走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有

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2 走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有

3 专 题 肺 癌 前 言 一 流 行 病 学 二 病 原 学 三 临 床 诊 断 四 个 性 化 用 药 五 免 疫 疗 法 六 环 境 因 素 七 公 共 健 康 八 观 点 荟 萃 下 一 期 (2015 年 7 月 刊 ) 预 告 : 黑 色 素 瘤 黑 色 素 瘤 (melanoma) 是 最 致 命 的 一 种 皮 肤 肿 瘤, 它 就 像 一 个 张 牙 舞 爪 的 恶 魔, 每 年 残 害 成 千 上 万 人 的 性 命 下 一 期 生 命 奥 秘 将 为 您 介 绍 相 关 的 疾 病 机 理 热 点 如 何 开 发 更 多 的 抗 真 菌 新 药 百 态 猩 猩 用 手 模 拟 扩 音 器 发 出 警 报 仙 琴 蛙 用 右 耳 聆 听 彼 此 的 声 音 本 刊 文 章 主 要 由 国 外 网 站 文 章 编 译 而 成, 如 有 版 权 问 题, 请 版 权 所 有 人 与 本 刊 联 系 凡 本 刊 所 载 文 章, 版 权 归 作 者 本 人 和 本 刊 所 有, 如 需 转 载, 请 注 明 作 者 及 出 处 生 命 奥 秘 本 刊 提 供 的 任 何 信 息 都 不 能 作 为 医 疗 凭 证 和 依 据, 仅 供 科 研 参 考

4 专 题 Worthy Issues 肺 癌 前 言 肺 癌 是 致 死 率 最 高 的 恶 性 肿 瘤, 每 年 导 致 160 万 人 死 亡, 并 且 其 五 年 生 存 率 低 于 20% 面 对 如 此 严 峻 的 统 计 数 据, 研 究 人 员 不 断 努 力, 试 图 揭 开 肺 癌 的 病 因, 从 而 开 发 更 好 的 疾 病 疗 法, 甚 至 提 前 预 防 疾 病 发 生 1

5 生 命 奥 秘 一 流 行 病 学 影 响 最 大 的 肿 瘤 肺 癌 是 肿 瘤 致 死 最 主 要 的 原 因 之 一 虽 然 某 些 国 家 的 肺 癌 发 病 率 在 下 降, 但 是 肺 癌 患 者 的 存 活 率 却 依 旧 很 低 肺 癌 的 几 种 类 型 肺 癌 在 细 胞 学 上 可 以 分 为 非 小 细 胞 肺 癌 和 小 细 胞 肺 癌 而 非 小 细 胞 肺 癌 又 可 以 进 一 步 分 为 腺 癌 鳞 癌 和 大 细 胞 癌 每 一 种 肺 癌 的 治 疗 及 预 后 情 况 都 各 不 相 同 1 小 细 胞 肺 癌, 大 约 占 15% 通 常 多 见 支 气 管 周 围 细 胞 起 源, 小 细 胞 肺 癌 几 乎 都 是 因 为 吸 烟 所 导 致 的, 侵 袭 性 非 常 高 在 美 国 只 有 6% 的 小 细 胞 肺 癌 患 者 在 确 诊 之 后 能 够 存 活 超 过 5 年, 而 非 小 细 胞 肺 癌 的 5 年 存 活 率 则 高 达 21% 肺 腺 癌, 大 约 占 40% 的 比 例 这 是 最 常 见 的 一 种 肺 癌, 通 常 多 见 肺 泡 细 胞 起 源 也 是 在 不 吸 烟 人 群 里 最 多 见 的 一 种 肺 癌, 但 吸 烟 者 也 会 患 上 肺 腺 癌 支 气 管 次 级 支 气 管 三 级 支 气 管 细 支 气 管 肺 泡 肺 癌 的 几 种 主 要 类 型 大 细 胞 癌, 大 约 占 15% 该 型 肿 瘤 可 见 于 肺 部 各 个 部 位, 生 长 迅 速, 容 易 早 期 转 移 非 小 细 胞 肺 癌 鳞 状 细 胞 癌, 大 约 占 30% 这 种 肿 瘤 主 要 起 源 于 覆 盖 气 道 表 面 的 扁 平 细 胞, 多 见 于 支 气 管 周 围 主 要 由 吸 烟 引 起, 相 比 于 女 性 患 者, 在 男 性 患 者 中 更 多 见 该 型 肿 瘤 生 长 速 度 比 较 缓 慢 公 共 卫 生 研 究 数 据 英 国 主 要 危 险 因 素 根 据 英 国 2014 年 的 流 调 数 据 2, 导 致 肺 癌 的 最 主 要 原 因 就 是 吸 烟, 因 此 肺 癌 也 是 一 种 可 以 预 防 的 疾 病 接 受 放 射 疗 法 0.8% 吸 二 手 烟 3% 吸 入 石 棉 6% 吸 入 氡 0.5% 其 他 原 因 6.7% 吸 烟 83% 全 世 界 损 失 生 命 年 数 在 中 国, 主 要 由 于 烟 民 人 数 的 快 速 增 加, 肺 癌 的 影 响 力 也 在 迅 速 攀 升 ( 看 右 边 吸 烟 风 险 ) 3 损 失 生 命 年 数 ( 单 位 : 百 万 年 ) 中 国 美 国 印 度 俄 罗 斯 日 本 中 国 吸 烟 风 险 在 中 国, 烟 民 主 要 为 男 性, 而 且 烟 民 的 人 数 也 在 逐 年 增 加, 中 国 烟 民 人 数 每 天 大 约 有 3000 人 死 于 烟 草 3 烟 民 人 数 ( 单 位 : 百 万 人 ) 女 性 男 性 中 国 的 香 烟 消 耗 量 占 全 世 界 香 烟 消 耗 量 的 1/3, 而 中 国 政 府 就 是 世 界 最 大 的 烟 草 制 造 商 4 2

6 世 界 的 风 险 2012 年 每 10 万 人 中 肺 癌 患 病 人 数 统 计 数 据 吸 烟 是 导 致 肺 癌 的 主 要 原 因, 但 是 也 有 大 约 1/10 的 肺 癌 患 者 从 未 吸 烟 5 美 国 由 于 控 烟 运 动 的 有 效 开 展, 所 以 美 国 的 烟 民 数 量 和 肺 癌 发 生 率 都 在 逐 年 缓 慢 下 降 17.8 % 在 美 国, 被 诊 断 患 上 肺 癌 后, 能 存 活 5 年 的 几 率 1 匈 牙 利 匈 牙 利 是 一 个 老 龄 化 社 会, 而 在 过 去, 有 很 多 匈 牙 利 人 都 吸 烟 根 据 世 界 卫 生 组 织 2009 年 的 数 据, 据 估 计 目 前 大 约 有 33% 的 匈 牙 利 男 性 和 23% 的 匈 牙 利 女 性 吸 烟 只 有 若 干 年 之 后, 我 们 才 能 看 到 因 为 烟 民 数 量 减 少 而 导 致 的 肺 癌 患 病 率 下 降 的 情 况 2012 年 全 世 界 肿 瘤 死 亡 人 数 的 估 算 数 据 肺 癌 死 亡 159 万 肿 瘤 死 亡 人 数 估 算 值 ( 单 位 : 百 万 人 ) 肝 癌 胃 癌 结 直 肠 癌 乳 腺 癌 墨 西 哥 与 其 他 很 多 发 展 中 国 家 一 样, 与 香 烟 消 耗 量 低 相 伴 的 就 是 肺 癌 低 发 病 率 撒 哈 拉 以 南 非 洲 地 区 肺 癌 的 发 病 率 很 低, 但 是 公 共 卫 生 官 员 们 估 计, 因 为 香 烟 广 告 盛 行, 未 来 很 有 可 能 出 现 肺 癌 发 病 率 增 高 的 情 况 中 国 在 中 国 这 个 世 界 人 口 最 多 的 国 家 里, 大 约 有 一 半 的 男 性 吸 烟, 肺 癌 的 发 病 率 也 因 此 而 处 于 高 位 图 例 >50 每 包 香 烟 的 价 格 ( 单 位 : 南 非 兰 特 ) 南 非 烟 草 消 费 量 及 税 收 成 本 在 全 世 界, 烟 草 税 最 高 的 国 家 就 是 南 非, 因 此 南 非 也 是 世 界 上 吸 烟 率 最 低 的 国 家 自 1991 年 6 以 来, 南 非 的 烟 草 零 售 价 格 就 在 逐 年 攀 升, 因 此 烟 草 的 消 费 量 暴 跌 南 非 每 人 每 年 的 烟 草 消 费 量 高 昂 的 烟 草 税 有 助 于 降 低 南 非 的 烟 草 消 耗 量 这 也 是 南 非 肺 癌 发 病 率 一 直 保 持 在 较 低 水 平 的 原 因 之 一 7 美 国 每 年 与 肺 癌 相 关 的 医 疗 成 本 关 于 应 该 花 多 少 钱 进 行 肺 癌 筛 查, 一 直 持 有 争 议 但 是 由 于 美 国 医 疗 保 险 的 支 持, 所 以 也 在 部 分 程 度 上 促 进 了 美 国 的 烟 草 消 费 肺 癌 相 关 医 疗 费 用 (2010 年 数 据 ) 8 为 121 亿 美 元 美 国 烟 草 销 售 额 (2011 年 数 据 ) 9 为 88 亿 美 元 10 根 据 美 国 2015 年 的 医 疗 保 险 计 划, 进 行 低 剂 量 肺 癌 筛 查 的 费 用 大 约 为 19 亿 美 元 11 美 国 禁 烟 项 目 2011 年 的 费 用 大 约 为 4.6 亿 美 元 12 美 国 2012 年 用 于 肺 癌 相 关 研 究 的 费 用 大 约 为 3.15 亿 美 元 年 年 3

7 生 命 奥 秘 二 病 原 学 寻 找 肺 癌 发 病 的 关 键 线 索 对 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 的 研 究, 帮 助 人 们 发 现 了 那 些 最 关 键 的 导 致 癌 症 发 生 的 突 变 但 是, 到 目 前 为 止, 致 病 因 素 仍 然 是 个 谜 在 胸 腔 肿 瘤 专 家 Sébastien Couraud 的 记 忆 中, 大 部 分 肺 癌 患 者 反 而 是 那 些 从 不 抽 烟 的 人 他 记 得 曾 经 有 一 位 女 病 人, 一 直 都 在 尝 试 帮 助 丈 夫 戒 掉 严 重 的 烟 瘾, 然 而, 她 自 己 最 终 却 得 了 肺 癌, 而 不 是 她 的 丈 夫 其 原 因 可 能 是 因 为 吸 入 了 二 手 烟 另 一 位 患 者, 她 的 丈 夫 也 抽 烟, 在 其 丈 夫 死 后 过 了 很 久, 她 也 患 上 了 肺 癌 Couraud 还 记 得, 曾 经 有 一 组 同 事 暴 露 在 工 作 场 合 的 致 癌 物 中, 并 且 一 起 接 受 化 疗 直 到 某 一 天 其 中 一 位 同 事 死 于 癌 症 Couraud 表 示, 让 人 印 象 深 刻 的, 往 往 是 这 些 患 者 他 目 前 就 职 于 法 国 医 院 Hospices Civils de Lyon 全 球 每 年 约 有 四 分 之 一 的 肺 癌 患 者 终 其 一 生 只 抽 过 不 到 100 根 烟 在 欧 洲 和 美 国, 从 不 抽 烟 的 人 占 了 肺 癌 患 者 的 10-15% 在 东 南 亚, 有 一 半 的 女 性 肺 癌 患 者 是 从 来 没 有 抽 过 烟 的 事 实 上, 如 果 把 没 有 吸 烟 史 的 患 者 所 患 的 肺 癌 单 独 算 作 一 类 癌 症 的 话, 那 么, 这 种 癌 症 在 导 致 全 世 界 人 口 死 亡 的 所 有 癌 症 中 排 名 第 七 ( 图 非 吸 烟 因 素 导 致 的 癌 症 死 亡 人 数 统 计 ) 4

8 其 实, 将 非 吸 烟 患 者 所 患 的 肺 癌 单 独 列 为 一 种 疾 病 是 很 有 道 理 的 来 自 德 克 萨 斯 大 学 西 南 医 学 中 心 (University of Texas Southwestern Medical Center) 的 一 位 癌 症 专 家 Joan Schiller 指 出, 此 类 肺 癌 与 其 它 类 型 肺 癌 总 是 有 很 多 不 同 之 处 无 吸 烟 史 的 患 者 所 患 的 肺 癌, 基 本 全 部 属 于 一 种 被 称 作 腺 癌 的 非 小 细 胞 肺 癌 而 与 之 不 同 的 是, 吸 烟 者 不 仅 可 能 患 上 腺 癌, 也 有 可 能 出 现 鳞 癌 及 小 细 胞 肺 癌 等 与 吸 烟 者 相 比, 非 吸 烟 患 者 的 肿 瘤 的 侵 袭 性 要 弱 一 些 但 是, 非 吸 烟 者 被 确 诊 为 肺 癌 时, 往 往 已 经 处 于 癌 症 的 更 晚 期 这 主 要 是 由 于 医 生 进 行 诊 断 时, 鉴 于 患 者 没 有 吸 烟 史, 往 往 忽 略 了 早 期 的 一 些 体 征, 并 易 于 忽 视 该 患 者 患 上 肺 癌 的 可 能 性 非 吸 烟 的 肺 癌 患 者, 往 往 还 携 带 着 一 系 列 特 异 的 遗 传 学 改 变, 被 称 作 司 机 突 变 (driver mutation), 这 些 突 变 参 与 了 细 胞 转 为 恶 性 的 过 程 过 去 十 年 间, 虽 然 将 患 者 按 照 是 否 有 吸 烟 史 进 行 分 类 有 助 于 研 究 者 对 肺 癌 的 基 因 突 变 进 行 较 为 深 入 的 了 解, 但 同 时 研 究 者 逐 渐 认 识 到, 这 种 分 类 并 非 是 对 患 者 进 行 治 疗 的 最 佳 策 略 这 主 要 是 因 为 最 为 有 效 的 治 疗 方 式 往 往 取 决 于 肿 瘤 的 分 子 特 征, 并 非 患 者 自 身 的 特 点 Charles Rudin 是 纽 约 癌 症 治 疗 中 心 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 的 胸 腔 肿 瘤 学 家, 他 指 出, 是 否 吸 烟 可 能 是 其 中 一 个 判 断 的 标 准, 但 并 非 十 全 十 美 万 无 一 失 的 标 准 因 此, 目 前 该 领 域 面 临 的 问 题, 不 仅 仅 局 限 于 继 续 寻 找 肿 瘤 突 变 的 规 律 和 结 果, 还 应 该 深 入 挖 掘 导 致 非 吸 烟 者 患 上 肺 癌 的 神 秘 因 素 尤 其 是 遗 传 学 及 环 境 原 因, 并 找 到 予 以 缓 解 和 防 范 的 对 策 遗 传 变 异 对 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 的 发 病 机 理 进 行 研 究 较 为 简 单, 因 为 他 们 没 有 暴 露 于 可 使 DNA 发 生 改 变 的 香 烟 化 学 物 质 这 可 以 帮 助 研 究 者 鉴 别 出 哪 些 肺 癌 细 胞 内 出 现 的 改 变 是 司 机 突 变, 哪 些 只 是 乘 客 突 变 Rudin 表 示, 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者, 从 遗 传 学 角 度 来 看, 研 究 其 发 病 机 制 要 简 单 一 些 他 们 体 内 的 突 变 数 要 少 一 些, 但 是, 其 中 可 能 包 括 关 键 突 变, 即 那 些 具 有 重 要 意 义 的 司 机 突 变 对 无 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 发 病 机 制 的 研 究, 具 有 重 要 意 义 的 首 个 突 破 性 发 现 出 现 于 上 一 个 十 年 研 究 者 对 一 种 癌 症 治 疗 药 物 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 进 行 了 临 床 试 验 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 靶 向 作 用 于 某 个 蛋 白 质 家 族 内 的 分 子, 此 类 蛋 白 质 分 子 在 多 种 类 型 癌 症 中 都 会 出 现 突 变 临 床 试 验 结 果 表 明, 没 有 吸 烟 史 分 型 为 腺 癌 女 性 及 东 亚 人 种 的 患 者 对 该 药 物 的 反 应 比 有 吸 烟 史 的 患 者 要 好 2004 年, 三 个 相 互 独 立 的 研 究 小 组 分 别 发 表 了 研 究 结 果, 揭 示 上 述 现 象 背 后 的 分 子 基 础 此 类 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 类 药 物, 对 于 携 带 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 基 因 突 变 的 肺 癌 患 者 较 为 有 效 临 床 试 验 结 果 显 示, 这 些 突 变 在 那 些 对 药 物 反 应 良 好 的 肺 癌 患 者 体 内 较 为 常 见 在 美 国, 有 28% 的 无 吸 烟 史 肺 癌 患 者 携 带 EGFR 基 因 突 变 ; 在 亚 洲, 这 个 数 字 是 68% 与 之 相 反, 在 美 国, 尚 在 吸 烟 的 肺 癌 患 者 及 曾 经 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 携 带 该 基 因 突 变 的 比 例 分 别 是 5% 和 11% 非 吸 烟 因 素 导 致 的 癌 症 死 亡 人 数 统 计 如 果 将 那 些 没 有 吸 烟 史 却 患 上 肺 癌 的 患 者 单 独 列 出 来, 那 么, 该 原 因 导 致 的 死 亡 人 数 在 全 球 癌 症 所 致 死 亡 人 数 排 名 中 位 列 第 七 年 死 亡 人 数 (x100,000) 肺 癌 吸 烟 者 胃 癌 大 肠 癌 肝 癌 乳 腺 癌 食 道 癌 肺 癌 非 吸 烟 者 宫 颈 癌 胰 腺 癌 前 列 腺 癌 5

9 生 命 奥 秘 之 后, 研 究 者 又 陆 续 发 现 了 其 它 肺 癌 司 机 突 变, 这 些 司 机 突 变 在 无 吸 烟 史 肺 癌 患 者 中 更 为 常 见 Geoffrey Oxnard 是 来 自 哈 佛 大 学 医 学 院 教 学 附 属 丹 娜 法 伯 癌 症 研 究 院 (Dana- Farber Cancer Institute) 的 胸 腔 肿 瘤 专 家, 他 指 出, 许 多 研 究 都 集 中 于 从 未 吸 烟 的 患 者 身 上, 这 是 为 了 更 好 地 寻 找 司 机 突 变 目 前 研 究 者 已 经 开 发 出 了 一 些 针 对 此 类 肿 瘤 突 变 的 药 物 及 疗 法, 当 然, 也 在 努 力 寻 找 更 多 有 效 的 方 法 致 命 的 抗 药 性 肺 癌 患 者 所 携 带 的 基 因 突 变 类 型, 与 该 患 者 是 否 抽 烟 之 间 的 关 系 并 不 是 绝 对 的 例 如, 尽 管 EGFR 在 非 吸 烟 患 者 体 内 更 为 常 见, 但 携 带 EGFR 突 变 的 肺 癌 患 者 中, 有 三 分 之 一 是 吸 烟 者 因 此, 关 于 司 机 突 变 基 因 及 其 相 应 的 治 疗 方 法 的 研 究, 也 有 可 能 惠 及 吸 烟 的 患 者 无 论 有 无 吸 烟 史, 都 对 患 者 进 行 EGFR 突 变 检 测 的 做 法, 已 经 越 来 越 普 遍 有 一 半 到 四 分 之 三 的 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者, 会 携 带 至 少 一 个 对 靶 向 治 疗 反 应 良 好 的 突 变, 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 就 是 靶 向 药 物 的 一 种 这 对 于 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 而 言, 在 某 种 程 度 上 似 乎 是 个 十 分 鼓 舞 人 心 的 消 息 Barbara Gitlitz 是 南 加 州 大 学 (University of Southern California) 的 肺 癌 专 家, 她 表 示, 非 吸 烟 者 罹 患 的 肺 癌 与 吸 烟 者 比 起 来 更 容 易 治 疗, 而 且 生 存 期 也 会 更 长, 主 要 原 因 就 在 于 他 们 携 带 这 些 会 对 药 物 有 反 应 的 突 变, 但 是, 我 们 并 没 有 治 愈 他 们 肺 癌 仍 然 是 一 种 致 命 的 疾 病 这 其 中 的 原 因, 部 分 是 由 于 没 有 吸 烟 史 的 患 者 往 往 在 诊 断 过 程 中, 容 易 被 忽 略 Gitlitz 指 出, 当 我 们 终 于 可 以 确 诊 时, 疾 病 往 往 已 经 进 展 到 了 无 法 治 愈 的 阶 段 然 而, 更 加 负 面 的 消 息 是 : 使 许 多 非 吸 烟 肺 癌 患 者 获 益 的 靶 向 药 物, 最 终 会 因 为 肿 瘤 出 现 抗 药 性, 而 不 再 能 够 起 到 治 疗 作 用 Rudin 指 出, 想 要 克 服 抗 药 性 问 题, 就 需 要 对 靶 向 治 疗 进 行 更 加 深 入 的 研 究, 或 者 明 白 如 何 更 好 地 使 用 它 们 令 人 烦 恼 的 风 险 更 大 的 一 个 难 题 是, 究 竟 是 什 么 因 素 导 致 了 从 不 吸 烟 的 人 也 会 罹 患 癌 症, 以 及 风 险 因 素 是 如 何 在 肺 部 肿 瘤 中 产 生 不 同 的 司 机 突 变 的? 对 此,Couraud 表 示, 对 于 研 究 者 而 言, 无 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 是 很 好 的 研 究 对 象, 可 以 帮 助 研 究 人 员 寻 找 除 抽 烟 之 外 的 风 险 因 素 Couraud 目 前 正 在 法 国 进 行 一 项 有 关 肿 瘤 突 变 的 全 面 研 究, 研 究 对 象 是 384 名 非 吸 烟 肺 癌 患 者 有 些 风 险 因 素 是 众 所 周 知 的 例 如, 在 美 国, 吸 入 二 手 烟 这 一 因 素, 在 死 于 肺 癌 的 无 吸 烟 史 的 患 者 中 占 到 20-50% 研 究 还 发 现, 一 个 人 暴 露 于 二 手 烟 环 境 越 长, 患 上 有 EGFR 突 变 的 肺 癌 的 可 能 性 就 越 低 换 句 话 说, 吸 入 大 量 二 手 烟, 可 能 会 使 患 者 患 上 与 吸 烟 者 一 样 类 型 的 肺 癌 然 而, 让 人 好 奇 的 是, 来 自 法 国 的 研 究 结 果 并 未 显 示 出 上 述 规 律 事 实 上, 据 Couraud 报 告, 那 些 数 据 并 未 显 示 暴 露 于 二 手 烟 环 境 与 任 何 司 机 突 变 之 间 存 在 相 关 性 此 外, 烟 草 并 非 是 围 绕 肺 癌 病 因 的 全 部 因 素 在 东 亚 国 家, 不 吸 烟 的 肺 癌 患 者 绝 大 部 分 是 女 性, 这 有 可 能 部 分 归 结 于 在 通 风 不 好 的 房 间 内 暴 露 于 煤 烟 2013 年, 国 际 癌 症 研 究 中 心 (International Agency for Research on Cancer) 确 认, 室 外 空 气 污 染 也 具 有 致 癌 性 随 着 全 世 界 范 围 内 吸 烟 人 数 的 不 断 减 少, 肺 癌 的 风 险 因 子 也 会 随 之 改 变 Oxnard 警 示 我 们, 肺 癌 并 不 会 因 为 我 们 劝 诫 人 们 不 要 抽 烟 就 彻 底 消 失 在 烟 草 盛 行 之 前, 肺 癌 是 很 罕 见 的 在 1914 年 的 美 国, 肺 癌 导 致 的 死 亡 数 仅 仅 占 到 癌 症 死 亡 的 0.7% 到 了 2014 年, 这 个 数 字 已 经 变 成 27% 呼 吸 系 统 癌 症 不 仅 包 括 肺 癌, 还 包 括 间 皮 细 胞 瘤 是 最 常 见 的, 这 是 由 于 工 作 环 境 暴 露 于 石 棉 二 氧 化 硅 等 物 质 所 导 致 的 癌 症 6

10 将 已 知 的 肺 癌 风 险 因 子 与 具 体 的 患 者 联 系 起 来 还 是 十 分 困 难 的 Rudin 指 出, 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 中, 大 部 分 病 例 的 发 病 机 制 我 们 仍 然 不 清 楚 有 些 肺 癌 患 病 风 险 可 能 来 自 遗 传 因 素 直 到 5 年 前, 大 部 分 对 家 族 性 肺 癌 所 进 行 的 研 究 都 集 中 于 那 些 吸 烟 的 家 庭 因 此, 对 于 研 究 者 而 言, 很 难 判 断 最 终 导 致 家 庭 成 员 患 上 癌 症 的 因 素 是 暴 露 于 二 手 烟, 还 是 由 于 基 因 问 题 虽 然 研 究 者 对 烟 草 外 的 导 致 肺 癌 的 遗 传 性 风 险 因 子 的 研 究 才 开 始 不 久, 但 有 些 研 究 已 经 发 现 一 些 人 携 带 有 遗 传 性 EGFR 突 变 尽 管 作 用 机 制 还 不 明 确, 但 是, 这 一 基 因 的 突 变 似 乎 可 以 导 致 靶 向 药 物 的 抗 药 性, 并 且 使 得 携 带 者 罹 患 肺 癌 的 机 率 提 高 没 有 吸 烟 史 却 患 上 癌 症 的 患 者, 已 经 成 为 研 究 患 肺 癌 的 其 他 亚 群 的 模 型 例 如, Oxnard 和 Gitlitz 正 在 联 手 带 领 一 个 研 究 小 组 共 同 对 40 周 岁 以 前 患 肺 癌 的 患 者 进 行 基 因 组 变 异 的 研 究 在 该 年 龄 段 内, 肺 癌 的 发 病 很 罕 见, 因 此, 对 这 一 年 龄 段 的 肺 癌 患 者 进 行 相 应 的 研 究, 有 利 于 寻 找 到 更 多 的 司 机 突 变, 以 及 相 应 的 治 疗 方 法 这 和 对 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 进 行 重 点 研 究 的 道 理 是 一 样 的 Oxnard 指 出, 作 为 临 床 工 作 者, 他 们 有 责 任 对 此 类 异 常 的 患 病 人 群 给 予 足 够 的 重 视, 因 为 这 些 人 群 有 可 能 为 研 究 人 员 提 供 全 新 的 或 更 加 深 入 的 视 角, 从 而 能 从 生 物 学 水 平 对 疾 病 进 行 深 入 分 析 资 讯 频 道 7

11 生 命 奥 秘 三 临 床 诊 断 CT 扫 描 能 够 早 期 发 现 肺 癌 组 织, 但 是 目 前 还 没 有 被 广 泛 应 用 到 肺 癌 早 期 筛 查 工 作 当 中 肺 癌 早 期 预 警 机 制 肺 癌 筛 查 昂 贵 的 成 本 让 它 在 诊 断 上 的 优 势 大 打 折 扣, 不 过 更 好 的 技 术 也 许 会 改 变 这 一 切 膝 下 有 两 名 幼 子 的 前 烟 民 Gordon Green 在 56 岁 时 虽 然 并 没 有 什 么 不 适, 但 还 是 听 从 他 的 社 区 保 健 医 生 的 建 议, 接 受 了 一 次 肺 癌 筛 查 (lung-cancer-screening programme) 这 次 肺 癌 筛 查 使 用 的 是 低 辐 射 剂 量 的 CT 扫 描 (low-dose computed tomography), 整 个 检 查 才 花 了 不 到 1 分 钟, 结 果 发 现 他 的 肺 部 有 一 个 小 结 节, 最 后 被 证 实 是 一 个 早 期 的 小 肿 瘤 灶 医 生 切 除 了 病 灶, 两 年 之 后,Green 体 内 已 经 没 有 肿 瘤 细 胞 了 Gordon 的 经 历 告 诉 我 们, 只 要 能 够 在 早 期 发 现, 肺 癌 这 种 在 过 去 等 于 宣 判 了 死 刑 的 疾 病 也 是 可 以 彻 底 治 愈 的 肺 癌 之 所 以 如 此 致 命 的 一 个 原 因 就 是 发 现 太 晚, 等 到 发 现 时 都 已 经 到 晚 期 了 根 据 美 国 国 立 癌 症 研 究 院 (US National Cancer Institute) 收 集 的 数 据 来 看, 在 2004 至 2010 年 间, 肺 癌 确 诊 患 者 的 5 年 生 存 率 仅 有 17% 但 也 不 全 是 坏 消 息, 根 据 为 Gordon 检 查 出 肺 癌 的 美 国 马 萨 诸 塞 州 Lahey 医 学 中 心 (Lahey Hospital and Medical Center in Burlington, Massachusetts) 的 肿 瘤 放 射 科 医 生 Andrea McKee 介 绍, 被 检 测 出 患 有 肺 癌, 但 是 没 有 症 状 的 患 者 有 88% 的 机 会 能 够 继 续 生 存 10 8

12 年 目 前, 肺 癌 筛 查 工 作 还 没 有 大 面 积 推 广, 只 是 在 临 床 试 验 和 Lahey 医 院 开 展 的 这 种 前 期 研 究 工 作 中 才 会 用 到, 但 是 这 种 情 况 马 上 就 会 发 生 改 变 了 在 美 国 于 2011 年 开 展 的 临 床 试 验 工 作 中 发 现, 使 用 低 辐 射 剂 量 的 CT 扫 描 能 够 将 肺 癌 的 病 死 率 降 低 20% 根 据 这 些 结 果, 以 及 美 国 独 立 政 府 咨 询 机 构 美 国 预 防 服 务 工 作 组 (US Preventive Services Task Force) 的 建 议, 美 国 的 商 业 保 险 公 司 都 应 该 自 2015 年 1 月 起, 为 年 龄 在 55~80 岁 之 间 的 高 危 烟 民 ( 每 日 吸 烟 量 达 到 1 包 以 上, 持 续 30 年 以 上 ), 包 括 前 烟 民 ( 戒 烟 时 间 不 满 15 年 ) 承 担 肺 癌 筛 查 的 费 用 但 是 现 在 该 由 谁 来 承 担 这 笔 费 用 还 存 在 争 论, 专 门 为 美 国 65 岁 及 以 上 老 年 人 提 供 服 务 的 公 立 医 疗 保 险 机 构 Medicare 正 在 就 是 否 应 该 承 担 肺 癌 筛 查 的 检 测 费 用 进 行 评 估, 他 们 考 虑 的 主 要 因 素 就 是 费 用 效 益 (costeffectiveness) 另 外 一 个 问 题 就 是 CT 筛 查 的 假 阳 性 率 很 高, 虽 然 Green 被 确 诊 是 肺 癌 患 者, 但 是 在 跟 他 同 属 一 个 高 危 群 体 ( 即 年 龄 在 55~74 岁 之 间 的 烟 民 及 前 烟 民 ) 的 被 检 者 中, 20 个 人 里 有 19 个 人 经 过 进 一 步 的 筛 查 或 者 组 织 活 检 检 查 都 没 有 发 现 肺 癌, 他 们 也 都 因 此 而 承 担 了 不 必 要 的, 而 且 是 有 一 定 风 险 的 侵 入 式 检 查 在 这 种 背 景 下, 科 学 家 和 工 程 技 术 人 员 们 正 在 大 力 开 发 新 的 技 术, 以 弥 补 现 有 技 术 的 不 足, 最 终 有 可 能 彻 底 取 代 现 有 的 CT 技 术 在 临 床 上 最 常 见 的 情 况 是, 通 过 影 像 学 检 查 看 起 来 像 个 肿 瘤, 但 最 终 被 证 明 不 是, 所 以 科 研 人 员 们 也 正 在 开 发 一 些 图 像 处 理 软 件, 希 望 能 够 从 扫 描 图 像 中 获 取 更 加 准 确 可 靠 的 信 息 还 有 一 些 人 正 在 对 血 液 痰 液 甚 至 是 呼 出 气 体 里 的 生 物 标 志 物 (biomarkers), 比 如 抗 肿 瘤 抗 体 等 进 行 评 估, 以 提 高 筛 查 的 准 确 率, 避 免 将 健 康 的 人 送 去 做 不 必 要 的 组 织 活 检 McKee 表 示, 肺 癌 患 者 在 过 去 的 几 十 年 里 一 直 都 是 预 后 非 常 差 的, 而 这 种 肺 癌 筛 查 技 术 将 有 望 改 变 这 一 切 不 过 目 前 还 只 能 在 少 数 一 些 学 术 科 研 机 构 里 开 展 这 种 检 测 项 目, 但 是 McKee 表 示, 她 已 经 看 到 这 种 状 况 正 在 发 生 变 化 了 Radiomics 软 件 能 够 从 CT 扫 描 图 像 中 提 炼 出 更 多 的 信 息, 帮 助 临 床 医 生 做 出 更 加 准 确 的 诊 断 比 如 图 中 展 示 的 6 名 患 者 的 二 维 扫 描 图 像 就 被 用 来 重 建 他 们 各 自 的 三 维 图 像 9

13 生 命 奥 秘 筛 查 项 目 美 国 肺 癌 筛 查 项 目 ( National Lung Screening Trial, NLST) 研 究 显 示, 在 美 国, 低 辐 射 剂 量 CT 扫 描 能 够 将 肺 癌 的 病 死 率 降 低 20% NLST 试 验 小 组 用 了 9 年 (2002~2011), 对 5.3 万 人 进 行 了 随 机 对 照 试 验, 对 接 受 筛 查 ( 使 用 胸 部 X 光 片 与 低 辐 射 剂 量 CT 扫 描 技 术 ) 和 没 有 接 受 筛 查 的 结 果 进 行 了 比 对 在 该 研 究 中, 有 一 半 的 志 愿 者 ( 入 组 时 年 龄 介 于 55 至 74 岁 之 间 ) 会 接 受 3 次 年 度 筛 查, 随 机 选 择 使 用 CT 或 X 线 扫 描 进 行 筛 查 所 以 志 愿 者 全 都 是 肺 癌 高 危 人 群 很 多 科 研 人 员 都 非 常 希 望 进 一 步 了 解 肺 癌 筛 查 更 准 确 的 信 息 比 如 美 国 的 肺 脏 学 家 Pierre Massion 就 是 其 中 之 一 Massion 正 在 美 国 田 纳 西 州 的 Vanderbilt-Ingram 癌 症 中 心 (Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Tennessee) 开 展 一 个 叫 做 Nashville 肺 癌 筛 查 试 验 (Nashville Lung Cancer Screening Trial) 的 研 究 项 目 他 很 想 知 道 如 果 将 筛 查 的 时 间 间 隔 从 一 年 延 长 至 两 年, 会 不 会 影 响 筛 查 的 效 果 但 是 现 在 还 拿 不 到 这 个 答 案, 可 以 预 见, 这 个 耗 资 2.5 亿 美 元 的 大 型 的 复 杂 的 科 研 项 目 在 不 久 的 将 来, 是 不 可 能 在 美 国, 或 者 世 界 上 任 何 其 他 地 方 很 快 拿 到 试 验 结 果 的 CT 图 像 其 实 就 是 有 多 个 角 度 拍 摄 的 多 个 X 线 扫 描 图 像 叠 加 的 结 果 使 用 低 辐 射 剂 量 的 CT 扫 描 进 行 检 查 时 拍 摄 的 图 像 会 少 一 些, 所 以 扫 描 结 果 也 要 比 诊 断 血 栓 (blood clot) 用 的 图 像 粗 糙 很 多, 但 是 对 于 发 现 肺 部 结 节 来 说, 这 已 经 足 够 了 低 辐 射 剂 量 的 CT 扫 描 一 次 的 放 射 剂 量 只 有 1.5 毫 希 弗, 这 相 当 于 每 人 每 年 平 均 接 受 的 放 射 剂 量 的 一 半 左 右, 和 乘 坐 一 次 国 际 长 途 航 线 所 接 受 的 辐 射 剂 量 相 当 所 以 专 门 负 责 给 放 射 中 心 颁 发 许 可 证 的 美 国 放 射 学 会 (American College of Radiology) 认 为, 每 年 接 受 一 次 低 辐 射 剂 量 的 CT 扫 描 是 绝 对 安 全 的 三 维 图 像 NLST 的 研 究 结 果 让 美 国 预 防 服 务 工 作 组 (US Preventive Services Task Force) 做 出 了 每 位 成 年 烟 民 ( 包 括 前 烟 民 ) 每 年 都 应 该 接 受 一 次 低 辐 射 剂 量 CT 扫 描 的 建 议 医 疗 保 险 并 没 有 被 要 求 遵 循 该 建 议, 但 是 根 据 美 国 平 价 医 疗 法 案 (Affordable Care Act) 的 要 求, 商 业 保 险 公 司 需 要 遵 循 该 建 议 美 国 医 学 会 (American Medical Association) 美 国 放 射 学 会 ( American College of Radiology) 和 美 国 肺 病 学 会 (American Lung Association) 也 全 都 对 该 建 议 表 示 支 持 但 是 医 疗 保 险 系 统 还 没 有 做 出 最 终 的 决 定 今 年 4 月, 由 医 生 及 其 他 医 学 专 业 人 士 组 成 的 医 疗 保 险 证 据 开 发 及 覆 盖 咨 询 委 员 会 (Medicare Evidence Development and Coverage Advisory Committee) 在 听 取 了 多 名 肺 脏 专 家 的 一 系 列 简 短 发 言 之 后 决 定, 不 对 肺 癌 筛 查 做 出 强 制 性 建 议 虽 然 他 们 列 举 了 很 多 理 由, 但 是 很 大 一 部 分 原 因 都 是 对 肺 癌 筛 查 的 假 阳 性 率 太 高 持 有 保 留 意 见 很 多 医 生 都 认 为, 由 医 疗 保 险 来 负 担 肺 癌 筛 查 的 费 用 关 系 着 社 会 公 平 他 们 指 出, 在 美 国, 处 于 肺 癌 最 高 发 年 龄 段 ( 按 照 美 国 国 立 癌 症 研 究 院 的 统 计, 美 国 肺 癌 患 者 的 平 均 确 诊 年 龄 为 70 岁 ) 的 人 群 中, 绝 大 部 分 人 都 是 医 疗 保 险 的 覆 盖 人 群 美 国 纽 约 市 纪 念 Sloan Kettering 癌 症 中 心 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City) 的 肺 癌 风 险 专 家 Peter Bach 是 肺 癌 筛 查 工 作 的 大 力 支 持 者, 他 认 为, 如 果 只 是 让 购 买 商 业 保 险 的 那 部 分 人 群 享 受 肺 癌 筛 查 服 务, 这 显 然 有 悖 社 会 公 平 原 则 而 且 这 也 事 关 金 钱 肺 癌 筛 查 可 以 在 早 期 发 现 肿 瘤, 早 期 发 现 之 后 的 治 疗 费 用 要 低 得 多, 而 且 病 人 的 生 存 率 也 更 高 但 是 早 期 诊 断 所 带 来 的 益 处 也 并 不 总 是 能 够 抵 消 肺 癌 筛 查 及 其 他 诊 断 技 术 的 费 用 美 国 伊 利 诺 伊 州 芝 10

14 加 哥 市 Rush 医 学 院 (Rush Medical College in Chicago, Illinois) 的 转 化 医 学 专 家 James Mulshine 也 是 国 际 肺 癌 筛 查 研 究 协 会 咨 询 委 员 会 (International Association for the Study of Lung Cancer s screening advisory committee) 的 成 员, 他 表 示, 肺 癌 筛 查 并 不 能 够 帮 助 我 们 省 钱 NLST 还 没 有 发 表 他 们 最 终 的 卫 生 经 济 学 分 析 结 果, 但 是 其 他 一 些 科 研 人 员 已 经 开 始 填 补 这 个 数 十 亿 美 元 的 空 白 了 在 今 年 5 月 召 开 的 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (American Society for Clinical Oncology) 年 会 上, 美 国 西 雅 图 市 Fred Hutchinson 癌 症 研 究 中 心 (Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington) 的 科 研 人 员 们 就 介 绍 了 他 们 的 初 步 估 算 结 果 带 领 该 项 目 的 负 责 人 是 卫 生 经 济 学 家 及 流 行 病 学 家 Joshua Roth, 他 也 指 出, 在 他 们 的 分 析 工 作 中 只 考 虑 了 肺 癌 筛 查 的 费 用, 并 没 有 考 虑 患 者 生 存 期 延 长 生 存 质 量 提 高 等 其 他 因 素 假 设 在 美 国 医 疗 保 险 覆 盖 人 群 中 的 肺 癌 发 病 率 与 NLST 研 究 样 本 人 群 的 肺 癌 发 病 率 一 样, 那 么 在 第 一 个 五 年 时 间 里, 美 国 政 府 大 概 会 因 为 肺 癌 筛 查 工 作 支 出 93 亿 美 元, 大 约 每 年 支 出 19 亿 美 元 乳 房 X 光 片 乳 腺 癌 筛 查 项 目 每 年 大 概 会 让 医 疗 保 险 支 出 11 亿 美 元, 每 年 开 展 前 列 腺 癌 筛 查 项 目 的 费 用 大 概 在 5 亿 美 元 左 右 Roth 表 示, 如 果 能 够 像 Mammograms 乳 腺 癌 筛 查 项 目 一 样, 有 更 多 的 机 构 开 展 肺 癌 筛 查 项 目, 肺 癌 筛 查 变 成 临 床 常 规 检 测 项 目, 那 么 肺 癌 筛 查 的 成 本 也 会 进 一 步 降 低 严 格 的 评 判 标 准 低 辐 射 剂 量 CT 扫 描 的 一 大 优 势 就 是 灵 敏 度 非 常 高, 这 也 是 临 床 医 生 在 早 期 诊 断 工 作 中 非 常 看 重 的 一 点 但 这 同 时 就 意 味 着 假 阳 性 率 非 常 高, 任 何 无 害 的 结 节 炎 症 肿 块 既 往 感 染 留 下 的 修 复 灶, 以 及 其 他 种 种 损 害 都 有 可 能 被 当 作 肺 部 肿 块 在 NLST 项 目 中, 每 100 个 被 发 现 要 求 做 更 进 一 步 检 查 的 肺 部 肿 块 当 中 只 有 4 个 最 终 被 证 实 是 肺 癌 美 国 洛 杉 矶 市 南 加 州 大 学 Keck 医 学 院 (University of Southern California s Keck School of Medicine in Los Angeles) 的 预 防 医 学 专 家 Jonathan Samet 认 为, 这 些 假 阳 性 结 果 会 给 患 者 带 来 非 常 大 的 心 理 负 担, 而 且 因 为 确 诊 所 采 用 的 组 织 活 检 技 术 是 一 种 有 创 检 查 手 段, 可 能 会 带 来 一 系 列 的 并 发 症, 甚 至 死 亡, 所 以 假 阳 性 率 太 高 也 会 让 非 肿 瘤 患 者 承 担 太 多 不 必 要 的 组 织 活 检 风 险 年 龄 较 大 的 患 者 本 身 就 同 时 合 并 很 多 其 他 的 身 体 问 题, 比 如 心 脏 疾 病, 所 以 他 们 的 风 险 会 更 大 不 过 Samet 也 指 出, 由 他 担 任 主 席 的 一 个 美 国 肺 病 协 会 曾 经 在 2012 年 的 4 月 发 表 过 一 份 报 告, 他 们 认 为 虽 然 存 在 以 上 种 种 风 险, 但 还 是 建 议 医 疗 保 险 系 统 开 展 肺 癌 筛 查 工 作 有 一 种 方 法 可 以 减 少 假 阳 性 率, 那 就 是 采 取 更 加 严 格 的 评 价 标 准 在 NLST 研 究 工 作 中, 直 径 在 4 毫 米 以 上 的 结 节 都 被 认 为 是 阳 性 结 果, 所 有 筛 查 结 果 为 阳 性 的 志 愿 者 都 必 须 接 受 进 一 步 的 检 查 所 以 提 高 结 节 大 小 的 标 准 就 能 够 降 低 假 阳 性 率, 同 时 根 据 2013 年 发 表 的 一 个 多 中 心 研 究 项 目 国 际 早 期 肺 癌 行 动 项 目 (International Early Lung Cancer Action Program) 的 研 究 结 果, 这 么 做 也 不 会 漏 诊, 延 误 发 现 真 正 肿 瘤 的 时 机 该 研 究 发 现, 可 以 将 阳 性 诊 断 标 准 提 高 至 7 毫 米 或 8 毫 米 据 Roth 介 绍, 他 们 课 题 组 正 在 以 NLST 的 数 据 为 参 考, 估 算 如 果 医 疗 保 险 系 统 采 用 这 个 更 严 格 的 诊 断 标 准, 大 概 能 够 挽 救 多 少 人 的 性 命, 同 时 能 够 减 少 多 少 医 疗 费 用 支 出 欧 洲 的 肺 癌 专 家 们 也 在 解 决 这 个 假 阳 性 率 太 高 的 问 题 他 们 正 在 荷 兰 鹿 特 丹 的 Erasmus 医 疗 中 心 (Erasmus Medical Centre in Rotterdam, the Netherlands) 进 行 一 个 名 为 NELSON 的 肺 癌 筛 查 研 究 项 目, 该 项 目 一 共 招 募 了 1.5 万 名 志 愿 者, 计 划 用 12 年 时 间 完 成 研 究 工 作, 重 点 解 决 肺 癌 筛 查 假 阳 性 率 太 高 的 问 题 预 计 该 项 目 将 于 明 年 年 底 结 束 即 便 受 试 者 肺 部 存 在 被 医 生 怀 疑 为 肺 癌 的 小 结 节, 他 11

15 生 命 奥 秘 们 也 不 需 要 立 即 接 受 组 织 活 检 检 查 他 们 会 继 续 接 受 筛 查, 直 到 结 节 长 到 足 够 大 的 时 候 才 会 接 受 组 织 活 检 检 查 NELSON 项 目 的 CT 阳 性 诊 断 标 准 不 仅 包 括 美 国 研 究 工 作 中 所 采 用 的 结 节 的 直 径 大 小 指 标, 同 时 还 包 括 结 节 的 大 小 和 生 长 速 度 如 果 结 节 的 大 小 超 过 了 500 立 方 毫 米, 或 者 在 400 天 左 右 体 积 增 加 了 一 倍, 就 需 要 接 受 组 织 活 检 检 查 Harry de Koning 是 NELSON 项 目 的 负 责 人, 他 认 为, 在 美 国 根 据 NLST 研 究 结 果 给 出 的 建 议 是 非 常 合 适 的 但 是 在 欧 洲, 还 得 等 到 他 们 的 研 究 结 果 出 来 之 后 再 做 最 终 的 判 断, 因 为 美 国 和 欧 洲 人 群 在 肺 癌 的 发 病 率 和 发 病 风 险 上 还 是 有 所 差 异 的 结 果 解 读 一 个 成 功 的 肺 癌 筛 查 工 作 少 不 了 一 流 的 结 果 判 读 美 国 佛 罗 里 达 州 Moffitt 癌 症 中 心 (Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida) 的 首 席 肿 瘤 影 像 专 家 Robert Gillies 表 示, 使 用 目 前 采 用 的 图 像 解 读 方 法, 不 论 对 肺 部 结 节 如 何 分 类, 都 不 可 能 从 CT 图 像 中 采 集 到 像 他 们 那 么 多, 那 么 详 细 的 信 息 Gillies 希 望 能 够 在 更 加 高 级 的 软 件 的 帮 助 下, 将 目 前 CT 诊 断 的 假 阳 性 率 降 低 一 半 放 射 学 家 们 往 往 都 会 通 过 结 节 是 否 钙 化 ( 钙 化 往 往 意 味 着 良 性 结 果 ) 结 节 的 大 小 位 置, 以 及 其 他 一 些 特 征 进 行 分 类 和 鉴 别 Gillies 自 己 也 根 据 他 们 对 400 个 肺 癌 及 头 颈 部 肿 瘤 患 者 CT 图 像 的 定 量 特 征 分 析 的 结 果, 开 发 了 一 款 名 为 radiomics 的 软 件, 来 提 高 图 像 解 读 能 力 Radiomics 软 件 能 够 识 别 图 像 的 性 状 及 质 地 等 特 征, 据 Gillies 介 绍, 这 些 特 征 都 非 常 有 助 于 判 断 肺 部 结 节 的 良 恶 性 特 征 Gillies 还 指 出, 计 算 机 能 够 从 这 些 图 像 中 找 出 放 射 科 医 生 看 不 到 的 差 异 Gillies 的 课 题 组 已 经 使 用 该 软 件 对 已 经 确 诊 的 患 者 的 CT 影 像 资 料 进 行 了 分 析 比 如 他 们 对 NLST 的 数 据 进 行 了 回 顾 性 分 析, 结 果 发 现, 该 软 件 的 准 确 性 高 达 79% Gillies 的 课 题 组 今 年 从 美 国 佛 罗 里 达 州 获 得 了 160 万 美 元 的 科 研 基 金, 支 持 他 们 建 立 一 个 肺 癌 筛 查 项 目 该 项 目 已 经 于 今 年 7 月 正 式 启 动, 在 工 作 中 就 用 到 了 自 动 化 图 像 识 别 系 统 Gillies 认 为, 尽 可 能 扩 大 筛 查 项 目 覆 盖 的 人 群 非 常 重 要 虽 然 NLST 项 目 招 募 了 数 万 名 志 愿 者 参 加, 积 累 了 大 量 的 数 据, 但 是 当 Gillies 等 人 在 开 始 构 建 预 测 模 型 时, 还 是 感 觉 数 据 太 少 鉴 于 数 据 越 多, 自 动 化 分 析 软 件 的 功 能 才 会 更 强 大, 表 现 才 会 更 好, 所 以 Gillies 希 望 佛 罗 里 达 州, 或 者 美 国 能 够 建 立 这 样 一 个 数 据 库, 全 世 界 的 数 据 全 都 储 存 在 这 个 数 据 库 里 美 国 放 射 学 会 的 Lung-RADS 数 据 库 就 是 一 个 非 常 好 的 榜 样 尽 管 Lung-RADS 数 据 库 目 前 还 只 是 一 个 对 筛 查 结 果 报 告 进 行 标 准 化 处 理 的 质 量 保 证 工 具, 但 是 将 来 有 一 天, 它 一 定 会 与 Gillies 团 队 的 精 细 自 动 化 分 析 结 果 整 合 在 一 起 Gillies 正 在 扩 大 研 究 的 影 响 力, 努 力 将 他 们 的 项 目 打 造 成 一 个 试 验 标 杆, 但 是 这 还 得 取 决 于 医 疗 保 险 系 统 是 否 支 持 他 们 的 工 作 生 物 标 志 物 我 们 也 可 以 不 通 过 CT 扫 描 来 进 行 肺 癌 筛 查 比 如 成 本 更 低 安 全 性 更 高 的 血 液 或 呼 出 气 体 中 的 生 物 标 志 物 分 析, 或 者 对 肿 瘤 患 者 的 鼻 腔 黏 膜 样 品 进 行 基 因 检 测, 发 现 相 关 基 因 突 变 等 好 几 个 意 在 开 发 这 类 筛 查 技 术 的 规 模 较 小 的 肺 癌 筛 查 项 目 都 正 在 进 行 之 中 比 如 美 国 波 士 顿 大 学 医 学 院 (Boston University School of Medicine in Massachusetts) 的 肺 脏 学 家, 同 时 也 是 该 院 计 算 生 物 医 学 首 席 专 家 的 Avrum Spira 就 正 在 研 究 气 道 上 皮 细 胞 的 基 因 表 达 谱, 我 们 可 以 非 常 容 易 地 用 采 样 刷 获 得 患 者 的 气 道 上 皮 细 胞, 这 要 比 组 织 活 检 安 全 得 多 肺 癌 患 者 的 上 呼 吸 道 上 皮 细 胞 的 基 因 表 达 谱 会 发 生 很 多 变 化, 但 是 这 些 变 化 的 临 床 预 测 价 值 现 在 还 不 是 特 别 清 楚 开 展 临 床 试 验, 研 究 这 些 基 因 表 达 变 化 情 况 与 CT 扫 描 图 像 等 影 像 学 资 料 联 用 的 诊 断 价 值 非 常 必 要 Sam Hanash 是 美 国 得 克 萨 斯 大 学 休 斯 敦 MD 安 德 森 癌 症 中 心 (University of Texas MD 12

16 Anderson Cancer Center in Houston) 的 病 理 学 家, 专 攻 肿 瘤 早 期 诊 断 问 题 他 就 非 常 希 望 加 快 生 物 标 志 物 的 研 究 工 作, 早 日 将 研 究 成 果 造 福 临 床 患 者 Hanash 的 团 队 浏 览 了 大 量 有 关 非 常 有 潜 力 的 生 物 标 志 物 的 文 献, 正 在 开 展 一 项 大 型 的 验 证 研 究, 对 数 百 种 不 同 的 生 物 标 志 物 的 价 值 进 行 评 估, 看 看 哪 些 标 志 物 的 临 床 预 测 效 果 最 好 Hanash 表 示, 为 了 推 进 筛 查 技 术 向 临 床 应 用 的 转 化, 他 们 团 队 正 在 对 一 系 列 生 物 标 志 物 进 行 系 统 化 的 检 测 他 说 道 : 我 们 正 在 开 发 新 菜 谱, 看 看 哪 种 配 方 最 棒 起 始 研 究 会 将 检 测 生 物 标 志 物 与 CT 扫 描 联 用 不 过 Hanash 等 人 希 望 最 终 能 够 用 生 物 标 志 物 ( 比 如 蛋 白 质 抗 体 DNA 等 ) 取 代 CT 扫 描 在 MD 安 德 森 癌 症 中 心 开 展 的 研 究 最 开 始 会 在 美 国 国 内 进 行, 但 是 按 照 Hanash 等 人 的 计 划, 将 来 还 会 在 中 国 巴 西 等 其 他 国 家 继 续 开 展 计 划 至 少 招 募 1 万 名 烟 民 或 前 烟 民 做 志 愿 者, 定 期 对 他 们 进 行 CT 扫 描 血 液 痰 液 及 其 他 生 物 样 品 的 检 测 符 合 NLST 筛 查 标 准 的 志 愿 者 都 将 在 入 组 时, 以 及 入 组 第 一 年 和 第 二 年 接 受 CT 扫 描 检 查, 然 后 会 接 受 预 约, 继 续 再 接 受 两 年 的 筛 查 每 一 次 随 访 时 也 都 会 进 行 血 液 及 生 物 标 志 物 的 检 查 根 据 这 些 受 试 者 是 否 患 上 肺 癌, 可 以 评 价 生 物 标 志 物 的 假 阳 性 及 假 阴 性 指 标 该 项 目 预 计 耗 时 两 年, 大 约 花 费 1 亿 美 元 这 会 是 一 个 大 工 程 Hanash 说 道 据 McKee 介 绍, 随 着 CT 扫 描 被 引 入 各 个 科 研 中 心, 也 慢 慢 改 变 了 我 们 对 肺 癌 的 认 识 我 们 过 去 认 为, 肺 癌 是 一 种 侵 袭 性 非 常 高 的 肿 瘤, 一 旦 确 诊 就 应 该 立 即 切 除 随 着 各 种 新 型 早 期 诊 断 技 术 的 发 展, 我 们 慢 慢 发 现, 肺 癌 其 实 也 没 那 么 可 怕 据 美 国 纽 约 大 学 医 学 院 (New York University School of Medicine) 肺 病 及 关 键 护 理 医 学 部 (pulmonary and critical-care medicine) 的 主 任 William Rom 介 绍, 在 他 们 的 研 究 中 发 现, 有 1/3 的 肺 癌 患 者 的 侵 袭 性 都 不 是 那 么 高 的 他 们 发 现, 在 切 除 病 灶 5 年 之 后, 他 们 还 是 I 期 患 者 这 意 味 着 我 们 有 机 会 检 测 人 们 的 身 体 健 康, 继 续 进 行 影 像 学 筛 查, 而 不 必 让 他 们 一 开 始 就 接 受 组 织 活 检, 甚 至 是 外 科 手 术 在 将 来, 如 果 我 们 能 够 在 肿 瘤 发 生 转 移 之 前 做 出 早 期 诊 断, 那 么 治 疗 方 案 也 会 随 之 做 出 调 整 比 如 可 能 会 在 长 期 护 理 及 病 情 监 测 之 后 再 开 展 手 术 治 疗 或 者 放 疗, 而 不 像 现 在 这 样, 确 诊 时 就 已 经 进 展 到 了 晚 期, 只 能 使 用 昂 贵 的 但 是 治 疗 效 果 又 不 好 的 化 疗 药 物 进 行 治 疗, 最 终 等 待 患 者 的 只 有 死 亡 像 Bach 和 McKee 这 样 的 美 国 医 生 既 对 医 疗 保 险 系 统 开 展 肺 癌 筛 查 工 作 寄 予 了 很 高 的 期 望, 同 时 也 感 到 非 常 紧 张 Bach 就 表 示, 一 旦 肺 癌 筛 查 项 目 启 动, 他 们 将 尽 最 大 的 努 力 将 其 不 利 的 方 面 减 少 到 最 低 限 度 医 生 和 医 疗 保 险 机 构 都 需 要 确 保, 只 对 在 NLST 项 目 中 获 益 的 那 种 高 危 人 群 进 行 肺 癌 筛 查 与 此 同 时,McKee 认 为, 如 果 推 迟 开 展 肺 癌 筛 查 工 作, 则 意 味 着 会 有 更 多 的 人 死 于 肺 癌, 但 这 原 本 是 可 以 避 免 的 医 疗 保 险 咨 询 委 员 会 做 出 的 推 迟 肺 癌 筛 查 的 决 定, 以 及 对 肺 癌 筛 查 成 本 的 顾 虑 也 都 表 明 肺 癌 筛 查 工 作 在 近 期 是 不 太 可 能 开 展 起 来 的 我 们 会 开 展 筛 查 工 作, 我 们 也 会 干 得 很 好, 因 为 标 准 已 经 非 常 严 格 了 McKee 说 道 即 便 美 国 模 式 取 得 了 成 功, 其 他 国 家 也 会 发 现 这 一 套 很 难 照 搬 13

17 生 命 奥 秘 为 了 及 时 收 集 生 命 科 学 最 新 资 讯 提 高 生 命 奥 秘 办 刊 质 量, 现 面 向 从 事 生 命 科 学 或 对 这 学 科 有 浓 厚 兴 趣 的 科 研 人 员 学 生 诚 聘 特 约 编 辑 ( 兼 职 ) 职 位 职 责 : 独 立 完 成 生 命 奥 秘 专 题 的 策 划 : 对 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 和 细 胞 生 物 学 等 学 科 的 发 展 以 及 生 物 医 学 领 域 相 关 技 术 ( 例 如 基 因 诊 断 技 术 干 细 胞 和 克 隆 技 术 生 物 芯 片 技 术 等 ) 的 应 用 进 行 翻 译 及 深 入 评 述 选 题 要 求 内 容 新 颖 评 述 精 辟 注 重 时 效 和 深 入 浅 出 尤 其 欢 迎 以 自 身 系 统 研 究 为 基 础 的 高 水 平 译 述 与 评 论, 结 合 所 从 事 的 科 研 工 作 提 出 自 己 的 见 解 今 后 设 想 或 前 瞻 性 展 望 要 求 : 1. 具 备 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 细 胞 生 物 学 等 生 命 科 学 学 科 背 景 ; 2. 具 备 良 好 的 生 命 科 学 前 沿 触 觉 ; 3. 具 备 较 高 的 外 文 文 献 翻 译 编 译 水 平 ; 4. 具 备 较 强 的 选 题 策 划 资 料 搜 集 组 织 能 力, 以 及 专 业 稿 件 撰 写 能 力 ; 5. 具 有 高 级 职 称 ; 或 者 拥 有 ( 正 在 攻 读 ) 该 领 域 的 最 高 学 位 有 意 者 请 将 个 人 简 历 发 送 至 editor@lifeomics.com 14

18 四 个 性 化 用 药 肺 癌 的 靶 向 药 物 研 发 之 路 事 实 证 明, 针 对 肺 癌 患 者 遗 传 基 因 的 靶 向 治 疗 比 我 们 预 想 的 要 困 难 一 些 Ramaswamy Govindan 至 今 还 清 晰 地 记 得, 他 第 一 次 给 他 的 癌 症 病 人 服 用 抗 癌 药 物 吉 非 替 尼 (gefitinib) 时 的 情 景 那 还 是 2000 年 年 初, 对 于 患 有 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 的 病 人 而 言, 前 景 一 片 黯 淡 : 该 疾 病 确 诊 后 的 一 年 生 存 率 还 不 到 40% Govindan 是 华 盛 顿 大 学 医 学 院 ( Washington University School of Medicine) 的 一 名 肿 瘤 内 科 医 生, 他 记 得, 当 时 他 的 第 二 位 接 受 吉 非 替 尼 治 疗 的 病 人 即 将 进 入 临 终 关 怀 治 疗, 然 而, 依 靠 服 药, 她 继 续 存 活 了 3 年, 最 终 死 于 突 发 性 心 脏 病 吉 非 替 尼 (Gefitinib) 于 2003 年 被 FDA 批 准 上 市, 商 品 名 为 易 瑞 沙 (Iressa) 该 药 品 是 阿 斯 利 康 (AstraZeneca) 制 药 公 司 研 发 的, 它 的 出 现 称 得 上 是 最 常 见 的 肺 癌 类 型 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 治 疗 领 域 的 分 水 岭 该 药 物 的 作 用 机 制 就 在 于 阻 断 一 种 叫 做 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 的 蛋 白 质 癌 细 胞 分 裂 迁 移 等 功 能 都 受 控 于 EGFR 的 信 号 传 递 然 而, 尽 管 一 些 患 者 的 服 药 疗 效 很 好, 但 还 是 有 很 多 患 者 没 那 么 幸 运 另 一 个 靶 向 针 对 EGFR 的 药 物 埃 罗 替 尼 (erlotinib) 15

19 生 命 奥 秘 ( 商 品 名 特 罗 凯 ) 也 是 如 此 该 药 品 于 2004 年 获 得 FDA 批 准, 由 美 国 基 因 生 技 公 司 ( Genentech) 和 OSI 制 药 ( OSI Pharmaceuticals) 共 同 研 发 唯 一 可 以 确 定 的 规 律 是, 没 有 吸 烟 史 的 患 者 比 抽 烟 的 患 者 更 容 易 取 得 疗 效 纽 约 史 隆 凯 特 灵 纪 念 医 院 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 的 肿 瘤 科 医 生 Mark Kris 指 出, 在 过 去, 你 会 只 是 因 为 患 者 没 有 吸 烟 史, 就 选 择 让 他 服 用 特 罗 凯, 但 事 实 上, 还 是 有 很 多 患 者 无 法 从 服 药 获 益 2004 年, 两 个 研 究 小 组 Kris 在 其 中 一 个 小 组 发 现 了 其 中 的 秘 密 这 两 种 药 物 吉 非 替 尼 和 埃 罗 替 尼 对 于 携 带 活 跃 的 EGFR 基 因 突 变 的 肺 癌 患 者 才 具 有 疗 效, 而 不 携 带 此 种 突 变 的 患 者, 服 药 是 没 有 治 疗 作 用 的 EGFR 突 变 主 要 存 在 于 一 种 类 型 的 非 小 细 胞 肺 癌 肺 腺 癌 中 肺 腺 癌 占 所 有 肺 癌 病 例 的 40%, 而 且 是 没 有 吸 烟 史 的 肺 癌 患 者 最 常 见 的 类 型 研 究 人 员 发 现, 特 异 性 的 遗 传 基 因 突 变, 可 能 帮 助 人 们 研 发 个 体 化 的 肺 癌 治 疗 药 物, 从 而 促 进 了 一 系 列 靶 向 药 物 的 出 现, 这 些 药 物 可 以 使 特 定 群 体 的 患 者 的 生 存 期 延 长 数 年 然 而, 一 些 患 者 不 得 不 继 续 等 待 后 基 因 组 时 代 可 能 带 来 的 福 音 很 多 医 生 和 临 床 研 究 者 却 担 心, 也 许 短 时 间 内, 很 难 再 有 什 么 令 人 激 动 的 新 发 现 了 寻 找 真 正 的 癌 症 驱 动 因 子 癌 症 基 因 组 中 充 满 了 各 类 DNA 序 列 的 突 变, 包 括 片 段 交 换 重 复 以 及 缺 失 等 靶 向 药 物 治 疗 的 机 制 也 在 于 此 这 些 突 变 基 因 的 片 段 真 正 的 驱 动 者 对 于 侵 袭 性 的 癌 细 胞 生 长 是 必 不 可 少 的 从 治 疗 机 制 角 度 来 看, 最 有 价 值 的 驱 动 因 子 是 原 癌 基 因 原 癌 基 因 编 码 相 应 蛋 白 质, 促 进 失 控 的 癌 细 胞 不 断 分 裂, 并 且 有 可 能 将 正 常 细 胞 转 化 成 癌 细 胞 靶 向 针 对 突 变 原 癌 基 因 的 药 物, 可 能 可 以 终 止, 甚 至 逆 转 肿 瘤 的 生 长 EGFR 就 是 其 中 一 种 主 要 肺 癌 原 癌 基 因 超 过 40% 的 肺 腺 癌 患 者 携 带 EGFR 原 癌 基 因 突 变 目 前 市 场 上 有 三 种 针 对 EGFR 突 变 型 癌 症 的 药 品, 还 有 更 多 的 同 类 药 物 正 处 于 临 床 试 验 当 中 2007 年, 研 究 人 员 发 现 了 另 一 个 驱 动 性 原 癌 基 因 ALK, 它 存 在 于 5-7% 的 腺 癌 中, 这 一 基 因 编 码 一 种 信 号 蛋 白, 但 目 前 我 们 对 于 这 种 蛋 白 质 所 知 甚 少 在 极 少 数 情 况 下, 该 蛋 白 会 出 现 基 因 序 列 重 排, 并 使 蛋 白 质 持 续 表 达 2011 年,FDA 批 准 了 用 于 治 疗 NSCLC 的 crizotinib( 商 品 名 为 Xalkori, 辉 瑞 制 药 公 司 (Pfizer) 研 发 ), 该 药 物 即 靶 向 针 对 上 述 基 因 重 排 在 美 国 临 床 肿 瘤 学 协 会 (American Society for Clinical Oncology, ASCO) 的 2014 年 年 会 上, 辉 瑞 公 司 报 告 了 关 于 该 药 物 的 临 床 III 期 试 验 数 据, 数 据 表 明 crizotinib 可 以 有 效 延 长 携 带 ALK 突 变 的 患 者 的 生 存 期 然 而, 这 些 靶 向 药 物 的 疗 效 被 证 明 是 暂 时 的 大 约 一 年 后, 大 部 分 肿 瘤 都 出 现 了 耐 药 性 例 如, 服 用 EGFR 抑 制 剂 类 药 物 的 患 者 中, 超 过 一 半 在 EGFR 基 因 序 列 中 出 现 了 一 种 被 称 作 T790M 的 突 变 这 一 突 变 无 需 干 预 突 变 所 导 致 的 蛋 白 信 号 传 导 即 可 阻 断 药 物 发 挥 效 用 肿 瘤 组 织 内 的 细 胞 往 往 具 有 明 显 的 遗 传 异 质 性, 很 多 研 究 人 员 认 为, 癌 症 复 发 可 能 是 由 于 已 经 具 有 药 物 抗 性 的 细 胞 在 进 化 中 赢 得 了 主 导 地 位 香 港 中 文 大 学 的 临 床 肿 瘤 医 生 Tony Mok 指 出, 一 旦 我 们 开 始 杀 死 那 些 具 有 敏 感 突 变 的 细 胞, 具 有 抗 性 的 细 胞 就 开 始 生 长 在 2014 年 的 ASCO 年 会 上, 研 究 人 员 报 告 了 由 Clovis Oncology 公 司 和 阿 斯 利 康 (Astra Zeneca) 共 同 研 发 的 T790M 突 变 受 体 抑 制 剂 类 药 物 相 关 的 临 床 试 验 数 据, 数 据 结 果 相 当 鼓 舞 人 心 这 一 药 物 可 以 使 将 近 三 分 之 二 的 患 者 的 肿 瘤 有 所 缩 小 出 现 crizotinib 耐 药 的 肿 瘤 患 者, 也 在 今 年 得 到 了 充 满 希 望 的 好 消 息 此 类 耐 药 性 往 往 在 检 测 不 到 突 变 时 产 生, 这 说 明, 其 它 提 高 ALK 活 性 的 机 制, 超 越 了 crizotinib 中 等 水 平 16

20 的 抑 制 作 用 2014 年 4 月,FDA 以 前 所 未 有 的 速 度 批 准 了 由 诺 华 制 药 (Novartis) 研 发 的 新 药 crizotinib 的 上 市 ( 商 品 名 Zykadia) 该 药 品 获 批 时 仅 仅 完 成 了 I 期 临 床 试 验, 但 是 试 验 结 果 表 明, 对 产 生 耐 药 性 的 患 者 而 言, 疗 效 显 著 随 后 获 得 的 数 据 显 示,ceritinib 对 于 之 前 未 接 受 过 药 物 治 疗 的 患 者, 以 及 已 经 产 生 crizotinib 耐 药 性 的 患 者, 都 同 样 有 效 麻 省 总 医 院 (Massachusetts General Hospital) 的 肿 瘤 医 生 Alice Shaw 表 示, 作 为 ALK 抑 制 剂,Ceritinib 的 疗 效 比 crizotinib 强 5 至 20 倍, 并 且 具 有 更 高 的 选 择 性 她 带 领 的 团 队 进 行 了 I 期 临 床 试 验 目 前, 至 少 有 9 个 其 它 ALK 药 物 正 在 研 发 阶 段 无 法 获 益 的 大 多 数 靶 向 治 疗 只 能 使 少 部 分 肺 癌 患 者 获 益 对 于 其 他 患 者 而 言, 研 究 人 员 仍 然 在 努 力 寻 找 其 它 有 效 治 疗 的 机 制 大 部 分 研 究 进 展 都 是 针 对 诊 断 为 腺 癌 无 吸 烟 史 的 患 者 的, 而 且, 他 们 中 的 许 多 人 其 癌 症 发 病 机 制 都 是 基 于 某 种 驱 动 因 子 的 突 变 与 之 相 比, 发 生 于 吸 烟 者 肿 瘤 内 的 突 变 类 型 众 多, 因 此, 无 法 有 效 区 分 那 些 真 正 驱 动 癌 症 发 生 的 突 变, 以 及 对 肿 瘤 生 长 起 到 很 少 作 用 的 噪 音 背 景 突 变 但 是, 即 使 是 靶 向 针 对 单 一 的 驱 动 子 突 变 的 药 品 研 发 也 是 很 困 难 的 以 原 癌 基 因 KRAS 为 例, 这 个 基 因 编 码 参 与 细 胞 增 殖 的 蛋 白 质 在 多 达 四 分 之 一 的 腺 癌 中 都 可 检 测 到 该 基 因 的 突 变, 但 是 针 对 这 一 基 因 的 靶 向 治 疗 到 目 前 为 止 仍 然 没 有 取 得 成 功 在 2014 年 ASCO 会 议 上 报 告 的 一 份 研 究 结 果 表 明, 携 带 KRAS 突 变 的 NSCLC 患 者 可 通 过 接 受 多 种 类 似 于 KRAS 靶 向 药 物 的 联 合 治 疗 取 得 疗 效 在 上 述 研 究 中 负 责 协 调 工 作, 来 自 美 国 安 德 森 癌 症 中 心 (MD Anderson Cancer Center) 的 肿 瘤 学 家 Vassiliki Papadimitrakopoulou 指 出, 到 目 前 为 止 只 有 10 15% 的 KRAS 突 变 肿 瘤 对 联 合 治 疗 有 反 应 希 望 我 们 能 够 获 得 更 能 鼓 舞 人 心 的 数 据 对 于 肺 癌 分 型 不 属 于 腺 癌 的 患 者 而 言, 靶 向 治 疗 的 选 择 显 得 十 分 有 限 肺 癌 中 第 二 多 见 的 类 型 鳞 状 细 胞 癌 (SCC) 的 患 者 很 少 会 携 带 EGFR 或 者 ALK 驱 动 子 突 变 大 部 分 SCC 的 患 者 有 吸 烟 史, 而 且 基 因 组 含 有 各 类 突 变 类 型, 因 此 给 予 这 类 患 者 选 择 有 效 的 靶 向 药 物, 显 得 很 困 难 不 过, 感 谢 来 自 癌 症 和 肿 瘤 基 因 图 谱 计 划 (Cancer Genome Atlas, TCGA) 的 Govindan 等 人 的 努 力, 他 们 比 较 了 来 自 178 个 SCC 肿 瘤 组 织 样 本 的 检 测 结 果, 并 于 2012 年 发 布 了 关 于 SCC 基 因 组 整 体 特 点 的 详 细 评 估 结 果 他 们 发 现 了 很 多 可 以 成 为 潜 在 药 物 研 发 的 目 标 位 点, 例 如, 发 生 于 CDKN2A 基 因 上 的 一 个 突 变 存 在 于 70% 的 SCC 中, 有 可 能 作 为 药 物 靶 点 通 力 合 作 肺 癌 治 疗 领 域 对 新 药 的 急 切 期 盼 激 发 了 Papadimitrakopoulou 的 科 研 热 情 今 年 6 月 开 始, 他 与 其 他 研 究 者 一 起 合 作, 制 定 Lung Cancer Master Protocol 这 一 多 分 支 跨 机 构 的 临 床 试 验 将 采 用 测 序 技 术 来 为 SCC 患 者 寻 找 合 适 的 靶 向 药 物 与 此 同 时, 这 也 将 会 积 累 大 量 癌 症 基 因 组 数 据, 为 今 后 的 研 究 提 供 基 础 Papadimitrakopoulou 表 示, 他 们 将 争 取 绘 制 美 国 最 常 见 的 SCC 基 因 组 类 型 Govindan 等 人 目 前 也 在 从 事 大 规 模 基 因 组 分 析 工 作 他 们 对 230 个 腺 癌 肿 瘤 组 织 的 突 变 进 行 了 基 因 组 序 列 检 测, 并 于 2014 年 7 月 发 表 了 检 测 结 果 接 下 来, 他 和 来 自 TCGA 的 协 调 员 Louis Staudt 和 Matthew Meyerson 一 起, 计 划 对 更 多 的 肿 瘤 样 本 进 行 检 测, 从 而 寻 找 更 多 的 靶 向 位 点 针 对 ALK 和 EGFR 的 药 物 疗 效 非 常 强 大, 使 得 针 对 这 些 基 因 突 变 的 检 测 成 为 常 规 但 是, 随 着 测 序 成 本 的 快 速 下 降, 已 经 有 临 床 医 生 指 出, 应 该 对 更 多 的 数 以 百 计 的 癌 症 相 关 基 因 的 突 变 进 行 检 测, 而 不 仅 仅 局 限 在 这 两 个 基 因 上, 以 期 能 够 提 供 更 多 的 靶 向 位 点 Kris 17

21 生 命 奥 秘 正 是 持 有 这 种 观 点 的 医 生 中 的 一 员 他 指 出, 如 果 你 在 2014 年 得 了 肺 癌, 我 们 要 做 的 第 一 件 事 是 进 行 组 织 活 检, 并 且 对 基 因 序 列 进 行 全 面 检 测, 寻 找 可 能 存 在 的 驱 动 子 各 大 公 司 也 提 供 进 行 此 类 检 测 的 工 具 位 于 马 萨 诸 塞 州 剑 桥 市 的 基 础 医 学 公 司 (Foundation Medicine) 由 TCGA 的 科 学 家 共 同 创 办 该 公 司 可 以 基 于 236 种 癌 症 相 关 基 因 的 测 序 数 据 给 临 床 医 生 提 供 肿 瘤 学 诊 断 报 告 Foundation Medicine 在 2013 年 进 行 了 9000 份 检 测, 预 计 在 2014 年 一 共 完 成 份 检 测 今 年 6 月, 纪 念 斯 隆 - 凯 特 琳 癌 症 中 心 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 与 位 于 新 泽 西 的 奎 斯 特 诊 断 公 司 (Quest Diagnostics of Madison) 确 立 合 作 关 系, 希 望 进 一 步 加 强 临 床 医 生 与 公 司 内 部 检 测 之 间 的 合 作, 同 时 也 对 多 种 原 癌 基 因 进 行 平 行 检 测 遗 传 分 析 可 以 帮 助 医 生 对 患 者 进 行 诊 断, 有 些 患 者 所 携 带 的 突 变 并 非 肺 癌 常 见 突 变, 但 却 是 其 它 类 型 肿 瘤 中 所 常 见 的 例 如, 携 带 可 影 响 RET 基 因 的 突 变 序 列 的 腺 癌 患 者, 也 许 可 以 从 服 用 cabozantinib 中 获 益, 这 是 一 种 以 此 作 为 靶 点 的 治 疗 甲 状 腺 癌 的 药 物 此 外, 随 着 越 来 越 多 的 制 药 公 司 加 大 投 入, 研 发 癌 症 靶 向 药 物, 并 通 过 对 癌 症 患 者 的 基 因 测 序, 我 们 可 以 筛 选 能 够 参 与 临 床 试 验 的 患 者 为 了 评 估 临 床 测 序 对 肺 癌 治 疗 产 生 的 影 响,Kris 等 人 他 们 一 起 组 成 了 一 个 叫 做 肺 癌 突 变 联 盟 (Lung Cancer Mutation Consortium) 的 团 队 对 超 过 1000 个 患 者 的 多 达 10 个 已 知 的 原 癌 基 因 进 行 测 序 据 Kris 报 道,28% 的 受 检 患 者 符 合 进 行 临 床 试 验 的 标 准, 如 果 不 经 测 序, 是 无 从 得 知 这 一 点 的 与 KRAS 基 因 相 同 的 是, 很 多 原 癌 基 因 都 具 有 重 要 的 科 学 意 义, 但 是 却 难 以 应 用 到 临 床 治 疗 上, 这 使 得 一 些 研 究 人 员 不 禁 对 只 在 短 期 内 可 以 获 益 的 大 规 模 肿 瘤 患 者 基 因 的 例 行 测 序 这 一 做 法 提 出 了 质 疑 Mok 认 为, 这 种 做 法 并 不 会 显 著 提 高 肺 癌 患 者 的 治 疗 情 况, 除 非 可 以 发 现 下 一 个 类 似 EGFR 的 靶 点 尽 管 如 此, 他 还 是 认 为, 遗 传 测 序 分 析 应 该 作 为 诊 断 过 程 的 一 部 分, 从 而 更 快 速 地 为 患 者 选 择 有 效 的 药 物 他 也 满 怀 希 望, 新 的 类 似 于 ALK 和 EGFR 的 靶 点 也 会 被 发 现 其 实, 所 有 人 都 在 努 力, 希 望 能 够 获 得 对 付 这 种 致 死 性 疾 病 的 新 武 器 就 目 前 已 经 具 有 的 资 源 来 看, 更 多 的 医 生 可 能 会 期 盼 着 有 一 天 能 够 像 Govindan 曾 经 遇 到 的 那 样, 可 以 为 患 者 开 出 药 方, 让 他 们 能 够 再 多 享 受 几 年 生 活 18

22 五 免 疫 疗 法 法 国 Transgene 公 司 的 科 研 人 员 正 在 生 产 肿 瘤 治 疗 疫 苗 新 药 TG4010, 他 们 2 期 临 床 试 验 中 发 现, 该 药 物 能 够 延 长 肺 癌 患 者 的 存 活 期 化 学 诡 计 肺 癌 细 胞 用 非 常 狡 猾 的 方 法 躲 避 人 体 免 疫 系 统 的 攻 击 新 的 免 疫 疗 法 能 够 战 胜 这 个 诡 计 多 端 的 对 手 吗? 人 体 的 免 疫 系 统 经 过 了 数 百 万 年 的 进 化, 能 够 保 护 人 体 免 受 微 生 物 (microbes) 病 原 体 ( pathogens) 和 各 种 寄 生 虫 (parasites) 的 侵 害, 所 以 免 疫 学 家 们 才 会 非 常 想 知 道, 该 如 何, 在 何 时 能 够 帮 助 人 体 自 身 的 免 疫 系 统 对 付 肿 瘤 这 种 可 怕 的 疾 病 到 目 前 为 止, 抗 癌 免 疫 疗 法 还 从 未 取 得 过 哪 怕 一 丁 点 的 成 绩 因 此, 当 医 学 肿 瘤 学 家 Naiyer Rizvi 在 几 年 前 参 与 一 项 抗 癌 抗 体 类 药 物 的 1 期 临 床 试 验 时, 他 也 没 有 抱 太 大 的 希 望, 早 就 做 好 了 失 败 的 准 备 实 际 上, 整 个 肺 癌 研 究 领 域 都 不 太 看 好 这 个 临 床 试 验, 因 为 之 前 已 经 有 很 多 人 尝 试 过 类 似 的 办 法, 希 望 通 过 刺 激 机 体 自 身 的 免 疫 系 统, 达 到 抗 癌 的 治 疗 功 效, 但 最 终 都 失 败 了 美 国 纽 约 的 纪 念 斯 隆 - 凯 特 琳 癌 症 中 心 (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre in New York City) 是 参 与 该 临 床 试 验 的 研 究 中 心 之 一,Rizvi 在 该 中 心 接 触 到 了 第 一 批 参 与 试 验 的 癌 症 患 者, 其 中 有 一 位 患 者 体 内 长 了 一 个 非 常 大 的 肾 上 腺 肿 瘤 (adrenal tumour), 他 的 癌 痛 非 常 剧 烈, 以 至 于 在 接 受 了 第 一 次 当 时 由 百 时 美 施 贵 宝 公 司 (Bristol-Myers Squibb) 开 发 的 抗 体 类 抗 癌 新 药 nivolumab 的 试 验 治 疗 之 后, 不 得 不 到 医 院 挂 急 诊 号 求 助 2014 年 的 5 月,Rizvi 又 见 到 了 这 位 患 者 此 时 距 该 患 者 结 束 为 期 两 年 的 19

23 生 命 奥 秘 临 床 试 验 已 经 一 年 多 了, 他 体 内 的 肿 瘤 也 已 经 明 显 缩 小, 而 且 还 在 继 续 缩 小 当 你 看 到 这 些 出 乎 预 料 之 外 的 试 验 结 果 时, 你 不 得 不 开 始 重 新 考 虑 你 的 职 业 方 向 了 Rizvi 这 样 说 道 Rizvi 可 不 是 唯 一 一 个 有 这 种 想 法 的 人, 在 整 个 肺 癌 研 究 领 域 都 洋 溢 着 乐 观 的 情 绪 多 个 免 疫 抗 癌 治 疗 新 药 的 临 床 试 验 数 据 都 表 明, 这 些 抗 体 类 药 物 不 论 在 起 效 速 度 (response rates), 还 是 生 存 优 势 (survival advantages) 方 面, 都 明 显 优 于 以 往 的 各 种 药 物, 可 以 将 患 者 的 预 期 寿 命 延 长 数 月, 甚 至 数 年 不 等 将 细 胞 周 期 检 查 点 一 军 免 疫 抗 癌 疗 法 经 历 了 一 段 很 长 的 曲 折 的 心 酸 的 发 展 历 程 早 期 开 发 的 一 些 旨 在 帮 助 机 体 免 疫 细 胞 对 抗 肿 瘤 细 胞 的 药 物 已 经 全 军 覆 没 了 疫 苗 能 够 产 生 预 期 的 免 疫 反 应, 而 且 能 够 有 很 高 水 平 的 致 敏 免 疫 细 胞 能 够 攻 击 肿 瘤 细 胞 但 是 基 于 一 些 现 在 还 不 太 清 楚 的 原 因, 这 些 疫 苗 药 物 似 乎 对 肿 瘤 不 起 任 何 作 用, 肿 块 的 体 积 并 没 有 缩 小 美 国 耶 鲁 大 学 (Yale University in New Haven, Connecticut) 的 免 疫 学 家 Lieping Chen 正 是 因 为 无 法 给 他 的 癌 症 患 者 提 供 太 多 的 帮 助, 感 到 非 常 沮 丧, 所 以 才 转 向 肿 瘤 免 疫 学 研 究 工 作 的 那 还 是 20 多 年 以 前, 当 时 科 学 家 们 刚 刚 开 始 研 究 肿 瘤 细 胞 表 面 分 子 是 如 何 影 响 机 体 免 疫 反 应 的 Chen 选 择 的 研 究 方 向 则 是 寻 找 某 种 分 子, 这 种 分 子 能 够 刺 激 机 体 免 疫 反 应, 消 灭 肿 瘤 细 胞, 或 者 能 够 解 除 机 体 免 疫 反 应 的 抑 制 状 态 Chen 在 20 世 纪 90 年 代 末 终 于 取 得 了 第 一 个 比 较 大 的 成 果 他 们 课 题 组 发 现, 并 且 成 功 克 隆 了 一 个 基 因, 该 基 因 的 编 码 蛋 白 产 物 能 够 让 机 体 的 免 疫 反 应 保 持 在 受 控 范 围 之 内 ( 这 也 是 免 疫 系 统 的 基 本 功 能, 因 为 一 旦 免 疫 反 应 过 度 活 化, 就 会 产 生 对 机 体 有 害 的 慢 性 炎 症 反 应 ) 就 在 Chen 等 人 取 得 这 个 成 果 之 后 不 久, 另 外 一 个 课 题 组 也 发 现 了 该 蛋 白 能 够 保 证 机 体 免 疫 反 应 不 会 过 度 活 化 的 作 用 机 制 该 机 制 的 关 键 就 在 于 该 蛋 白 与 T 细 胞 之 间 的 相 互 作 用 T 细 胞 是 一 种 白 细 胞, 是 机 体 免 疫 系 统 的 重 要 组 成 部 分 更 具 体 一 点 说 就 是,Chen 等 人 发 现 的 这 个 蛋 白 是 与 T 细 胞 表 面 的 PD-1 受 体 发 生 了 相 互 作 用 该 蛋 白 与 PD-1 受 体 结 合 之 后, 会 促 使 T 细 胞 死 亡, 从 而 达 到 抑 制 免 疫 反 应 的 作 用 更 进 一 步 的 研 究 显 示,T 细 胞 也 参 与 了 自 我 限 制 的 作 用, 详 见 图 免 疫 辅 助 (Immune assistance) T 细 胞 到 达 作 用 部 位 之 后, 会 释 放 γ 干 扰 素 (interferon-γ), 激 发 T 细 胞 的 细 胞 杀 伤 活 性 (cell-killing ability) 肿 瘤 细 胞 则 利 用 了 这 种 机 制,γ 干 扰 素 在 激 活 T 细 胞 的 同 时 也 促 使 肿 瘤 细 胞 大 量 表 达 Chen 等 人 发 现 的 蛋 白 PD-L1 蛋 白 这 些 PD-L1 蛋 白 与 T 细 胞 上 的 PD-1 受 体 结 合 之 后 促 使 T 细 胞 大 量 死 亡 该 发 现 揭 示 了 一 条 肿 瘤 细 胞 中 和 T 细 胞 的 主 要 作 用 机 制 Chen 在 谈 到 免 疫 系 统 时 这 样 说 道 : 在 你 的 血 液 系 统 和 淋 巴 器 官 里 可 以 发 生 非 常 棒 的 免 疫 反 应, 但 是 面 对 肿 瘤 细 胞 时 却 偃 旗 息 鼓 了 既 然 发 现 了 这 条 作 用 机 制, 那 么 接 下 来 就 该 想 办 法 切 断 该 途 径, 将 被 抑 制 的 免 疫 系 统 重 新 解 救 出 来, 投 身 到 抗 肿 瘤 的 战 斗 当 中 有 一 种 叫 做 细 胞 周 期 检 查 点 抑 制 剂 (checkpoint inhibitors) 的 药 物 就 可 以 通 过 两 大 途 径 起 到 这 种 作 用 第 一 条 作 用 途 径 就 是 引 入 一 种 能 够 与 T 细 胞 PD-1 受 体 结 合 的 分 子, 从 而 达 到 阻 断 肿 瘤 细 胞 PD-L1 蛋 白 作 用 的 目 的 T 细 胞 因 而 能 够 恢 复 正 常 的 功 能, 杀 灭 肿 瘤 细 胞 Rizvi 等 人 进 行 临 床 试 验, 并 取 得 良 好 效 果 的 Nivolumab 就 是 这 样 一 种 药 物 很 多 科 研 人 员 都 观 察 到 了 Nivolumab 神 奇 的 疗 效 比 如 美 国 马 里 兰 州 巴 尔 的 摩 约 翰 霍 普 金 斯 大 学 Sidney Kimmel 综 合 癌 症 中 心 (Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center in Baltimore, Maryland) 的 肿 20

24 瘤 学 家 Julie Brahmer 就 亲 眼 见 证 了 nivolumab 从 1 期 临 床 试 验 直 至 3 期 临 床 试 验 的 全 过 程 据 Brahmer 介 绍, 她 自 己 就 至 少 有 两 位 患 者 使 用 nivolumab 治 疗 了 两 年 多, 而 且 在 疗 程 结 束 之 后, 他 们 又 至 少 存 活 了 1 年 半 以 上 Brahmer 的 患 者 都 是 一 些 晚 期 已 经 发 生 转 移 的 肺 癌 患 者, 也 都 曾 经 接 受 过 化 疗 和 放 疗, 所 以 他 们 生 存 的 希 望 本 来 就 已 经 十 分 的 渺 茫 据 Brahmer 介 绍, 如 果 按 照 肺 癌 的 统 计 学 资 料 进 行 推 测, 这 两 名 患 者 早 就 已 经 不 在 人 世 了 另 外 一 种 办 法 就 是 直 接 阻 断 肿 瘤 细 胞 PD-L1 蛋 白 的 作 用 这 就 是 医 学 肿 瘤 学 家 Jean-Charles Soria 采 取 的 策 略 有 一 种 阻 断 PD-L1 蛋 白 的 抗 体 类 新 药, 在 测 试 该 药 物 安 全 性 和 临 床 效 果 的 1 期 临 床 试 验 中 发 现, 大 约 有 25% 的 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer, 这 也 是 最 常 见 的 一 种 肺 癌 ) 患 者 使 用 该 药 物 之 后 都 获 得 了 不 同 程 度 的 治 疗 效 果 法 国 巴 黎 Gustave Roussy 癌 症 中 心 (Gustave Roussy Cancer Center in Paris) 的 Soria 就 是 研 发 该 药 物 的 主 要 负 责 人, 他 们 在 2014 年 全 美 肿 瘤 临 床 学 会 (American Society of Clinical Oncology meeting) 上 也 汇 报 了 最 新 的 研 究 成 果 Soria 等 人 指 出, 25% 的 显 效 率 远 高 于 在 早 期 治 疗 失 败 之 后 接 受 第 3 疗 程 化 疗 时 常 见 的 3% 的 显 效 率 虽 然 这 种 显 效 率 与 直 接 结 合 PD-1 受 体 类 的 药 物 非 常 接 近, 但 是 针 对 PD-L1 蛋 白 的 药 物 也 许 在 安 全 性 方 面 会 略 胜 一 筹 nivolumab 在 1 期 临 床 试 验 中 发 现 有 3% 的 几 率 会 诱 发 肺 炎, 但 是 在 PD-L1 抑 制 剂 的 临 床 实 验 中 并 没 有 观 察 到 这 么 多 的 药 物 相 关 肺 炎, 而 且 肺 炎 的 严 重 程 度 也 会 轻 很 多 临 床 试 验 发 现, 这 两 大 类 药 物 似 乎 对 吸 烟 者 的 效 果 要 优 于 非 吸 烟 者 Soria 等 人 在 2013 年 欧 洲 癌 症 大 会 (2013 European Cancer Congress, 详 见 go.nature.com/b3z1wr) 上 汇 报 了 他 们 的 PD-L1 抑 制 剂 的 1 期 临 床 试 验 结 果 该 研 究 发 现, 对 于 吸 烟 者 的 显 效 率 为 26%, 但 是 对 非 吸 烟 者 的 显 效 率 只 有 10% 科 研 人 员 们 认 为, 这 可 能 是 因 为 吸 烟 者 肿 瘤 细 胞 内 积 累 的 突 变 更 多 所 致 因 为 突 变 更 多, 所 以 肿 瘤 特 异 性 抗 原 也 会 更 多, 进 而 更 进 一 步 激 发 了 机 体 的 免 疫 反 应 尽 管 这 两 大 类 细 胞 周 期 检 查 点 抑 制 剂 药 物 的 临 床 试 验 都 取 得 了 非 常 不 错 的 试 验 结 果, 但 是 Brahmer 还 是 表 示, 科 研 人 员 们 现 在 还 只 是 持 一 种 谨 慎 的 乐 观 态 度 这 些 抗 体 类 药 物 最 理 想 的 作 用 可 能 也 就 是 对 疾 病 起 一 个 长 期 控 制 的 作 用 Brahmer 像 评 价 治 疗 高 血 压 病 等 慢 性 病 的 药 物 一 样 评 价 道 免 疫 辅 助 新 开 发 的 药 物 能 够 攻 克 肺 癌 难 题 肿 瘤 细 胞 可 以 借 助 机 体 的 免 疫 反 应 机 制 来 抑 制 机 体 的 免 疫 反 应, 促 使 T 细 胞 凋 亡 T 细 胞 释 放 γ 干 扰 素, 作 为 抗 肿 瘤 免 疫 反 应 的 一 种 作 用 机 制 γ 干 扰 素 能 够 诱 导 肺 癌 细 胞 大 量 表 达 PD-L1 蛋 白 T 细 胞 肺 癌 肿 瘤 细 胞 PD-L1 蛋 白 与 T 细 胞 表 面 的 PD-1 受 体 结 合, 促 使 T 细 胞 凋 亡 细 胞 周 期 检 查 点 抑 制 剂 类 药 物 能 够 杀 灭 肿 瘤 细 胞 这 类 药 物 通 过 以 下 两 种 途 径 发 挥 作 用 : 1. 通 过 与 T 细 胞 表 面 PD-1 受 体 结 合 的 方 式, 阻 止 肿 瘤 细 胞 表 达 的 PD-L1 蛋 白 诱 发 T 细 胞 死 亡 细 胞 周 期 检 查 点 抑 制 剂 类 药 物 2. 通 过 抑 制 肿 瘤 细 胞 表 达 PD-L1 蛋 白 的 方 式, 帮 助 杀 灭 肿 瘤 细 胞 的 T 细 胞 继 续 存 活 21

25 生 命 奥 秘 希 望 的 曙 光 细 胞 周 期 检 查 点 抑 制 剂 类 药 物 最 主 要 的 作 用 就 是 解 除 局 部 受 抑 制 的 免 疫 反 应, 恢 复 正 常 的 免 疫 功 能, 攻 击 并 杀 死 肿 瘤 细 胞 但 是 这 些 药 物 也 可 能 会 给 肺 癌 治 疗 疫 苗 带 来 一 线 曙 光 Philippe Archinard 是 法 国 药 物 开 发 公 司 Transgene 公 司 (Transgene, of Illkirch- Graffenstaden, France) 的 首 席 执 行 官, 他 们 正 准 备 为 该 公 司 开 发 的 肺 癌 治 疗 疫 苗 TG4010 开 展 3 期 临 床 试 验 Archinard 相 信 疫 苗 与 抗 体 类 药 物 能 够 互 为 补 充, 他 说 道 : 激 活 机 体 的 免 疫 系 统 只 是 一 种 解 决 方 案 如 果 要 获 得 更 好 的 治 疗 效 果, 你 还 应 该 增 强 免 疫 反 应, 甚 至 是 在 缺 少 免 疫 反 应 的 情 况 下 创 造 出 免 疫 反 应 TG4010 疫 苗 使 用 病 毒 载 体 ( 这 也 是 一 种 非 常 常 用 的 细 胞 转 染 技 术 ), 该 载 体 能 够 表 达 一 种 突 变 的 肿 瘤 糖 蛋 白 MUC1 当 MUC1 蛋 白 进 入 人 体 之 后, 就 能 够 刺 激 人 体 的 免 疫 系 统, 产 生 免 疫 反 应, 攻 击 所 有 表 达 MUC1 蛋 白 的 细 胞 MUC1 蛋 白 广 泛 分 布 于 非 肿 瘤 上 皮 (non-cancerous epithelial cells) 表 面 但 是 很 多 肿 瘤 细 胞 会 大 量 表 达 一 种 突 变 的 MUC1 蛋 白, 所 以 它 是 一 个 非 常 合 适 的 免 疫 治 疗 靶 点 TG4010 的 2 期 临 床 试 验 使 用 TG4010 与 传 统 化 疗 药 物 联 用 的 治 疗 方 案, 治 疗 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 结 果 实 验 组 的 平 均 存 活 期 为 17.1 个 月, 而 仅 使 用 化 疗 药 物 的 对 照 组 则 为 11.3 个 月 TG4010 并 不 是 唯 一 一 款 针 对 MUC1 蛋 白 的 疫 苗 德 国 的 默 克 雪 兰 诺 制 药 公 司 ( Merck Serono) 获 得 了 美 国 西 雅 图 市 的 Oncothyreon 授 权, 正 在 开 发 一 种 名 为 tecemotide 的 疫 苗 Tecemotide 在 2013 年 开 展 的 3 期 临 床 试 验 中 并 没 有 获 得 具 有 统 计 学 差 异 的 生 存 率 优 势 但 是 亚 组 分 析 显 示, 同 时 接 受 化 疗 和 放 疗 的 那 部 分 患 者 的 生 存 期 要 明 显 优 于 仅 接 受 疫 苗 治 疗 的 对 照 组, 生 存 期 大 约 会 延 长 10 个 月 左 右 据 该 临 床 研 究 的 负 责 人 Charles Butts 介 绍, 随 着 不 断 获 得 更 多 更 准 确 的 临 床 数 据, 一 定 会 获 得 更 好 的 生 存 优 势 据 Alberta 大 学 (University of Alberta, Edmonton) 和 Cross 肿 瘤 研 究 所 (Cross Cancer Institute) 的 肿 瘤 学 家 Butts 介 绍, 与 安 慰 剂 组 相 比, 实 验 组 的 3 年 生 存 率 会 提 高 10% 左 右 Butts 与 肺 癌 打 了 20 年 交 道, 他 用 免 疫 疗 法 治 疗 肺 癌 的 希 望 在 这 20 年 里 也 屡 遭 破 灭, 不 过 他 对 疫 苗, 以 及 PD-1 和 PD-L1 抑 制 剂 类 药 物 还 是 抱 有 一 线 希 望 他 表 示, 这 些 细 胞 周 期 检 查 点 抑 制 剂 类 药 物 的 效 果 和 作 用 持 续 时 间 是 显 而 易 见 的, 也 是 让 他 们 非 常 吃 惊 的 如 果 要 说 近 几 十 年 来 不 断 的 失 败 教 会 了 我 们 什 么, 那 就 是 千 万 不 要 过 早 的 庆 祝, 在 早 期 临 床 试 验 中 表 现 非 常 优 异 的 新 药 往 往 都 难 以 获 得 最 终 的 成 功 我 们 都 在 等 待 细 胞 周 期 检 查 点 抑 制 剂 类 药 物 和 疫 苗 类 药 物 的 3 期 临 床 试 验 数 据, 科 研 人 员 们 也 都 在 焦 急 地 等 待 着 最 终 的 结 果, 看 看 这 些 药 物 是 否 能 够 给 肺 癌 患 者, 以 及 他 们 的 医 生 们 带 来 他 们 期 盼 已 久 的 好 消 息 22

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27 生 命 奥 秘 六 环 境 因 素 空 气 中 的 污 染 物 2010 年 由 颗 粒 物 所 引 起 的 全 球 肺 癌 死 亡 率 颗 粒 物 是 存 在 于 空 气 中 的 微 粒, 可 追 溯 其 源 头 ( 包 括 发 电 厂 的 烟 囱 和 尘 土 飞 扬 的 田 地 ) 肺 癌 与 细 颗 粒 物 ( 粒 径 为 2.5 微 米 ) 的 关 联 尤 为 紧 密 不 同 的 肺 癌 发 病 风 险 吸 烟 与 空 气 污 染 的 比 较 在 美 国 和 加 拿 大, 吸 烟 所 引 起 的 肺 癌 发 病 风 险 远 远 高 于 空 气 污 染 所 引 起 的 肺 癌 风 险 美 国 的 空 气 质 量 已 经 有 所 改 善 但 是 在 很 多 世 界 级 城 市 中, 空 气 质 量 正 在 逐 渐 恶 化 东 亚 地 区 日 本 韩 国 新 加 坡 和 文 莱 每 十 万 人 的 死 亡 人 数 中 欧 地 区 西 欧 地 区 美 国 和 加 拿 大 东 欧 地 区 东 南 亚 地 区 北 非 和 中 东 地 区 南 亚 地 区 中 亚 地 区 加 勒 比 海 地 区 澳 大 拉 西 亚 地 区 拉 丁 美 洲 中 部 地 区 拉 丁 美 洲 南 部 地 区 非 洲 撒 哈 拉 以 南 地 区 中 部 非 洲 撒 哈 拉 以 南 地 区 西 部 非 洲 撒 哈 拉 以 南 地 区 南 部 拉 丁 美 洲 安 第 斯 地 区 拉 丁 美 洲 热 带 地 区 非 洲 撒 哈 拉 以 南 地 区 东 部 大 洋 洲 一 呼 一 吸 之 间 的 风 险 人 们 纷 纷 猜 疑 : 空 气 污 染 可 以 显 著 增 加 肺 癌 的 发 病 风 险, 而 众 多 大 规 模 研 究 证 实 了 这 一 猜 测 人 们 可 以 通 过 做 很 多 事 情 来 降 低 自 己 的 肺 癌 发 病 风 险 他 们 可 以 选 择 不 抽 烟, 可 以 远 离 浓 烟 笼 罩 的 区 域, 可 以 避 免 吸 入 被 污 染 的 空 气 城 市 中 的 空 气 污 染 水 平 通 常 都 非 常 高, 而 全 球 一 半 以 上 的 人 口 都 居 住 在 城 市 中 污 染 地 区 的 居 民 每 呼 吸 一 次, 就 会 与 吸 烟 者 一 样 吸 入 同 样 的 致 癌 物, 其 中 包 括 一 些 名 为 颗 粒 物 (particulates) 的 微 小 污 染 物 一 些 研 究 者 在 几 年 前 就 怀 疑, 西 方 国 家 的 平 均 室 外 空 气 污 染 水 平 能 够 引 起 较 高 的 健 康 风 险 但 是 到 如 今, 有 越 来 越 多 的 流 行 病 学 研 究 均 证 明 空 气 污 染 与 肺 癌 之 间 存 在 着 很 强 的 关 联 在 2013 年 年 底, 国 际 癌 症 研 究 机 构 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 将 室 外 空 气 污 染 列 为 致 癌 物, 包 括 来 源 于 交 通 能 源 发 电 工 业 和 农 业 排 放 物 以 及 取 暖 和 烹 饪 的 污 染 物 与 此 同 时,IARC 在 汇 总 了 大 量 有 关 颗 粒 物 与 肺 癌 关 联 的 研 究 之 后, 也 将 颗 粒 物 列 为 致 癌 物 ( 见 空 气 中 的 污 染 物 ) 颗 粒 物 是 由 尘 埃 发 电 站 的 副 产 物 及 其 它 化 学 成 分 所 组 成 的 微 粒 如 今 人 们 已 经 确 定 空 气 污 染 与 肺 癌 之 间 存 在 密 切 的 关 联, 因 此 研 究 人 员 开 始 着 手 研 究 这 种 关 联 对 全 球 健 康 的 影 响 程 度 初 期 的 研 究 结 果 显 示, 空 气 污 染 相 关 性 肺 癌 所 占 的 比 例 比 先 前 估 计 的 比 例 高 得 多 一 项 研 究 分 析 表 明 : 在 某 些 国 家 中, 颗 粒 物 污 染 是 导 致 10-20% 肺 癌 死 亡 的 重 要 因 素 美 国 健 康 影 响 研 究 所 (Health Effects Institute, 位 于 马 萨 诸 塞 州 波 士 顿 ) 的 流 行 病 学 家 Aaron Cohen 是 该 研 24

28 究 的 作 者 之 一, 他 指 出, 一 些 研 究 的 估 计 值 比 我 们 的 高, 而 有 一 些 却 低 于 我 们 的 估 计 值 但 是 所 有 这 些 估 计 值 都 很 高, 足 以 引 起 公 共 卫 生 方 面 的 担 忧 了 雾 霾 缭 绕 中 的 大 都 市 如 果 用 流 行 病 学 研 究 来 证 明 肺 癌 与 空 气 污 染 之 间 的 关 联 的 话, 这 将 是 一 个 里 程 碑 式 的 挑 战 大 多 数 肺 癌 病 例 都 与 吸 烟 有 关, 这 就 使 得 研 究 人 员 难 以 区 分 出 烟 草 使 用 和 其 它 潜 在 病 因 的 影 响 肺 癌 的 发 生 也 需 要 经 历 较 长 的 时 间, 因 此 研 究 人 员 必 须 对 人 群 进 行 几 十 年 的 追 踪 随 访, 直 到 有 足 够 数 量 的 非 吸 烟 者 被 诊 断 患 有 肺 癌 空 气 污 染 物 的 研 究 通 常 都 是 非 常 棘 手 的 它 是 由 多 种 化 学 物 质 组 成 的 复 杂 混 合 物 这 些 化 学 物 质 来 源 广 泛, 大 到 工 厂, 小 到 割 草 机 许 多 研 究 者 试 图 去 发 现 是 哪 种 成 分 导 致 空 气 污 染 物 具 有 致 癌 性, 然 而 空 气 污 染 物 的 复 杂 成 分 令 他 们 望 而 却 步 大 量 研 究 表 明 粒 径 小 于 2.5 微 米 的 细 颗 粒 物 是 其 中 的 一 种 关 键 物 质 我 们 也 难 以 将 肺 癌 的 发 生 简 单 地 归 咎 于 空 气 污 染, 这 是 因 为 不 同 国 家 不 同 城 市 甚 至 不 同 街 区 之 间 的 空 气 质 量 都 是 不 同 的 在 美 国 开 展 的 许 多 早 期 研 究 都 主 要 依 赖 于 不 健 全 的 空 气 质 量 监 测 网 络, 因 此 无 法 捕 捉 到 空 气 质 量 的 这 种 变 化 加 利 福 尼 亚 大 学 伯 克 利 分 校 (University of California,Berkeley) 的 环 境 卫 生 学 家 Michael Jerrett 表 示, 这 是 一 个 非 常 困 难 的 研 究 领 域 他 告 诫 他 的 研 究 生, 除 非 获 得 了 终 生 职 位 ( 不 用 再 顶 着 巨 大 压 力 去 快 速 发 表 论 文 ), 否 则 决 不 能 研 究 环 境 中 的 肿 瘤 发 生 问 题 但 是 研 究 人 员 纷 纷 在 学 习 如 何 跨 越 一 些 障 碍 一 种 名 为 土 地 利 用 回 归 模 型 (land-use regression) 的 创 新 技 术 可 以 利 用 监 测 器 在 几 十 个 甚 至 几 百 个 位 置 上 测 量 空 气 的 质 量 随 后 用 测 量 的 数 据 来 构 建 空 气 质 量 模 型, 并 将 道 路 长 度 和 地 形 等 因 素 纳 入 到 该 模 型 中 后, 就 可 以 预 测 每 个 流 行 病 学 研 究 参 与 者 居 住 地 的 空 气 污 染 水 平 以 往 研 究 人 员 假 定 城 市 中 的 每 个 人 都 暴 露 在 同 一 水 平 的 空 气 污 染 物 中 ; 而 与 这 一 假 定 相 比, 土 地 利 用 回 归 法 是 一 个 巨 大 的 改 进 Jerrett 指 出, 土 地 利 用 回 归 法 及 其 相 关 技 术 确 实 极 大 地 加 强 了 研 究 的 证 据 基 础 2013 年, 研 究 人 员 在 九 个 欧 洲 国 家 中 开 展 了 一 项 研 究, 大 规 模 地 应 用 了 这 些 方 法 他 们 评 估 了 30 多 万 人 ( 包 括 吸 烟 者 和 非 吸 烟 者 ) 在 其 居 住 地 时 的 空 气 污 染 物 暴 露 水 平 他 们 发 现, 空 气 质 量 较 差 的 欧 洲 城 市 ( 雅 典 ) 的 平 均 细 颗 粒 物 浓 度 比 质 量 较 好 的 城 市 ( 奥 斯 陆 ) 的 浓 度 大 约 高 10 μg/mm 3, 而 细 颗 粒 物 的 浓 度 增 加 10 μg/mm 3, 肺 癌 的 发 病 风 险 则 增 加 了 40% 该 研 究 是 规 模 最 大 的 探 讨 空 气 污 染 与 肺 癌 关 联 的 流 行 病 学 研 究 之 一, 证 实 了 以 往 的 美 国 人 群 研 究 结 果 哈 佛 大 学 公 共 卫 生 学 院 (Harvard School of Public Health, 位 于 马 萨 诸 塞 州 波 士 顿 ) 的 流 行 病 学 家 Francine Laden 是 该 研 究 工 作 组 的 一 名 成 员, 他 指 出, 该 研 究 结 果 对 专 门 评 估 空 气 污 染 与 肺 癌 关 联 证 据 的 IARC 研 究 工 作 组 产 生 了 非 常 重 要 的 影 响 非 吸 烟 者 要 当 心! 南 加 利 福 尼 亚 大 学 ( University of Southern California, 位 于 洛 杉 矶 ) 的 流 行 病 学 家 Jonathan Samet 是 IARC 研 究 工 作 组 的 主 席, 他 早 在 十 年 前 就 与 他 人 合 作 了 一 篇 综 述, 认 为 空 气 污 染 与 肺 癌 关 联 的 流 行 病 学 证 据 模 棱 两 可 但 是 这 种 不 确 定 性 很 快 就 消 散 了 英 属 哥 伦 比 亚 大 学 (University of British Columbia, 位 于 加 拿 大 温 哥 华 ) 的 环 境 卫 生 学 家 Michael Brauer 也 是 IARC 研 究 工 作 组 的 一 名 成 员, 他 指 出, 科 学 家 已 经 开 展 了 调 查 设 计 人 群 和 空 气 污 染 接 触 评 估 方 法 完 全 不 同 的 研 究, 却 仍 然 发 现 肺 癌 的 发 病 风 险 会 ( 随 着 空 气 污 染 物 浓 度 的 增 加 而 ) 增 高 你 不 能 说 这 是 一 个 由 于 此 类 研 究 的 基 本 设 计 特 性 所 导 致 的 错 误 结 果 为 了 说 服 自 己 空 气 污 染 确 实 是 肺 癌 的 危 险 25

29 生 命 奥 秘 因 素, 研 究 者 需 要 用 一 些 能 够 排 除 香 烟 烟 雾 影 响 的 数 据 2011 年 发 表 了 一 篇 关 于 此 类 研 究 的 论 文 该 研 究 对 美 国 将 近 18.9 万 名 从 不 吸 烟 者 进 行 了 调 查, 并 且 考 虑 了 这 些 研 究 对 象 的 二 手 烟 暴 露 情 况 在 1982 年 至 2008 年 间, 这 些 研 究 对 象 中 有 1100 人 死 于 肺 癌, 相 当 于 细 颗 粒 物 每 增 加 10 μg/m 3, 肺 癌 死 亡 率 增 加 27% 美 国 癌 症 协 会 ( American Cancer Society) 的 流 行 病 学 家 Michael Thun 是 该 论 文 的 合 著 者, 他 目 前 已 经 退 休, 居 住 在 佐 治 亚 州 亚 特 兰 大 他 坦 言 道, 在 还 没 有 参 与 这 项 研 究 之 前, 他 就 曾 经 怀 疑 美 国 的 空 气 污 染 水 平 较 低, 并 不 足 以 引 发 肺 癌 但 是 他 也 指 出, 非 吸 烟 者 的 研 究 结 果 让 他 更 加 相 信 空 气 污 染 与 肺 癌 之 间 存 在 因 果 关 联, 他 现 在 坚 信 不 疑 了 Thun 并 不 是 唯 一 一 个 改 变 看 法 的 人 如 今 Samet 也 指 出, 流 行 病 学 研 究 已 经 确 切 表 明 空 气 污 染 与 肺 癌 之 间 存 在 着 关 联 ; 此 外, 研 究 者 也 对 在 工 作 中 吸 入 大 量 被 污 染 空 气 的 人 群 进 行 了 调 查, 这 些 研 究 以 及 实 验 室 研 究 的 发 现 也 支 持 了 大 样 本 流 行 病 学 研 究 的 结 果 Brauer 指 出, 该 领 域 的 研 究 者 现 在 已 经 普 遍 认 同 这 一 关 联 了 污 染 无 下 限 研 究 者 目 前 尚 未 确 定 空 气 污 染 的 安 全 限 值 欧 洲 的 研 究 工 作 组 发 现, 即 便 细 颗 粒 物 的 浓 度 低 于 欧 盟 规 定 的 限 值 (25 μg/m 3 ), 肺 癌 的 发 病 风 险 仍 然 较 高 ; 他 们 也 没 有 发 现 空 气 污 染 阈 值 的 证 据 换 言 之, 空 气 污 染 水 平 并 不 存 在 这 样 一 个 阈 值 : 当 污 染 浓 度 低 于 该 值 时, 就 不 会 增 加 肺 癌 发 病 的 风 险 分 析 也 发 现, 肺 癌 发 病 率 与 空 气 污 染 物 浓 度 之 间 存 在 着 线 性 关 系, 至 少 当 空 气 污 染 水 平 达 到 发 达 国 家 平 均 浓 度 时 是 如 此 的 既 然 空 气 污 染 和 肺 癌 之 间 的 关 联 如 今 已 经 被 确 证 了, 研 究 者 便 开 始 构 建 一 些 复 杂 模 型, 以 确 定 在 全 世 界 范 围 内, 有 多 少 人 因 为 空 气 污 染 物 的 暴 露 而 导 致 肺 癌 发 生 然 而, 由 于 大 多 数 研 究 主 要 关 注 于 污 染 水 平 较 低 的 地 区, 因 此 很 少 有 数 据 调 查 了 室 外 颗 粒 物 浓 度 大 于 μg/m 3 时 所 引 起 的 肺 癌 发 病 风 险 一 项 研 究 的 工 作 人 员 将 可 吸 入 性 香 烟 烟 雾 作 为 颗 粒 物 的 替 代 品, 试 图 评 价 当 机 体 吸 入 浓 度 非 常 高 的 颗 粒 物 时 会 引 起 哪 些 健 康 危 害 他 们 的 研 究 结 果 与 欧 洲 的 研 究 相 似, 也 表 明 肺 癌 的 发 病 风 险 与 细 颗 粒 物 暴 露 水 平 之 间 呈 现 近 线 性 关 系, 但 是 也 未 发 现 空 气 污 染 阈 值 的 证 据 另 一 项 研 究 则 综 合 了 众 多 因 吸 烟 和 吸 入 二 手 烟 所 引 起 的 肺 癌 发 病 风 险 的 数 据, 以 便 评 估 在 颗 粒 物 污 染 水 平 非 常 高 的 国 家 ( 例 如 中 国 ) 中 有 多 少 人 存 在 肺 癌 发 病 的 风 险 研 究 结 果 表 明, 在 许 多 国 家 中, 细 颗 粒 物 在 2010 年 时 导 致 10-20% 的 肺 癌 患 者 死 亡 华 盛 顿 大 学 (University of Washington, 位 于 西 雅 图 ) 卫 生 计 量 与 评 估 研 究 所 (Institute for Health Metrics and Evaluation) 以 这 篇 综 合 性 论 文 的 部 分 研 究 方 法 为 基 础, 发 现 在 2010 年 时, 室 外 颗 粒 物 污 染 在 全 世 界 范 围 内 至 少 导 致 了 22.3 万 名 肺 癌 患 者 死 亡 目 前 所 公 布 的 估 计 数 字 仍 然 存 在 着 很 大 的 不 确 定 性 没 有 人 真 正 知 道 在 空 气 污 染 水 平 非 常 高 的 城 市 ( 例 如 北 京 ) 中, 肺 癌 的 发 病 风 险 到 底 有 多 大, 这 是 因 为 到 目 前 为 止, 大 多 数 研 究 结 果 都 来 自 于 发 达 国 家 的 研 究 为 了 获 得 说 服 力 更 强 的 数 字, 研 究 者 需 要 更 多 地 从 污 染 更 严 重 的 国 家 中 获 取 数 据 科 学 家 花 了 很 长 的 时 间 才 确 定 空 气 污 染 与 肺 癌 的 关 联, 但 是 可 能 会 花 更 长 的 时 间 才 能 够 获 得 拯 救 众 生 的 知 识 26

30 七 公 共 健 康 燃 烧 的 烟 煤 (smoky coal) 释 放 出 来 的 致 癌 物 质 对 于 通 风 条 件 不 佳 的 家 庭 来 说, 是 对 他 们 身 体 健 康 最 大 的 威 胁 烟 煤 与 肺 癌 在 东 亚 地 区, 妇 女 的 肺 癌 发 生 率 奇 高, 可 是 她 们 的 吸 烟 率 却 并 不 高, 那 么 这 是 为 什 么 呢? 突 然 之 间, 肺 癌 就 闯 入 了 Angela Tan( 化 名 ) 以 及 她 深 爱 着 的 那 些 人 的 生 活 Tan 去 世 的 时 候, 她 的 家 人 和 朋 友 全 都 无 法 接 受 这 个 事 实 因 为 这 位 新 加 坡 中 文 老 师 才 刚 刚 40 出 头, 而 且 从 未 吸 过 烟 Tan 的 离 世 似 乎 对 以 往 认 为 只 有 烟 民 才 会 得 肺 癌 的 定 论 提 出 了 挑 战 实 际 上, 还 有 很 多 和 Tan 一 样 的 病 例 存 在 在 东 亚 地 区, 不 吸 烟 的 妇 女 患 肺 癌 的 比 例 非 常 高 据 新 加 坡 国 立 大 学 Saw Swee Hock 公 共 卫 生 学 院 (Saw Swee Hock School of Public Health at the National University of Singapore) 的 肿 瘤 流 行 病 学 家 Adeline Seow( 她 是 Tan 的 侄 女 ) 介 绍, 在 她 们 那 里, 肺 癌 的 发 病 率 与 人 群 的 吸 烟 率 并 不 匹 配, 存 在 很 大 的 偏 差, 尤 其 在 华 人 女 性 当 中 这 种 趋 势 更 为 明 显 关 于 这 种 现 状,Seow 有 她 自 己 的 解 释 Tan 过 世 时,Seow 还 只 是 医 学 院 里 的 一 名 医 学 生, 这 件 事 给 她 留 下 了 无 法 磨 灭 的 印 象 她 回 忆 道 : 当 时, 我 完 全 无 法 用 我 所 了 解 的 医 学 知 识 来 解 释 这 件 事 情 于 是 她 决 定 专 门 针 对 这 个 问 题 开 展 研 究, 找 出 答 案 她 的 问 题 就 是 为 什 么 东 亚 妇 女 这 么 容 易 罹 患 肺 癌? 癌 症 研 究 者 将 这 种 现 象 称 作 自 然 实 验 (natural experiment) 美 国 纽 约 Albert Einstein 医 学 院 (Albert Einstein College of 27