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1 mg

2 mg 11.3 mg mg 1 C 714 H 1167 N 191 O 221 S

3 N 147 Metreleptin is a recombinant N-methionyl human leptin consisting of 147 amino acid residues

4 mg 11.3 mg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg0.03 mg/kg0.04 mg/kg 1 3

5 I mg mg 0.04 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg0.03 mg/kg0.04 mg/kg 1 II mg N Friedman JM, et al., Nature, 1998; 395: Chan JL, et al., Endocr Pract, 2010; 16: Simha V, et al., Curr Opin Lipidol, 2006: 17; AGPAT21-acyl-sn-glycerol-3-phospate acyltransferase Caveolin 1 LMNAlamin A PPARperoxisome proliferator-activated 1 Halaas JL, et al., Science, 1995; 269: 543-6Farooqi IS, et al., Am J Clin Nutr, 2009; 89: 980S-4SFriedman JM, Am J Clin Nutr, 2009; 89: 973S-9S 4

6 receptor gamma AKT2/PKBprotein kinase B ; 17: Oral EA, et al., Endocr Pract, 2010; 16: IGF-I. 2011; 17: KUTR Amgen National Institutes of Health NIHcompassionate use 2006 Amylin Amgen Chan JL, et al., Endocr Pract, 2010; 16: Capeau J, et al., Endocr Dev, 2010; 19:

7 5 DNA Escherichia colie. coli MCBWCB MCBWCB DNA MCB WCB 2 / I I / I II II III III

8 5 RP-HPLC i DNA ii 6 1SDS SDS-PAGE2pH SEC-HPLC1 ISDS-PAGE 2 IIRP-HPLC3SEC-HPLC4DNA

9 2 20 a) b) 3 6 a) 3 b) 3 II mg 20L SDS-PAGE2 phsec-hplc12 ISDS-PAGE 3 IIRP-HPLC4SEC-HPLC

10 3 III 3 5± ±3 18/36 a) 1 5±3 9 a) III 2 25± ± ± luxhr 200 Wh/m 2 a) SDS-PAGE2 phsec-hplc1 ISDS-PAGE2 IIRP-HPLC3SEC-HPLC III III III 20 III

11 3. i / mg/kg/ ± mg/kg/ ± ± ± ± ±2.00 mg/dl ± ± ± ± ±21.00 mg/dl 53.8± ± ± ± ±10.8 mg/dl 70.5± ± ± ± ±9.3 mg/dl 1 mg/kg/ 0.3 mg/kg/ mg/kg/ 13 7 % 9 79 / mg/kg/ mg/kg/ 0.1 mg/kg/ 0.3 mg/kg/ 1 mg/kg/ % GLP ± ± ± ± ±10.5 mg/dl ± ± ± ± ±3.70 mg/dl

12 / mg/kg mg/kg C max ng/ml mg/kg/241 ng/ml / mg/kg1 mg/kg Irwin mg/kg mg/kg / mg/kg 20 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 3 mg/kg / 8 / mg/kg 20 mg/kg mg/kg Cmax 3170 ng/ml 6 17 KUTR mg/kg/ mg/kg/

13 6 / mg/kg 4 mg/kg mg/kg 3 30 mg/kg C max ng/ml mg/kg/ 241 ng/ml mg/kg mg/kg 3 mg/kg 8 mmhg 30 mg/kg 3 10 mg/kg 45 3 mg/kg 60 /3 mg/kg mg/kg / 30 mg/kg /5 25 mg/kg mg/kg C max ng/ml 5707 ng/ml 0.08 mg/kg/ 241 ng/ml mg/kg 1 Cmax ng/ml ph mg/kg 5 ml/kg5 mg/kg 1 ml/kg 12

14 6 / mg/kg1 mg/kg mg/kg 3 10 mg/kg mg/kg 399±16313±21 417±23 388±22 / / mg/kg20 mg/kg phna K Cl 3 10 mg/kg 3 K Cl 30 mg/kg 6 Na Cl 3 mg/kg C max 1902 ng/ml mg/kg/241 ng/ml / mg/kg 20 mg/kg ml / g/ml nmol/l100 nmol/l 100 nmol/l300 mol/l ph mg/kg Cmax 3170 ng/ml 3/ % 30 %

15 50 g/ml 0.08 mg/kg/ 241 ng/ml in vivo % % obesity receptorob-r Ob-Rb in vitro ob/ob Imagawa K, et al., J Biol Chem, 1998; 273: Campfield LA, et al., Science, 1995; 269: ap2-nsrebp-1ctg A-ZIP ap2-nsrebp-1c Tg 5 g/ 12 Shimomura I, et al., Nature, 1999; 401: 73-6 A-ZIP Tg 27 Vaisse C, et al., Nature Genet, 1996; 14: 95-7Hoggard N, et al., Biochem Biophys Res Commun, 1997; 232: 383-7Cioffi JA, et al., Nature Med, 1996; 2: Agata J, et al., Am J Hypertens, 1997; 10: Flier JS, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94: Lord GM, et al., Nature, 1998; 394: Khosla S, et al., Endocrinology, 2002; 143: Wylie ARG, Animal, 2011; 5:

16 Ebihara K, et al., Diabetes, 2001; 30: HbA1c AST ALT 2000 NIH 1265/ KUTR KUTR KUTR Hikita M, et al., Biochem Biophys Res Commun, 2000; 271: Bjorbak C, et al.,j Biol Chem, 2000; 275: KUTR KUTR iii AMPA -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate JAK2janus kinase 2/PI3Kphosphatidylinositol 3 kinase 15

17 Xu L, et al., J Clin Invest, 2008; 1181: ob/ob Erbayat-Altay E, et al., Neurosci Lett, 2008; 433: 82-6 JAK2/PI3K KUTR KUTR KUTR MedDRA 2/ %7/ % 0 0 % kda herg mg/kg mg/kg ii 1 4iii3 ii ng/ml 3.0 ng/ml //4 / 4 16

18 i.v. a) s.c. b) i.v. s.c. mg/kg 4 t max h C max ng/ml AUC inf ngh/ml CL tot ml/h/kg V d,ss ml/kg BA % t 1/2 h NC NC NC NC NC t max C max AUC inf -CL tot V d,ss BAt 1/2 a) 3 / 14 b) 3 / 13 3 // 2 / 14 5 a) 5 14 (mg/kg) / t max h C max (ng/ml) AUC 0-24h (ngh/ml) 45/ / / / / / / / / / / / t max C max AUC 0-24h 24 - a) 3 / C max 1 mg/kg mg/kg AUC 0-24h 1 mg/kg mg/kg C max 0.3 mg/kg mg/kg AUC 0-24h 0.3 mg/kg mg/kg

19 // 10 mg/kg 6 6 a) AUC inf CL tot V d,ss ngh/ml ml/h/kg ml/kg AUC inf -CL tot V d,ss a) 3 / ± 0.70± ± ±205 ng/ml mg/kg t max C max AUC 0-24h h ng/ml ngh/ml ± ± ± ± ± ±485 ± t max C max AUC 24 - C max AUC 0-24h / 90 % , , mg/kg CL tot ml/h/kg 595 ml/h/kgtakahashi N, et al., Kidney Int, 2007; 71: mg/kg CL tot ml/h/kg 246 ml/h/kgfinco DR, et al., Am J Vet Res, 1981; 42: % 10 mg/kg CL tot CL tot 3 % >95 % 18

20 0.33 mg/kg LEPT CL ml/h/kg 120 ml/min/70 kg=103 ml/h/kgrowland M, et al., Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications. 3rd ed., ed. by Rowland M, et al., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1995; %Meyer C, et al., Am. J. Physiol Endocrinol Metab, 1997; 273: E mg/kg %Meyer C, et al., Am. J. Physiol Endocrinol Metab, 1997; 273: E iii 6 3 iii Swiss albino 35 / mg/kg/ mg/kg/ mmol/l 5 % 19

21 10 mg/kg/ mg/kg/ Swiss albino 45 / mg/kg mg/kg/ 2 10 mg/kg/ 2 30 mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ 3 mg/kg/ 10 mg/kg/30 mg/kg/ 32 Levin S, et al., Toxicologic Pathology, 1993; 21: mg/kg/ mg/kg/ 9 / mg/kg/ 14 / mg/kg mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ Kosteli A, et al., J Clinical Investigation, 2010; 120: Friedman JM, et al., Nature, 1998; 395: mg/kg/

22 mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/0.5 mg/kg/1.5 mg/kg/ 5 mg/kg/ mg/kg/ 0.5 mg/kg/ 1.5 mg/kg/ 5 mg/kg/ mg/kg/ mg/kg 1.5 mg/kg/ CD-1 25 / mg/kg mg/kg/ 100 mg/kg/ mg/kg/ CD-110 / mg/kg mg/kg/60 mg/kg/ 90 mg/kg/ 30 mg/kg/ SD6 / mg/kg mg/ml / mmol/l 5 % % %Tween

23 20 mg/ml/ 50 mg/ml// 20 mg/ml/ / mg/kg ml/kg/h PEG mg/kg/ 3 / mg/kg/2 / 3 PEG 5.25 mg/kg/ PEG 1.5 mg/kg/ / 5.25 mg/kg/peg / mg/kg mg/kg/ 5 mg/kg/ CHO CHO 2000 g/ml 6 9 %2000 g /ml % mg/ml ml/kg/0.5 mg/kg 2 mg/ml5 mg/kg 20 mg/ml 39 22

24 PCNA PCNA ABC PCNA mg/kg/ 3 / 40 PCNA ABC PCNA CD-1 25 / mg/kg Bouloumie A, et al., Circulation Research, 1988; 83:

25 1 mg/kg/ 10 mg/kg/ 1 30 mg/kg/ 30 mg/kg/ CD-125 / mg/kg mg/kg/ mg/kg/ 30 mg/kg/ NZW5 / mg/kg mg/kg/ 30 mg/kg/ 1 30 mg/kg/ CD-125 / mg/kg mg/kg/2 10 mg/kg/1 30 mg/kg/3 10 mg/kg/ F mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ F1 F2 F0 F1 F1 3 mg/kg/ F1 F2 30 mg/kg/ 24

26 CD-150 / mg/kg F1 4 1 F NZW20 mg/ml 3 5 mg/ml mg/ml1 ml/site 5 mg/ml4 ml/site mg/ml mg/ml 20 5 mg/ml Dunkin-Hartley5 /ASA PCA mg/ml ASA FCA / BSA mg/ml PCA BSA PCA FCA % Tween 202 % 10 mmol/l

27 g/ml 5 % 1000 g/ml 5 % mg/kg/ 3/142/141.5 mg/kg/2/145 mg/kg/4/142/14 5 mg/kg/1/35 mg/kg/ 1/35 mg/kg/ 1/35 mg/kg/ 2/31/35 mg/kg/2/ mg/kg/1/60.5 mg/kg/4/91.5 mg/kg/ 4/95/95 mg/kg/5/96/ mg/kg/ 5 mg/kg/ mg/kg/ KUTR /4 KUTR /11 46 KUTR /12NIH 1265/ /55AmylinFHA1011/10INTEGRATED SUMMARY OF SAFETY 12/ nm 0 % 45 Bouloumie A, et al., Circulation Research, 1988; 83: Cao R, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2001; 98:

28 15 mg/kg/ AUC 0-24h ngh/ml64817 ngh/ml AUC 0-24h AUC 0-24h mg/kg/15 % mg/kg/2/31/3 /2/30.5 mg/kg/5 mg/kg/63 %SD75 % 50 %25 %2 Levin S, et al., Toxicologic Pathology, 1993; 21: ; mg/kg/13 % 10 mg/kg/ KUTR AUC0-24h3385 ngh/ml 27

29 mg/kg/1/ mg/kg/1/30.5 mg/kg/1/35 mg/kg/2/3 5 mg/kg/2/31/3 50 Clemo FAS, et al., Toxicologic Pathology, 2003; 31: mg/kg/ Lord GM, et al., Nature,1998; 394: Ruben Z, et al., Toxicologic Pathology, 1989; 17: Snyder P, et al., Veterinary Pathology, 1995: 32: i 50 Ruben Z, et al., Toxicologic Pathology, 1989; 17: Maxie MG, et al., Pathology of Domestic Animals. 5th ed., ed. by, Maxie MG et al., Elsevier, Philadelphia, 2007;

30 ng/ml ii KUTR I LEPT I LEPT KUTR NIH 1265/ KUTR KUTR KUTR mg/ml NIH 1265/ Amylin FHA101 I LEPT I LEPT a) 5 mg/ml 20 mg/ml a) 1 1 I LEPT mg/ml 5 mg/ml mg/kg 20 mg/ml 20 mg/ml 0.3 mg/kg mg/ml 0.1 mg/kg mg/kg mg/kg mg/ml 0.3 mg/kg mg/kg mg/kg mg/ml 0.3 mg/kg mg/ml 0.3 mg/kg 16 5 mg/ml 1.0 mg/kg 18 5 mg/ml 3.0 mg/kg mg/ml mg/kg 6 20 mg/ml mg/kg BMI kg/m kg/m kg/m kg/m

31 a) C max ng/ml AUC 0-inf ngh/ml t 1/2,z h CLmL/h/kg n= ± ±271.2 b) 0.3 mg/kg n= ± ± ± ± mg/kg n= ± ± ± ± mg/kg n= ± ± ± ±21.6 ± C max AUC 0-inf -t 1/2,z CL a) 5 mg/ml 0.3mg/kg 5 mg/ml 20 mg/ml b) AUC 0-24h 1 15 C max AUC 1 AUC 0-inf 15 AUC 0-15 / 1 C max mg/kg AUC n=42 10 a)b) 0.3 n=16 5 mg/ml mg/kg 20 mg/ml mg/kg n=17 n=17 n=6 n= n= % a) 20 % b) 5 mg/ml 0.3 mg/kg 2 / 1 5 mg/ml 1.0 mg/kg 1 / 5 mg/ml 3.0 mg/kg mg/ml 0.3 mg/kg 1 //20 mg/ml mg/kg 1 / 30

32 %5 mg/ml 23 % 11/ mg/kg mg/kg mg/kg 6 20 mg/ml 84 %27/ mg/kg mg/kg mg/kg 8 2 I LEPT mg/ml mg/kg 20 mg/ml 0.3 mg/kg BMI kg/m mg/ml mg/kg ±4 4 BMI kg/m mg/ml 0.01 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/ml 0.3 mg/kg mg/ml 0.3 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg/ C max t max AUC 0-inf t 1/2,z CL/F Vz/F ng/ml h ngh/ml h ml/h/kg ml/kg n=73 21± ± ± n=16 14±10 4.8± ± ± ± ±634 5 mg/ml 0.03n=16 37±17 3.8± ± ± ±53 715± n=31 119±32 4.3± ± ±2.7 89±20 519± n=26 343± ± ± ±1.4 86±18 444± mg/ml 0.3n=7 207±42 5.4± ± ± ±34 674±150 ± C max t max AUC 0-inf -t 1/2,z CL/FVz/F 53 BMI kg/m kg/m mg/ml mg/kg 20 mg/ml 0.3 mg/kg 5 mg/ml mg/kg BMI= kg/m BMI= kg/m

33 a)b) mg/kg/ mg/kg/ 5 mg/ml 20 mg/ml 5 mg/ml n= n= n=8 0.1 n= n=8 0.3 n=4 n= n=9 1.0 n=8 2.0 n= % a) 20 % b) n= a)b) mg/kg/ mg/kg/ 20 5 mg/ml mg/ml 5 mg/ml n= n= n=8 0.1 n= n= n=3 0.3 n= n= n= % a) 20 % b) 32

34 13 4 a)b) n=23 mg/kg/ 5 mg/ml 20 mg/ml 0.3 n=3 n=19 mg/kg/ 5 mg/ml 0.01 n= n=8 0.1 n= n= n= n= n= % a) 20 % b) mg/ml mg/kg20 mg/ml 0.3 mg/kg 17/23 74 % 8/8 100 %8/8 100 %15/18 83 %15/18 83 %1/3 33 % 7/23 30 %2/8 25 %5/8 63 %10/18 56 % 14/18 78 %1/3 33 % mg/ml mg/kg 15/19 79 %16/18 89 %14/19 74 % 11/18 61 % 6/19 32 %15/18 83 %14/19 74 % 10/18 56 % 5 mg/ml 0.1 mg/kg 1 4 /// 20 mg/ml 0.3 mg/kg 1 // 4 5 mg/ml 0.1 mg/kg 2 // 1 20 mg/ml 0.3 mg/kg 3 //// ///// mg/ml 0.01 mg/kg 1 /// 5 mg/ml 0.3 mg/kg 1 //5 mg/ml 1.0 mg/kg 1 /////5 mg/ml 2.0 mg/kg 3 // mg/ml 0.3 mg/kg 1 5 mg/ml 1.0 mg/kg 2 / 1 5 mg/ml 2.0 mg/kg 3 / /// mg/ml 2.0 mg/kg

35 mg/kg/ mg/ml mg/ml 5 mg/ml a) 4 b) 24 a) b) KUTR Full Analysis Set FAS 56 iii / K01/ K02/ K03/ K04/ ng/ml <3.0 ng/ml<6.0 ng/ml 2010 >30 U/mL

36 16 20 a) ng/ml / mg/kg K / K / K / K / a) 50 % 100 % 200 % / K01 /18 K02 /23 K03 /11 K04 / a) C max t max AUC 0- t 1/2,z mg/kg ng/ml h ngh/ml h CL/F L/h/kg C max t max AUC 0- -t 1/2,Z CL/F a) 50 % 100 % 200 % % ng/ml7.3 ng/ml 57 Ogawa T, et al., Metabolism, 2004; 537: n= BMI 22.9 kg/m 2 n= BMI 20.6 kg/m 2 35

37 a) 0.01 b) b) 0.02 b) 0.02 c) 0.03 c) 0.04 c) 0.04 d) 0.06 d) 0.08 d) K01 / K02 / / K03 / K04 / ng/ml a) b) 50 % c) 100 % d) 200 % KUTR iii % ng/ml7.3 ng/ml 58 <3.0 ng/ml<6.0 ng/ml OGTT>200 mg/dlhba1c6.5 %NGSP >30 U/mL >200 mg/dl CT 8 36

38 / a) 0.01 b) 0.02 c) 0.04 d) b) 0.03 c) 0.06 d) mg/kg 0.02 b) 0.04 c) 0.08 d) 01/ / / ND / / / / ND ND ± 1.08± ± ± ± ± ± ±9.77 ng/mlnd a) b) 50 % c) 100 % d) 200 % / a) /11 ND ND / / ND 04/ ND / ND ± 25.86± ± ± ± ± ± ng/mlnd a) ng/ml 7.3 ng/ml 57 KUTR K ng/ml C max KUTR ng/ml

39 KUTR ng/ml I LEPT LEPT KUTR I LEPT mg/ml 3.0 mg/kg I LEPT mg/ml 0.3 mg/kgkutr mg/ml 0.08 mg/kg 4 24 I LEPT mg/ml 3.0 mg/kg ng/ml 2 I LEPT LEPT NIH 1265/ %12/20 n=8 n=12 HbA1c 61 I LEPT mg/kg ng/ml ng/ml I LEPT mg/kg ng/ml ng/ml 38

40 HbA1c 8.29 % % 9.22 % % 532 mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl 4.iii iii KUTR KUTR KUTR NIH 1265/ Amylin FHA101 1 HbA1c JDS 20 % 30 % 100 % %100 % 200 %50 % 100 %200 % KUTR KUTR KUTR kg 20 %log10 [ng/ml]= kg 6.14 ng/ml 60 kg 30 %log 10 [ng/ml]= kg 15.8 ng/ml 39

41 KUTR mg/kg50 % mg/kg100 % mg/kg200 % mg/kg50 % mg/kg100 % mg/kg200 % mg/kg50 % mg/kg100 % mg/kg200 % FAS 21 / K01 /18 K02 /23 K03 /11 K04 /6 21 kg BMI kg/m HbA1c 95 % , 0.97% HbA1c HbA1c / 50 % 100 % 200 % K01/18 a) K02/23 b) K03/11 c) K04/ % a) 30 mg/0.6 mg/500 mg/ b) 1075 / 5 80 / mg/ c) 0.3 mg/625 mg/

42 / 50 % 100 % 200 % mg/dl K01/ K02/ K03/ K04/ μu/ml K01/ K02/ K03/ K04/ ND ND ND mg/dl K01/18 a) K02/23 b) K03/ K04/ mg/dlnd 22 a) 400 mg/ 45 b) mg/ %MedDRA/J ver K01 kg kgk02 kg kgk03 kg kgk04 kg kg KUTR mg/kg50 % mg/kg100 % mg/kg200 %

43 0.015 mg/kg50 % mg/kg100 % mg/kg200 % mg/kg50 % mg/kg100 % mg/kg200 % / 01 /11 02 / /16 05 /22 06 /15 08 / kg BMI kg/m HbA1c HbA1c a) 0.01 b) 0.02 c) 0.04 d) b) 0.03 c) 0.06 d) mg/kg 0.02 b) 0.04 c) 0.08 d) 8.74± ± ± ± ± ± ±0.31 HbA1c% mg/dl 137.5± ± ± ± ± ± ± ±13.99 U/mL ± ± ± ±16.4 mg/dl a) b) 50 % c) 100 % d) 200 % 103.9± ± ± ± ± ± ± ± ±

44 12 HbA1c HbA1c a) mg/kg HbA1c% 6.25± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±7.3 5 mg/dl U/mL mg/dl ± a) b) 200 % 0.04 b) 0.06 b) 0.08 b) 7.22± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± , , , , %MedDRA/J ver

45 / ± ±3.39 kg KUTR mg/kg200 % mg/kg200 % mg/kg200 % 1 1 KUTR KUTR % KUTR KUTR HbA1c HbA1c HbA1c% 5.77± ± ± mg/dl 95.50± ± ± U/mL 12.75± ± ± mg/dl ± ± ± %MedDRA/J ver mg/dl126 mg/dlogtt 2 >200 mg/dl >30 U/mL>200 mg/dl

46 1 Colombo C, et al., Diabetes 2002; 51: Ogawa Y et al., Diabetes 1999; 48: N 2 KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR K01 K02 KUTR

47 KUTR K03KUTR KUTR KUTR KUTR HbA1c 3 HbA1c KUTR KUTR KUTR KUTR HbA1c %4 2 HbA1c 22KUTR HbA1c 31KUTR HbA1c 32 46

48 a) mg/kg 31 KUTR HbA1c / /11 /29 /19 /16 /22 /15 /33 e) f) g) h) i) j) 10 k) b) b) o) b) 0.02 c) c) c) n) ND m) p) ND m) ND ND d) 0.06 d) 0.08 d) m) ND ND m) m) ND m) 4.7 m) m) %JDS ND a) b) 50 % c) 100 % d) 200 % e) 15 mg/ 13 f) 0.6 mg/ mg/ mg/ mg/ g) 267 / / mg/ h) 1530 mg/ 28 i) 1545 mg/ j) 426 / 52 k) 30 mg/630 / mg/ l) 15 mg/kg4 / mg/ m) KUTR n) 129 o) 192 p) l) 47

49 1 /12 32 KUTR HbA1c 2/24 3/20 4 5/38 6/18 7 8/24 9/11 /04 /01 /11 /02 /K01 /09 /K02 /K03 10 /27 /03 11 /22 /06 12/6 /K ND b) b) a) b) b) b) b) b) %JDS ND 31 a) ±30 b) KUTR KUTR KUTR KUTR % KUTR % KUTR HbA1c KUTR KUTR HbA1c 2 KUTR mg/dl 4 1 K

50 KUTR KUTR KUTR a) mg/kg 33 KUTR / /11 /29 /19 /22 /15 /33 04 /16 e) b) b) b) 0.02 c) c) i) c) h) ND g) ND 51 j) ND ND 87 g) ND ND d) 0.06 d) 0.08 d) ND g) ND ND g) g) ND g) 158 g) g) mg/dlnd a) b) 50 % c) 100 % d) 200 % e) 1040 mg/ mg/ mg/2348 f) mg/ 67 g) KUTR h) 129 i) 192 j) f) 49

51 1 /12 34 KUTR /24 3/20 4 5/38 6/18 7 8/24 9/11 10 /04 /01 /11 /02 /K01 /09 /K02 /K03 /27 /03 11 /22 /06 12/6 /K b) b) a) b) b) b) b) b) mg/dl 33 a) ±30 b) 3 NIH 1265/ Amylin FHA KUTR % NIH 1265/ % Amylin FHA % NIH 64 / mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Compassionate use 65 / mg/kg mg/kg

52 1265/ NIH 1265/ % Amylin FHA % NIH 1265/ Amylin FHA101 1 Yadav D, et al., J Clin Gastroenterol, 2003; 36: T NIH 1265/ % T T Th1 Sanchez-Margalet V, et al., Clin Exp Immunol, 2003; 133: 11-9 T T

53 T 4 KUTR KUTR KUTR KUTR MedDRA SOC % % 1 SOC % ng/ml ng/ml ng/ml NIH 1265/ SOC % % % 1 SOC % % % % % % ng/ml -- ACTHTSHLH FSH LH FSH GHPRL ; 7: 93-7 GH GH 52

54 Bioclinica, 2003; 18: ; 41: ; 68: SOC KUTR %2/4 KUTR % 7/11 KUTR NODnonobese diabetic Matarese G, et al., Diabetes, 2002; 51: ; 67: KUTR ng/ml

55 KUTR KUTR KUTR NIH 1265/ n=12 n= %MedDRA ver

56 2 KUTR K0223 KUTR KUTR KUTR KUTR NIH Ebihara K, et.al., J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92: KUTR KUTR KUTR KUTR

57 KUTR KUTR NIH CL 1 AUC log 10 ng/ml= kglog 10 ng/ml= kg Saad MF, et al., J Clin Endocrinol Metab, 1997; 82: I LEPT CL/FF mg/kg 100 % mg/kg 50 % 100 %200 % KUTR KUTR % 4 50 % 100 % %KUTR %10/ %9/ %5/ % 2/ % 50 % 100 % NIH 1265/ NIH 1265/ Amylin FHA kg 0.06 mg/kg 40 kg 2.5 mg 5.0 mg 20 % 30 % % ng/ml 7.3 ng/ml 56

58 200 % 200 % I LEPT LEPT % 100 % NIH 1265/ Amylin FHA

59 3 65 NIH 1265/ Amylin FHA III 1 2GCP GCP GCP 58

60 IV 59

61 I mg 11.3 mg II KUTR KUTR KUTR HbA1c HbA1c 5 2 KUTR KUTR KUTR

62 1 5 2T T T 5 3 KUTR KUTR KUTR

63 5 5 KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR KUTR % 30 % 100 % 62

64 3.9 ng/ml 7.3 ng/ml 200 % 200 % I LEPT LEPT % 100 %

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