紀鑫 5 盛