国际结核病与肺部疾病杂志 中 文 版 季刊 第 卷 第 期 年 月 日出版 目 次 论著 印度南德里儿童肺结核患者在 策略下的治疗转归!"##$%&!'$ 年台湾儿童结核的流行病学趋势!' 年日本一个城区结核分枝杆菌的分子流行病学研究 ()%*+&'!,+-.#"/-#'-*),0.- &,% +*

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2 国际结核病与肺部疾病杂志 中 文 版 季刊 第 卷 第 期 年 月 日出版 目 次 论著 印度南德里儿童肺结核患者在 策略下的治疗转归!"##$%&!'$ 年台湾儿童结核的流行病学趋势!' 年日本一个城区结核分枝杆菌的分子流行病学研究 ()%*+&'!,+-.#"/-#'-*),0.- &,% +*+%1+%#0*+*&.) 在非洲农村将接触结核病作为发生结核病的一个危险因素的评价与评估 (!$*%+&'2+!-)3&+-!'-$-#!.*! 4+!35$!! 伊朗 年使用标准化疗方案治疗耐多药肺结核患者的疗效 ++.6%7.40.8'++.%+2(! 39!%+!.*-((2$0 在结核病人完成治疗疗程以前医生决定停止治疗的相关因素 :,!'(4!.*!#:33-*,:-:;!#:;- 在结核病实验室登记本上记录有实际意义的数据 短篇论著 +73+;-0.!(#07;0/9./&&!701;% 南非分散式管理耐多药和严重耐多药结核病 一种替代管理模式 &%0/5%$!%

3 国际结核病与肺部疾病杂志 中 文 版!"# $%&'''& 季刊 -0$ 第 卷 2*$- 第 期 &-7 年 月 日出版 /7 第 卷终 主 管 中国科学技术协会主 办 中国防痨协会编 辑 国际结核病与肺部疾病杂志中文版编辑委员会 北京东四西大街 号电话 主 编 王黎霞出 版 国际结核病与肺部疾病杂志中文版编辑部 北京东四西大街 号电话 印 刷 北京集惠印刷有限责任公司发 行 中国防痨协会定 价 每期 元 全年 元中国统一连续出版物号 &: 国际标准连续出版物号 &: 本期编辑 范永德 张晓进!(..*/0*!*/!/!%/!*$*'!.(!0:-7/-$*..(..*/0*! '" 4%0*$*%*0!0!0*!$3*-!$* -7/-$*..!%;-!'..!.2.*! *!'. %66!'! $:: '!'; (" 4%0*$0!0*0!0!0*!$3*-!$ *-7/-$*..!%;-!'..!.2.*! *!'. %66!'! $:: (" 6!'3-!0!'*;0% $& &: &: '!,*!'%!'*6!

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6 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 围内的成年结核病人都已获得了较高的治疗成功 > 率 这当然也包括印度在内 世界各地的研究报告显示 策略对儿童结核病人也是高效 > 的 本项回顾性研究的目的是评价 策略在管理儿童肺结核病人方面的效果 并观察其变化趋势 方 法本研究涉及的时间范围为 年 年 月 年 月 是对新德里 ; 结核和呼吸疾病研究所的儿童肺结核病人数据的分析结果 ; 研究所是专门从事结核病研究的公立呼吸疾病转诊机构 同时也是印度修改后的国家结核病控制规划的试点机构 由于这是一项回顾性研究 不涉及伦理学方面的许可 但需要获得研究所领导的许可以查阅既往数据 在所指定的 家 中心 对所有病人进行 管理 策略的覆盖人口为 万 研究中所采用的诊断方法基于少量文献 主要取决于专家的意见 这是世界卫生组织推荐的诊断 方法 所有确诊病例均按照 1 和国家结核病控制规划指南 附录 进行分类 治疗和监督管 > 理 根据医院的有关政策和对成本考虑 只对疑似耐多药病人 + 即对异烟肼 &1 和利福平 同时耐药 进行 12 检测 而未对所有病人进行常规检测 因此 本研究缺如 12 检测相关数据 由于没有现成的儿童剂量药物包装 因此儿童肺结核患者的治疗药品采用糖浆 可溶性片剂 或将成人包装进行拆分使用 对儿童肺结核患者采用在医务人员直接面试下服药的管理方法 以保证其规则治疗 无论是未查检 还是痰检阴性 如果病人治疗 个月病情依然没有改善 该病人将接受再次检查以核实诊断或进行治疗反应监测 如果发现患者患有其他疾病 则剔除该病人 如果确定肺结核诊断 则需要将强化期延长 个月 强化期 个月 1 4 治疗完成后 病人进入巩固期治疗 如果病情持续恶化 那么在治疗 个月末时 菌阳病人将被判断为治疗失败 菌阴病人被判断为对治疗无反应 上述病人均将接受 类方案的治疗 见附录 定义 本研究采用了标准化格式数据收集表 附录 D 利福平 1D 异烟肼 D 吡嗪酰胺 4D 乙胺丁醇 D 链霉素 和 并使用了 1 的常用定义 这些定义也 > 为修改后的国家结核病控制规划所使用 从结核病医院登记处摘录的病人信息包括 病人的个人资料 结核病现病史和既往史 抗结核治疗情况 痰结核菌检查情况 结素试验和胸部 线检查结果 结核病接触史 疾病分类和治疗转归 由经过培训的人员负责数据录入和记录保存 使用 B 美国伊利诺州芝加哥 和 4!*B 瑞士日内瓦 1 美国乔治亚州亚特兰大 美国疾病预防控制中心 进行数据分析和 效果评价 采用 检验判断构成比的同源性 计算 值及其 可信区间评价其变化趋势 以 D B 为统计学显著性标准 当任何一个格子中的频数小于 时 则采用,0. 校正 检验 结 果 共有 人被诊断为肺结核并进行了抗结核治疗 病人的平均年龄为 B 岁 中位数为 B 岁 极差为 个月 岁 年龄最小的是 例患有先天性结核病的婴儿 总体来说 女性病人多于 男性 DB 与 DB D BB 在 岁年龄组也是如此 而在 岁和 岁年龄组 则男性病人的比例较高 表 表 为根据登记信息 对新病人和复治肺结核病人的既往抗结核治疗史和痰涂片结果按照年龄分组进行分类统计的结果 例新病例 第一次在本医院进行结核病登记 中包括 例 B 新发结核病人 其余 例 B 分别为 例迁入和 例 其他新发 病人 其他新发 包括由外地转入的已超过 个月规律治疗 病情有所改善者 这些病人将继续 类和 类方案的治疗 而 其他复治 则主要为痰菌阴性但影像学恶化的转诊病人 在 例复治病人中 例由 中心转诊 例由其他机构转诊 复治与年龄相关 复治病人的平均年龄为 B 岁 从出现症状到就诊的平均时间为 % 范围为 % 从就诊到确诊的平均时间为 B% 从出现症状到开始 治疗的平均时间为 B% 从确诊到开始 治疗的平均时间为 B% 在 例病人中 只有 例采集了痰标本 包括痰或胃吸出物 在这些病人中 例为痰涂片阳性 B 总体的痰涂片阳性率为 B 痰涂片阴性率为 B

7 儿童肺结核 策略 B 的病人 无痰涂片结果 共检出 例新发涂阳和 例复治涂阳病人 涂片阳性率在 岁年龄组最高 其次为 岁年龄组 B 和 岁年龄组 B 涂 片阳性率在 岁年龄组和 岁年龄组之间的增高具有统计学显著性 DB B>B 而在 岁年龄组和 岁年龄组之间的变化无统计学意义 DB B>B 表 表 ) 患者的年龄和性别分布 年龄 男性 女性 合计 男性 女性 岁 值 B B B B B B B B B DB B B B B 合计 B B B B 占同一行合计的百分比 D 自由度为 表 * 不同年龄组的病人分类 年龄岁 新病人 复发 失败 丢失返回 迁入 新病人 复治 其他 新病人 复治 合计 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B 合计 B B B B 占同一行合计的百分比 表 + 不同年龄组患者的痰涂片结果和登记分类 年龄岁 涂阳 新病人 涂阴 合计 涂阳 复治病人 涂阴 合计 合 计涂片结果合计 新发 A 复治 涂阳涂阴合计 未查痰 合计 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B 合计 B B B B B B DB B DB DB DB B D 自由度为 例 B 患者为原发综合征 另有 例 例 例 例和 例患者分别存在广泛渗出性病变 空洞 肺尖病变 稳定性病灶以及并存多种病变 比较 种治疗方案下的患者年龄构成 接受方案 和方案 的患者年龄构成无统计学显著性差别 DB DB 而接受方案 和方案 的患者年龄构成 DB B 以及接受方案 和方案 DB B 的患者年龄构成则存在统计学显著性差别 在 岁年龄组 较多的病人接受方案 和方案 方案 与方案 相比 DB B 方案 与方案 相比 DB B 表 研 究中共有 例 B 病情非常严重的患者在医院内接受强化期督导治疗 他们出院后在 中心继续接受治疗 名婴幼病儿 B 由家庭成员进行服药管理 以减少陌生人给婴幼造成的不安 这些婴幼儿由母亲或直系亲属喂药 但必须在社区医务人员的直接督导下进行

8 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 表, 接受不同治疗方案的患者年龄构成 年龄岁 方案 方案 方案 总数 B B B B B B B B B B B B 合计 B B B DB7 DB7 DB7 B / B / B / 占同一行合计的百分比 7 自由度为 / 显著性 值 新病人和复治病人的治愈率无统计学显著性差 异 B 与 DB DB 但新病人的治疗完成率明显地高于复 治病人 与 B D BB 而复治病人的失败率 丢失率和死亡率显著地高于新病人 所有的复治失败病人 例 最终均被诊断为耐多药病人 + 表 表 - 肺结核患者的治疗转归 病人分类 例数 治愈 治疗完成 失败 死亡 丢失 新病人 涂阳 B &( B B B 涂阴 &( B B B 小计 复治 涂阳 &( B B B 涂阴 &( B 小计 合计 B B B 新病人与复治, DB, DB, DB, DB, DB 病人比较 DB!. B DB DB DB 新病人与复治病人 的成功率比较 B DB BB 显著性 值 &(D 数据未获得 即 0. 校正,!.D 无显著性意义 讨 论 本回顾性研究对 例儿童肺结核病人的分析结果 明确地证实了 策略的效果 研究结果表明 大多数 B 病人为新病人 B 为复发 为治疗失败 为丢失返回 本研究中 的 岁病人和 的 岁病人为痰涂片阳性 这提示 所有肺结核可疑者送检诸如胃吸出物 诱导痰以及 正确咳痰指导下的深部痰 进行微生物学检查是必要的 在本研究中采取了一些简单的措施以提高痰菌检出率 例如 个小时内对收集的胃吸出物进行中和 液化 去污染和离心 这些操作程序即使对非常小的 儿童也是安全有效的 对大多数儿童可采用治疗方案 B 或治疗方案 B 进行治疗管理 只有 B 的儿童需要使用复治方案 在本研究中 新病人的治愈率 治疗完成率和治疗成功率分别为 B 和 B 复治病人则为 B B 和 B 较好地实现了 1 和 & > 提出的 治愈率的目标 本研究所中的丢失率 治疗失败率 B 和死亡率 均较低 与全球文献报告的结果相比是非常 > 满意的 本研究的 丢失率要比 %$9 $9 等报告的巴西 B 的丢失率低得多 家长上班 儿童抗结核治疗对家长的依赖 儿童上课时间和治疗中心的工作时间冲突 较长的疗程和对结核病治疗的不了解等 是病儿不能坚持治疗的主要原因 我们通过采取在孩子放学后延长治疗中心的工作时间 以及安排卫生保健工作人员满足幼儿的特殊需求 即允许母亲或直系亲属在社区卫生督导人员的面视下给病儿喂药 等措施 来确保病人规律治疗和依从性 这种做法不仅提高了治疗的规律性 而且间接地提高了患儿家庭对 策略下免费短程治疗管理服务的了解程度 研究发现 青少年组的疾病类型与成年人相

9 儿童肺结核 策略 似 主要表现为空洞 肺尖病变和较广泛的渗出性病变 这些结果与尼日利亚 7%! 等的报告结果 相似 本研究还检出了 例 B 原发综合征病人 而且在 个年龄组的分布几乎相同 原发综合征病人的检出率比不列颠哥伦比亚研究报告的结果低得多 后者报告在 年间 儿童肺结核患者中原发综合征的构成比为 B 本研究指出了一个结核再感染的高风险年龄组 同时可能还混杂了营养不良 居住拥挤 贫穷 以及传染性家庭接触者造成感染和再感染风险的问题 为能方便地计算药量和给病儿服药 应该根据 体质量在病人药盒里准备好抗结核药品 女童患病率 B 较高可能是由于在印度 女童不受关注 同时常常伴有营养不良 发病被送往医院的时间比男孩儿要晚得多所致 男孩则不同 具有良好的社会地位 受到较多的关注 这是文化差异的反映 然而 有一项观察结果令人鼓舞 社会歧视并不能阻挡少女接受 治疗 本研究结果也证实 肺结核病人经抗结核治疗康复率很高 本研究还进一步强调了 在结核病负担较重的资源贫乏的高流行地区 准确诊断 有效治疗和提供治疗依从性的必要性 其他地区也有类似 >> 报告 自 年起 1 就开始推荐 策略 帮助各国政府实施 在医务人员的直接观察下 通过提供有质量保证的药品来治疗病人 阻止结核传 > 播 的结核病控制策略 1 报告 接受 治疗的 余万结核病人的治愈率超过 丢失率低于 1 最近宣布的遏止结核病策略 同样强调通过 在适当的病人治疗管理条件下 包括直接面试下治疗 实施标准化治疗方案 以降低病人发生耐药的风险 提高病人的治疗依从性和治愈机会 进一步扩展 策略的 > 必要性 根据 %! 和 77* 的研究结果 在规划基础上获得高治愈率的唯一方法就是 利用对卫生系统负责 又贴近病人的工作人员 对 病人进行直接督导治疗 众多研究结果均已证实了 治疗在结核病人管理中的有效性 能够获得较好的病人依从性 较低的耐药率和复发率 >> 并且可在资源贫乏地区成功实施 本研究的不足之处包括 缺乏菌阴儿童结核病诊断的 金标准 回顾性研究的先天不足 多 治疗中心 以及缺如 12 相关数据等 这些因素可能是导致本研究设计存在不足和偏倚的主要原因 然而 就如同 家 治疗中心全部 遵循同一个 1 标准化肺结核诊治方案 &: 也采用了同一方案 一样 出色的研究结果是本研究的精华所在 可与世界上最杰出中心的研 >> 究结果相媲美 结 论 本研究结果明确地证实了 策略在儿童肺结核患者治疗管理中的效果 可获得很高的治疗成功率 以及较低的丢失率 死亡率和治疗失败率 应该向所有的儿童患者强烈推荐 策略 然而人们也感觉到 非常有必要开发结核病诊断的 新方法和新技术 并需要在现有的国家结核病控制规划中补充标准化方法的指南 例如关于合理使用各种诊断方法的明确建议 如何使用抗结核治疗联合制剂 卫生保健人员如何像本研究中那样 通过延长 中心开诊时间来满足儿童的特殊需求 如何提高儿童患者的治疗依从性 防止产生耐药等等 李波译 贺晓新校 王雪静审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

10 国际结核病与肺部疾病杂志中文版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附录 儿童肺结核病人的处置 诊断 专项检查 胸部 支气管镜 支气管肺 详细的病史 肺结核可疑症状 发热和 或咳泡灌洗 (;(4 快速培养嗽 周 体质量减轻 体质量不增加 结核接触史 12 检测 可疑耐多药病人 临床检查 无论利用诱导痰 胃吸出物 还是咽拭子 只治疗监测要可能就进行痰标本检查 痰涂片阳性病人 结核菌素皮肤试验 在疗程第 个月时进行痰检 胸部 线检查 表.) 儿童结核病人的治疗分类和治疗方案 治疗方案分类第 类 第 类 病人类型 新涂阳肺结核病人重症新涂阴肺结核病人复发涂阳病人治疗失败的涂阳病人丢失后重新治疗的涂阳病人 治疗方案强化期 14 14A14 巩固期 1 14 第 类非重症新涂阴病人 1 1 前面的数字表示月数 右下角的数字表示每周 次 D 利福平 ')'1D 异烟肼 ')'D 吡嗪酰胺 ')'4D 乙胺丁醇 ' )'D 链霉素 ')'

11 儿童肺结核 策略 痰涂片阴性病人 可能时在疗程 个月时进行痰检 在疗程 个月时进行临床检查 在疗程 个月时进行胸部 线检查 附录 > 修改后的国家结核病控制规划采用的 /% 定义 结核病人 涂片阳性肺结核 至少有 个治疗前痰涂片 直接涂片镜检 抗酸杆菌阳性 或者一个痰涂片抗酸杆菌阳性 且影像学异常表现符合活动性肺结核表现 或者一个痰涂片抗酸杆菌阳性且结核分枝杆菌培养阳性 药物 目前痰涂片阳性 失败 指开始治疗第 个月后 病人痰涂片检查仍然阳性 也包括应用第三类治疗方案 但在治疗期间痰涂片阳转的病人 慢性病人 指完成复治化疗方案后 痰涂片检查仍然阳性的结核病人 其他 指不适合上述分类的结核病人 对于划分为本类的病人需注明原因 涂片阴性肺结核 具有结核病可疑症状 同时至少有 个痰涂片抗酸杆菌阴性 且影像学异常表现符合活动性肺结核表现 并给予全疗程抗结核治疗 或者痰涂片抗酸杆菌阴性 但痰结核分枝杆菌培养阳性 病人分类 新病人 指从未接受过抗结核治疗或抗结核治疗小于 个月 复发 指结核病人被内科医师告知治愈或已完成治疗 但目前再次到卫生机构就诊且痰涂片检查阳性 迁入 结核病人在所登记的结核病防治机构开始治疗后 又来到另外一个防治机构接受治疗 丢失后重新治疗 结核病人在某处接受了 个月以上的抗结核治疗后 丢失 之后再次回到该处接受抗结核治疗 例如 连续 个月未服用抗结核 治疗结果 治愈 治疗前痰涂片阳性的结核病人 完成疗程且有两次痰涂片阴性 其中有一次是在疗程结束时 完成疗程 痰涂片阳性结核病人 完成疗程且在强化期末痰涂片阴性 但在疗程结束时未进行痰涂片检查 接受了全程抗结核治疗的痰涂片阴性结核病人 在治疗期间或疗程结束时痰涂片未阳转 肺外结核病人接受了全程抗结核治疗 且在治疗期间或疗程结束时痰涂片未阳转 死亡 结核病人在治疗期间死亡 失败 指开始治疗 个月后 病人的痰涂片检查仍然阳性 还包括应用第三类治疗方案 但在治疗期间痰涂片阳转的病人 丢失 在开始治疗后 连续 个月未服用抗结核药物 迁出 病人已被转入另外一个结核病防治机构或外区 且不了解其治疗结局

12 34" 4 ""!#$%&'% 论著 )001*- 年台湾儿童结核的流行病学趋势 +&,$*&'/'&-/$%,')-#&/,#'',.0$-./'&&%&2%1 55!""4 6% $+*$%')%$%/7$,&-&%$1%-#)'&$$'%'/%,$8$%&'%1&+$&&(9'+&/1&+$&1&2% 背景 了解儿童结核病流行病学对整体的结核病控制至关重要 目的 调查台湾台北市 岁儿童中结核病的趋势和流行病学及临床特点 设计 从台湾结核病登记数据库获得 年台北市所有儿童结核病例的数据 结果 在此期间成人和 岁儿童结核病的发病率均显著增长 其中 岁年龄组儿童中的发病率最高 岁年龄组最低 个儿童结核病例中 个 B 是肺外结核 其中 摘要 岁组所占比例最高 B 肺外结核发生的最常见位置是淋巴结 其次是骨骼 关节和胸膜 骨骼和关节结核的发生在 岁最常见 而胸膜部位的疾病在 岁组最常见 只发现了 个脑膜炎病例 结论 儿童结核的上升可能与成人中结核病发病情况的上升存在关联 发现并治疗通常为成人的传染性病例能够降低儿童的暴露危险 关键词 儿童 结核 流行病学 结核病仍然是全球发病和死亡的主要来源疾病 据估计 全世界 的人口已经感染了结核分枝杆菌 与 12 的双重感染 以及耐多药结核的发生都使结核病控制工作变的更为复杂 尽管在台湾有政府实施的结核病控制规划 艾滋病的影响 人群老龄化以及外籍劳动力的流入等因素仍然使结核病负担日益增长 台北市成人结核病的发病率已经从 年的 万上升到 年的 B 万 而这个上升的趋势也反映在同期儿童结核病的发病从 B 万上升到 B 万 其中的大部分是被传染性成年结核病患者感染的 儿科结核病发病率在与结核病高危成年人群有接触的儿童中间最高 过去 年间 已经发表了一些关于结核病流行病学方面的研究结果 其中大部分关注国家趋势和成年人群 很少关于儿童结核病负担的 特别是台湾台北地区的研究 为了调查儿科结核病病例的上升 我 们在此针对回顾性群组研究儿童中结核病的流行病学特征和临床特征 方 法一 发病资料和人群台湾结核病登记数据库从近期才开始投入使用 用于本研究的台北市结核病病例的完整信息只能追溯到 年 台北市每年向台湾结核病监测系统进行结核病报告 所使用的标准病例报告表记录包括人口信息 确诊年龄 性别 住址 临床和实验时信息 每一个报告的病例里都要得到台北市卫生局的确认 年间登记的所有 例儿童结核病病例都是从台湾结核病登记数据库获得的 例当中有 例男孩 B 例女孩 B 例只有肺结核 B 例只有肺外结核 B 例同时有肺结核和肺外结核 B 基于本研究的目的 定义 *.*!%!/0*:*!'!'0!0*!0!$+%/!!/*..*!0*$!%9!0*! 0 1*.0$&*;!:!&*0*%!$A0A :$%.B!0B!0

13 台湾儿童结核病 岁以下为儿童 台北市按人群分类的年中人口统计数据从台湾内政部获得 由于本研究是回顾性研究 因此不需要获得伦理认可 从 年的 下降到 年的 B B 二 病例定义儿童肺结核 儿童患有肺部结核病 不包括胸膜和胸内淋巴结 或者在其痰液 胃液 支气管 细支气管 支气管肺液或肺部分离出结核杆菌 儿童肺外结核 儿童在肺部以外部位报告患有结核病 或者在上面列出的部位之外的部位分离出结核杆菌 基于本研究的目的 同时患有肺结核和 肺外结核的病例归为肺外结核 图 ) 年台北市每 万人口结核病发病率与 同期儿童结核发病率比较 三 诊断标准儿童结核可以通过对结核杆菌进行细菌学检查确诊 或在没有经过细菌学检查确认的情况下 任何满足以下标准的儿童 结核菌素试验结果一般患者卡痕 免疫力缺乏患者 胸部 线检查异常 恶化或好转 或者具有临床或病理证据 接受 种或以上抗结核药物治疗 份完整的基于美国疾控中心病例定义 的诊断评价 四 统计分析平均年发病率是台北市每 万人所有医院报告的新发病例数 儿童结核病年度趋势使用 *.:.*! 回归进行评价 使用 4*!*B 和 ( B 进行统计分析 结果差异有统计学意义 B 结 果一 年发病趋势 年台北市报告了 例儿童结核病例 图 显示发病率的时间变化 并将儿童发病率与全年龄发病率进行比较 在所研究时间段内 成人和 岁儿童的发病率均持续上升 分别为 万上升至 B 万 BB 万上升至 B 万 B 儿童平均年发病率 男孩为 B 万 女孩为 B 万 男女比例 B 图 显示自 年以来每年儿童结核患病情况 包括绝对数和所占比例 年 肺外结核所占比例从 年的 B 下降到 年的 年 却有一个显著上升 从 年的 上升到 年 之后 又 图 * 年台北市儿童结核病例 岁以下病例数 岁以下肺外结核病例数和百分比 二 不同年龄组儿童结核发病率表 显示不同年龄组及时间儿童结核发病率 本研究的时间段内 儿童结核年平均发病率为 B 万 其中 岁组 B 万 岁组 B 万 岁组 B 万 在过去 年间 岁组脑膜结核年平均发病率为 B 万 表 ) 年台北市每 万人口儿童结核发病率 年份 总体 发病 万 岁 岁 岁 岁脑膜炎 B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B 年度平均数 B B B B B 病例总计 B B 每 万人口 三 年龄对疾病谱的影响表 列出了儿童结核的解剖学位置

14 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 年报告了 例 岁的儿童病例 其中 例只有肺部表现 B 例有显著肺外结核 B 肺外结核占所有 岁儿童结核病例的 B 其中 岁的 B 岁的 B 岁的 B 最常见的肺外结核位置是淋巴结 例 其次是骨骼和关节 例 以及胸膜 例 岁儿童更常见骨骼和关节结核 例 B 而 岁儿童更常见胸膜结核 例 年间研究中发现 例结核性脑膜炎 一个是 岁组 一个是 岁组 表 * 年台北市 岁以下病例肺外结核的部位和频率 以及占总数百分比 合计 岁 岁 岁 肺结核 肺外结核 胸膜 脑膜 淋巴结 骨关节 生殖泌尿器官 皮肤眼睛 其他部位 肺外结核 所占百分比 B B B B 四 地理分布 年的 年间 小于 岁的 名儿童病例报告来自于 个区 年平均发病率最高的 个区为万华 B 万 中山 B 万 南康 B 万 十林 B 万 大同 B 万 年平均发病率最低的 个区为内湖 B 万 文山 B 万 大安 B 万 年平均发病率在 B 万 B 万的 个区为嵩山 B 万 宗正 B 万 北通 B 万 信宜 B 万 各区的地理分布见图 以上地名均为音译 讨 论我们的结果显示成人发病率从 年的 万上升到 年的 B 万 这个上升的趋势也体现在儿童结核病的发病率于相同时期从 B 万上升到 B 万 并在 年出现 个 B 万的峰值 尽管 年发病率出现下降 总体上仍然上升了 B 表明了 年有明显的上升趋势 而儿童结核感染的上升则说明台北市结核病控制体系中存在弱 图 + 年台北市 岁儿童每 万人口结核病年平均发病率点 尤其是接触者调查方面 总体而言 患有结核病的儿童很少传染其他儿童或成人 这是因为他们的病变部位结核分枝杆菌很少 并且通常没有咳嗽 因此 儿童更容易通过暴露于患有传染性结核病的成人而被感染 我们的研究结果强调及时报告病例给相应卫生机构以及通过发现和成功治愈传染性结核病患者控制传播对于有效遏制台北市儿童结核病至关重要 研究中最惊人的发现是在研究的 年时间内只有 例 岁组的儿童报告为结核性脑膜炎 年 在过去 年间 岁组儿童结核性脑膜炎的年平均发病率为 B 万 这个数字已经达到了国际防痨与肺部疾病联合会设定的目标 即 万 这个可喜的结果可能归功于自 年以来即开始在台北实行的卡介苗项目 根据全市统计数字目前台北市 以上的儿童在学龄前均接受了卡介苗注射 这也在近期针对发表的卡介苗试验进行的 0 分析得到验证 该分析显示卡介苗对于成人和儿童肺结核的预防有 的作用 对于结核性脑膜炎的预防作用更为明显 达到 研究发现的很多流行病学特点令人惊讶 通过我们的分析发现 岁年龄组年平均发病率为 B 万 岁年龄组为 B 万 岁组是 B 万 这个结果似乎与美国的一个研

15 台湾儿童结核病 究结果向左 该研究结果显示 岁组 B 万 儿童的发病率是 岁组 B 万 的 倍还多 台北 岁以下儿童结核病危险的降低可能缘于婴幼儿广泛的卡介苗注射等因素 由于疫苗效力随时间削弱 婴儿期注射的卡介苗对于年长后 的儿童结核病预防效果甚微 美国儿童结核病上升的 个主要原因是来自结核病高发国家的移民和艾滋病病毒感染 在台北 所有年龄组的艾滋病病例都上升了 从 年的 例到 年的 例 与美国的报告数字相比 这个数字相当小 在本研究中 我们发现 岁的 名结核病患者中没有 12 检查为阳性 这与美国和欧洲国家的报告数字相比是可喜的 同时 也说明在本研究地区艾滋病还没有对 岁儿童结核病发病率造成影响 有关结核病性别的一个发现也很有趣 男孩的年平均发病率为 B 万 女孩为 B 万 发病率的男女比则为 B 这个数字远远高于美国 研究中报告的 B 的比例 为什么男孩结核病诊断高于女孩还不得而知 年召开的一个关于性别与结核病的国际会议曾指出生物 社会和文化因素的综合作用造成了性别上的不同 同时也指出 这方面的研究不足 我们的研究发现儿童结核病流行病学活动可能与地域分布和人群有关 因此需要开展更多的基于不同地区人群的研究 在本研究中 我们发现小于 岁的这 例儿童结核病患者只占 例全年龄患者的 B 尽管与成人相比儿童结核的数字相对较低 两者间还是存在几处显著差异 由于不够明显的体征和症状 并且结核分枝杆菌呈现较少从而使较少获得阳性结果 儿童结核病的诊断比成人难度更大 在此研究时间段内 儿童肺外结核的比例 B 远远高于成人 B 并且 儿童更容易在感染后的几周内就发展成为危及生命的结 核病 儿科医生仍然需要在某些地方性区域 例如台北 对结核病保持高度警惕 因为误诊会直接影响预后 了解儿童结核的地理分布对于整体结核病控制也很重要 在本研究中 我们发现儿童结核的发病率在台北市主城区高于其外围地区 这个现象显示了台北市结核病流行病学的一个重要特点 该特点 在其他工业国家也存在 结核病趋于在城市的主城区内那些高危人群如无家可归者 吸毒人群 艾滋病合并感染者和居住条件拥挤的家庭中发生 对于这样的地理分布有几种解释 主城区的居住密度 使得更多人有接触共同居住的传染性病例的机会 另一个可能性是城市百边缘化阻碍了结核病的治疗 并加重了社区传播 这个发现在纽约市关于最早认识到的结核病危险因素即贫困和居住拥挤的一个研究中也得到共识 这些危险因素在当代也仍然具 有效力 此外 德克萨斯州儿科人群的一个调查显示只要传染性成人病例在周围环境内存在儿童结核就一直存在 这些研究结果启示我们 将来台北市 尤其是主城区 日常的公共卫生活动应当包括更好的教育家庭结核病对于儿童的潜在威胁 总而言之 台北市儿童结核病的上升与成人结核病的上升存在关联 我们的研究结果突出强调成年传染性结核病患者的早期发现和治疗对于减少社区和家庭传播从而降低台北市儿童结核病的感染和发病的重要性 由于结核病在儿童身上的表现各异 儿科医生必须对儿童感染结核的可能性保持警惕 因为诊断错误可能影响到疾病的预后 于兰译 何广学审校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

16 国际结核病与肺部疾病杂志中文版!/./*03-7/;-!'.>!2 #*.*!(!)9.0(5!%!%0-7: /-$*..&12*0507*'%!&*%/ /**$*-7$/1$0 0)3-7/-$*..!/$%!!.0 +%> ($!%#$)-05 4+*..( 0$!...*! *0-7/-$*..! &,*)0!!$..7&(!'!0!'!%/*!9!0*!$%*$*'/0*%.& 4!'$3+%> 0)3$*:0.#-7/-$*..!0%: 0/*-$0*!*1*-.0*!.%0/. >

17 44! 44 ""!#$%&'% 论著 *** 年日本一个城区结核分枝杆菌的分子流行病学研究 7'/$-./$+&,$*&'/'(')7(-'0-$&.*.0$-./'&&% %.0%$&%+%1"""": ;#,'1 7*&%$1 7.$1 -#&*.1.'1.*&1 *,1 7#*'&1 7$,1 97$,1 '1 7'&1#&2 $$-#%&.$').0$-./'&1+%;%&.0$-./'&;'-&&'%1&('$1 #&%<...0/&-9$/#$%$1 #&%<..1 &#&#&%<..9$/#$%$1#&%<..1 '('7$'+'/&%%&.$')9$/#1#&%<..1 &'%/ %&.$')%)$-&'.&$$1$+'($$-#$%$19&#&*.(*1+% 单位 日本东京市新宿区 目的 通过对新宿区的结核分枝杆菌的传染状况的评估 以便有效合理地分配卫生资源 从而成功地实施结核控制规划 设计 将结核分枝杆菌的基因型资料和结核患者资料结合起来的观察描述性研究 结果 男性 年龄小于 岁的患者和无家可归者的基因型成簇率显著较高 他们的调整比值比和 可信区间分别是 BB >BDB BB> BDB BB> BDB 而国外出生患者的基因型成簇 摘要率却较低 BB>BD B 在 例结核患者的 个基因型簇中 B 例患者的 个簇是由无家可归者和非无家可归混合而成 其中一个混合簇包括 个在日本出生的 个月的婴儿 结论 此研究显示结核分枝杆菌在无家可归人群的传播要比在非无家可归人群中更常发生 然而 偶然的接触也会引起结核分枝杆菌在无家可归者和普通人群之间的传播 关键词 结核 分子流行病学 无家可归者 &( 指纹分析 新宿区 结核病仍然是日本的主要传染性疾病 年 日本结核病患者的报告率是 B 万 其中细菌学确诊的患者是 B 万 日本的结核病例趋向于集中在城市中的高危人群 如 老人 从结核高流行国家来的移民 以及一些无社会经济保 > 障的群体包括无家可归者 &( 指纹技术从 世纪 年代早期引入以来 使人们在阐述结核分枝杆菌在人群中的传播方面取得了巨大的进展 除了以医院为基础的研究外 尽管以前几个在日本的一些地区开展的以人群为基础的分子流行病学研究 但其研究范围都受到一定的限制 新宿区是 个位于首都东京市中心的特别城区之一 大约有 万的官方登记居民 由东京市政府实施的 对东京市无家可归者进行的 每半年 次的调查结果显示 尽管无家可归人数在 年降至约 人 但在过去 年中 新宿区 > 大约有 无家可归者 据统计 年新宿区有 例结核病患者 B 万 其中 人为细菌学确诊病例 B 万 年 无家可归的结核病患者占所有结核病患者的 B 这一比例约是东京市整体结核发病率的 倍 值得探讨的是 在城市地区 如新宿区 难以接触到的人群 如无家可归者 和一般人群有共同的传播途径 此研究目的在于评估新宿区结核分枝杆菌的传播状况 从而有效地 合理地分配卫生资源 以达到成功实施结核控制规划 研究方法 此次研究样本为 年 月至 年 月期 *.*!%!/0*()* )%*0!0*././!.00-0 * -7/-$* :: #*.*)*3!$AA:$*)%*60B*B6

18 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 间新宿区居民中所有登记的菌阳结核病患者 结核分枝杆菌的分离培养是由几个不同医院的实验室和商业实验室共同完成的 一旦完成分离 每例患者的结核分枝杆菌的培养样本就送到东京的结核病研究所 进行 &( 指纹分析 以限定性片段长度多态性分析 ; 为基础的 插入序 > 列 &( 指纹分析方法作为标准方法 对 :; 条纹图谱的分析 运用商务电脑软件 *&-/.B 版 ($% +0.!0:+0!.: ;0$'- 作者也对结核分枝杆菌基因簇图谱形态从视觉上做出最终的决定 对于所有少于 个 条纹图谱的基因型成簇的菌株 采用以 为基础的 &( 指纹方法 称为间隔区寡核苷酸分型.*$'*0!' 作为确诊的第 种工 > 具 在 年 月至 年 月期间 这种检测方法还被应用于检测所有菌株中北京基因型菌株的确认 % 之内 如果在同一实验室出现正在处理的 属于同一基因型簇的结核分枝杆菌菌株超过两个 就被怀疑为实验室交差污染 在利用人群来计 算基因型成簇率时 应用第一病例模型 我们假定第一个登记的病例为该基因簇的传染源 新宿区公共卫生中心 1 的公共卫生护士登记完接触者检查的相关信息 并得到患者的确认后 很快对所有的结核病患者进行访谈 并在患者的病例卡上记录了有关此次访谈的结果 首先 1 的工作人员对所有登记菌阳的患者解释了此次研究的目的 其次 采用一种专门为此次研究设计的病人资料数据收集表格 在病人进行登记时收集了所有病人的社会活动信息 对于无家可归者 采用另一种不同的数据收集表收集相关信息 如病人大部分时间住的地方 就业状况 以及病人常常逗留的地方等 在常规的数据收集过程 1 人员从治疗医生那里收集有关药物敏感性实验 结果 主要采用 '''.$!0 比例法来完成 药物的临界浓度分别为 异烟肼 B'$ 利福平 '$ 链霉素 '$ 乙胺丁醇 B'$ 以往的流行病学调查是通过对结核病患者的病历卡和患者资料收集表的回顾来完成的 但此次研究还增加了对患者的访谈部分 正如我们所设想的 &( 指纹分析有利于结核病例的管理和传染性疾病的监测 这两方面都是新宿区常规结核病控制措施的组成部分 此次研究没有获得结核病人的知情同意书 但是 1 工作人员在对患者清楚解释了此次研究的目标和目的之后 获得了病人的口头知情同意 统计学分析 我们采用 00 B 00 **$'00*!"( 对二元变量进行二变量和 $*'.0/ 回归分析 对两样本率的比较采用 检验 两样本均数的比较采用 0-%!0. :0.0 检验水准 为 B 名词解释无家可归者是指不知道其合法地址 或至少在过去 年没有固定的联系地址 明确的 流行病学关联是指经过参与研究的患者或相关的 1 工作人员证实的存在相互接触的关联 而 可能的 流行病学联系是指没经过任何病人肯定但被相关 1 工作人员所怀疑的关联 我们定义的基因簇是指 个以上的菌株有大于 个 条带属同一条带型 或小于 个 条带但经 *$'*0!' 方法确定属于同一条带型 我们定义 基因型成簇率 为 > 其中 为样本病例的总数 为基因型簇数 为所有簇中包含病例的总数 结 果研究期间 例结核患者中的共 例菌阳患者在新宿区的公共卫生中心 1 进行了正式登记 从 例结核病患者中分离到的 个培养样本菌株送到 其中 个培养样本被排除分析 个是由于被污染 个是由于结核分枝杆菌的 &( 提取失败 没有样本被怀疑或确定为交差污染 此次研究 最终共有从 例结核病患者中分离到的 个培养样本 其中包括 例无家可归病人 B 的样本进行了 &( 指纹分析 其中 例为新病例 例为复治病例 表 表 ) 性别 无家可归者和每年无家可归者所占的百分比 男性 合计 无家可归状况 非无家可归者 B 无家可归者 B 合计 B 无家可归者 登记时间 B B B B 7 B 合计 B 只有 月到 月份数据 7 只有 月到 月份数据

19 年日本一个城区结核分枝杆菌的分子流行病学研究 分析显示共有 个基因簇 包含 例结核病人 平均每个基因簇中包含 B 个菌株 基因成簇率为 B> 最大的基因簇包含 个菌株 排在第二的基因簇包含 个菌株 条带的数目从 到 不等 有 个菌株的条带数小于 个 所有基因簇的结核病患者中 例 B 为无家可归者 在 例无家可归的结核病人中 基因成簇率为 B 共有 例基因簇包含 个菌株 假定有 个始发病例 因此基因型成簇率为 >DB 然而 例非无家可归结核病患者中有 个基因簇 包含 个菌株 假定有 个始发病例 那么基因成簇率为 >DB 以上显示无家可归者结核分枝杆菌的基因成簇率要明显高于非无家可归者 DB 在 例新结核病患者中 由于 例结核病患者的耐药模式未知没有对其进行药敏试验分析 参与分析的 例病例中 有 例 B 报告至 少耐 种主要抗结核药物中的 种药物 无家可归结核病患者中的耐药率高于非无家可归结核病患者 BB 但是 者间存在的差异不具有统计学意义 DB 表 同样 在成簇基因型患者和那些基因型图谱不成簇的患者之间的耐药率差异无统计学意义 BBD B 表 * 耐药 无家可归者和新登记结核患者的基因型成簇情况 任何耐药 合计 无家可归状况 非无家可归者 B 无家可归者 B 合计 B 成簇性 单一的基因图谱 B 成簇的基因型 B 合计 B 例新结核病例中的 例由于耐药模式未知被排除分析 表 + 基因型成簇变量之间相关性的 :; 分析 D 是 基因型成簇 否 未调整 值 性别 女 参照值 男 B B>B B 年龄 岁 参照值 B B>B B& 无家可归 否 参照值 是 B B>B B 痰涂片结果 阴性 参照值 阳性 B B>B B& 既往结核病史 新发 参照值 复治 B B>B B& 结核发病部位 肺外结核 参照值 肺结核 B B>B B 7 空洞病灶 / 无 参照值 有 B B>B B& 新病例耐药情况 % 对所有药物敏感 参照值 耐任何一种药物 B B>B B& 出生地 日本 参照值 其他国家 B B>B B 工作状况 其他 参照值 日常劳动者或无业 B B>B B 7 B7B/ 由于是未知数据 个病例没进行二变量分析 % 新发结核病例中的 例由于是未知数据没能进行二变量分析 B 例新发病例中的 例由于是未知数据没能进行二变量分析 ;D 限定性片段长度多态性分析 D 比值比 D 可信区间 &D 无显著性

20 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 采用 90 分析用比值比 来比较基因型成簇的社会 > 人口统计学特征和病人类型 如痰涂片结果 既往结核病史 结核病的发病位置和空洞存在情况 男性 无家可归者 确诊的肺结核患者 每日劳动者或无业者的 值远远大于 然而外国出生者的 值却远小于 表 采用 $*'.0/ 回归分析 通过逐步最大似然估计 检验水平 B 除 个变量外 相互联系的 个变量均被选取 结核病的位置 工作状况 男性 年龄 岁和无家可归具有较高的 值 然而外国出生者的 值却较低 表 性别 女 表, 对 :; 方法分析所得的基因型成簇变量间的联系进行 $*'.0/ 回归分析 调整 值 参照值 男 B B>B B 7 年龄 岁 参照值 B B>B B 7 无家可归 否 参照值 是 B B>B B / 结核发病部位 肺外结核 参照值 肺结核 B B>B B& 新发病例耐药情况 对所有药物敏感 参照值 耐任何一种药物 B B>B B& 出生地 日本 参照值 其他国家 B B>B B 7 工作状况 其他 每日常劳动者 参照值 或无业 B B>B B& 在此表中 对 个变量进行调整 $*'.0/ 回归分析 个变量 性别 年龄 是否无家可归 新发病例耐药情况和出生地 通过逐步最大似然估计 检验水平 B 法被选取 另外 个变量 结核的发病部位和工作状况 由于二变量分析结果显示存在统计学差异 故包含在此次分析中 个复治病例中 个病例没有药物敏感实验数据和 个病例没有工作状况数据而被排除分析 7 B/B ;D 限定性片段长度多态性分析 D 比值比 D 可信区间 &D 无显著性 在被确认的 个基因簇中 个基因簇包含的 个结核病患者 B 全部是非无家可归者 种基因簇包含的 个患者 B 全部是无家可归者 然而剩下的 个基因簇包含 个患者 B 是包含无家可归者和非无家可归者的混合基因簇 在基因簇中 假定第 个病例为始发病例 例无家可归患者很可能传染了 个混合基因簇里的一些非无家可归患者 例非无家可归患者可能传染其余 个混合基因簇里一些无家可归者 在连续收集到的用于北京基因型分析的 个菌株中 株由于 &( 提取失败而被排除 在 个菌株中 株为北京基因型菌株 B 这些感染北京基因型菌株的结核病患者被证明其比那些感染非北京基因型菌株的更有可能基因型成簇 DB 表 即使经过调整 $*'.0/ 回归分析 性别 年龄和出生地间也存在关联 调整 B B>BD B 表 有 例结核病患者属于相同基因型的 个基因型簇 有 个转录条带型的另外 例患者中 在 &( 指纹结果出来之前 1 人员就怀疑这 个病人间存在流行病学上的关联 从 &( 指纹图谱上进一步确定他们之间存在明确的流行病学关联 DB 另外 通过以往的流行病学调查 个基因型成簇的结核病人被确认为有着可能的流行病学关联 因此 共有 个基因型成簇的病人被认为有明确的或可能的流行病学关联 B 通过既往指纹流行病学调查 发现只有 例属于 次结核病爆发的基因型 讨 论纳入研究的结核病患者的比例较高 B 只有 例结核病患者 由于培养失败和 或结核分枝杆菌 &( 的提取量不充足 而没 > 能纳入研究 这也许会导致一定的选择偏倚 但是 在进入研究和被排除研究的人群中 他们在性别比例 BDB 平均年龄 B 岁 B 岁 DB 和无家可归所占的比例 B BDB 上 不存 在统计学差异 正如 5$!! 等建议 以这样的人群为基础的分子流行病学研究获得的基因型成簇比例在 年窗口期可能达到一个平稳期 考虑到较高的纳入比例和 年的窗口期 我们认为 纳入研究的菌阳结核病患者病例的结核病状况对新宿区登记的所有菌阳病例具有很好的代表性

21 年日本一个城区结核分枝杆菌的分子流行病学研究 基因型成簇 否 表 - 各变量和北京基因型之间的联系 D 北京基因型 否 参照值 是 未调整 值 是 B B>B B 性别 女 参照值 男 B B>B B& 年龄 岁 参照值 B B>B B& 无家可归 否 参照值 是 B B>B B& 痰涂片结果 阴性 参照值 阳性 B B>B B& 既往结核病史 新发 参照值 复治 B B>B B& 结核发病部位 肺外结核 参照值 肺结核 B>B B& 空洞病灶 7 无 参照值 有 B B>B B& 耐药情况 / 对所有药物敏感 参照值 耐任何一种药物 B B>B B& 出生地 日本 参照值 其他国家 B B>B B& 工作状况 % 其他 参照值 每日常劳动者或无业 B B>B B& B7 由于数据未知 个病例被排除进行二变量分析 / 由于数据未知 个病例被排除进行二变量分析 % 由于数据未知 个病例被排除进行二变量分析 D 比值比 D 可信区间 &D 无显著性 表 北京基因型变量的 $*'.0/ 回归分析 D 基因型成簇 否 值 参照值 是 B B>B B 7 性别 女 参照值 男 B B>B B& 年龄 岁 参照值 B B>B B& 出生国家 日本 参照值 其他 B B>B B& 对此表中的 个变量进行调整 $*'.0/ 回归分析 基因成簇和出生国家这 个变量通过逐步最大似然估计 检验水平 B 法被选取 另外 个变量 性别和年龄也被直观地包含在此分析中 7B D 调整比值比 D 可信区间 &D 无显著性 所有基因簇包含的无家可归的结核病患者的比例高于非无家可归的结核病患者 这一现象表明结核分枝杆菌在无家可归者之间的传播比在一般人群的传播更加频繁 这种情况也许是由于无家可归者的潜伏期要比一般人短 结果还表明无家可归者当中的大量结核病例是由于目前传播引起的 洛杉矶的一项研究表明 &( 指纹型匹配结果显示结核病流行相对较高的城市地区的新近感染的发生要比偏远地区 如美国的阿肯色州或日本的冲绳岛 更频繁 由于我们规定基因型成簇为带有相同的 :; 条带图谱的结核分枝杆菌菌株应 株 此次研究获得的基因型成簇率也许低估了目前的结核分枝杆菌的传播水平 尽管我们分析基因型成簇率采用了较宽的范围 即带有相同或 个条带不同的 :; 条带图谱的结核分枝杆菌菌

22 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 株 株 无家可归者中有明显高的基因成簇率还是没有改变 没提供相关数据 外国出生的结核病人中基因型成簇的低 值表明 这些来自于新宿区外的人群发展成为结核病患者是由于很久以前或近期在新宿区外的其他地区感染的 这一结果和在纽约 旧金山的发现是一致的 大量包含无家可归和非无家可归结核病患者的基因簇的存在 这一事实也许暗示结核分枝杆菌在这两部分人群中传播 出生在日本 个月大的婴儿的病例就是支持这一可能性的典型例子 采用发病率模型获得的传播源表明 较大比例的非无家可归 患者是由无家可归患者为传染源而被传染的 在 瑞士也观察到同样的情况 因此 在城区急需加强结核病的控制措施 更加关注难以覆盖的人群如无家可归者 从而减少结核病的传播 一些创新的 措施 如对坚持治疗患者进行激励的措施 采用可移动的胸部 线照相术进行积极的筛查 加强对结核病患者的宣传教育 这些措施都有助于减少结核病在无家可归人群中的传播 如果以 &( 指纹技术为基础的多态酶链反应 如数目可变的串联重复序列 2& 分 析 用作最初基因分型方法 在液态培养基中培养阳性后 可以很快获得 &( 指纹检测结果 在日本 实现这一目标的重点是迫切需要对检测技术标准化和建立 2& 分析技术 来取代或作为 > :; 分析技术的补充 对于一个流行病学关联来说 属于同一基因簇的占相对较低比例的病例之间 一般认为存在有限的或可能的联系 B 这就暗示通过目前常规的接触调查将很难在结核病患者中发现流行病学关联 如果我们采用更多的集中的回顾性研究 包括如荷兰所做的重新对基因型成簇的病人进行访谈的方法 那么运用 &( 指纹图谱检测结果就有可 能发现更多别的方法不能发现的关联 快速指纹技术的使用也将会有利于实现上述目的 城区如新宿区的人口的流动性大 这一现象也许能在一定程度上能解释为什么新宿区的非无家可归人群中的基因簇的构成相对较低的原因 以及新宿区结核分枝杆菌传播问题也许被低估的原因 如果我们扩大目前以人群为基础的研究来覆盖更宽广的领域 那么在一个城区揭示既往没发现的关联和画出一幅更精确的结核分枝杆菌传播图也许是很有可能的 范冀缓译 何广学审校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

23 年日本一个城区结核分枝杆菌的分子流行病学研究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

24 4: :! ""!#$%&'% 论著 在非洲农村将接触结核病作为发生结核病的一个危险因素的评价与评估 ;$*$%%,$8/.&'%')-'%-&)-')'.0$-./'&&%./;)&- ;*+&%1 =/'(,1 72&1 >72&%.1 72.%./.1 %'%1 7 =&%$1 /(%% '%$8$%&'%.,(1#&/.*017/2&? '%,'%-#''/')9(&$%$%,'+&-/7$,&-&%$1'%,'%1 背景 马拉维的一个农村地区目的 确定非精确回顾法对估算确诊结核病病例接触者发生结核病的影响 方法 对实验室确诊的结核病例与社区对照组进行病例对照研究 对一个结核病数据库内准备访谈的结核病患者的亲属 家庭成员和地区接触者进行比较 估算有接触史是患结核病的一个危险因素并确定接触者的有关的因素 结果 的被确定的接触者是已知的结核病病例 访谈的接触者占确定的接触者的比例为 病例组和对照组相似 先前有接触史在病例 摘要组是对照组的 倍 数据库信息的加入并没有影响比值比 但是增加了有接触史者患病的比例 远期发生的病例多为涂片阳性 男性和 12 阴性结核病患者 与涂片阳性患者有近期接触的结核病患者占 B 结论 确定的接触者报告显示较小的回顾偏倚 可以估算结核病接触者与结核病的相对危险度 被确定为接触者的 12 阳性病例较低可能反映降低了传染力 关键词 结核 接触者 马拉维 流行病学 12 虽然密切接触是公认的结核病危险因素 但因与其他病人接触而患病的患者所占比例通常很 > 低 传统的病例对照研究 询问接触者或者通过分子流行病学检测相关 &( 指纹图谱 簇 都可以估算这一比例 估计在非洲撒哈拉以南地区有关联的 成簇 病例比例为 至 > 这在发病率低地区是比较高的 但还是低于 > 种方法都基于潜在病人不精确的回忆 病例的暴露史有的未知 有的被遗忘 或是与记录的其他疾病患者密切接触 回顾偏倚使得病例组的报告比起对照组更加完整 高估相对危险度 $09.). 马拉维北部的 #*!' 预防研究 # 提供了唯一一次人口数据库 来源于 次全人口普查及 随后的大范围麻风病 结核病 12 研究 中病例组和社区对照组接触者回顾比较研究的机会 同时对相互独立数据来源的结果进行比较 我们也调查研究了结核病患者接触者和高危险接触者以后发生结核病的有关因素 方 法马拉维 #*!' 区总共有农村人口 人 其中成人 12 感染率为 世纪 年代进行的人口普查 自 年在所有研究中筛查了在医疗卫生机构中的结核病患者 痰标本和其他的标本都经过镜检及细菌培养 菌种鉴定在英国进行 结核病病例记录到项目数据库中 至 年 #*!' 地区居民年龄大于 *.*!%!/0*(!#*!'9!0*!0-% *$-7 +$ A :$B/!$.0B/B-)

25 接触结核病患病的危险因素 岁 经实验室确诊的新发结核病病例列入此次病例对照研究中 病例组是在取得患者 或死者的亲属 离开这一地区的病人亲属 未成年人或是病情严重者的亲属 和他们的家属中的被调查者知情同意接受调查的情况下 进行了访谈 对照组是通过以地域为基础的随机抽样方法 并通过年龄 性别和结核病患者的地域分布情况进行匹配的 结核病现患病例和有结核病病史者除外 无论其是否知道结核病的危险因素 病例组和对照组均被问及是否知道在过去的 年内家庭成员或是其他人患有结核病 确定患者患病期间有过接触者 而排除没有接触者 从 年起为了提高对照组与病例组的可比性 除了初始背景不同外 还对结核病患者家中的户主或年长者询问结核病患者的关系网及接触史 最大限度的扩大回顾范围 名词 接触者 指将 个个体作为假定的传染源 病例组和对照组成员都在经过培训的人员咨询前后进行 12 检测 对所有研究对象进行编号 也确知研究对象的父母 本次研究 对这一地区绝大多数大于 岁的居民都进行预调查 分发了家庭访视 家庭编号和精确的地图网格等参考资料 出于对本次分析目的的考虑 按纬度上的位置及城市化程度划分区域 任何两个个体之间都可以建立起遗传上 家庭上及地理上的联系 这一地区有小孩的夫妻被视为为 双亲 采访中确认的接触者按亲属 家庭成员 邻居或其他分类 从 年起 与结核病患者同居或照料一个结核患者被记录在案 数据库分类包括结核病患者的第一代亲属及其配偶作为亲属接触者 而与结核病患者居住在同一家庭中的成员作为家庭接触者 与患者距离 范围内居住者作为邻居 接触者分为家庭成员组 亲属组 邻居及其他 比较报告的或数据库确定的接触者 病例组 或对照组 可以命名多种接触者或以多个个体来命名接触者 为了后续分析的需要 每个病例和对照仅应用一次 分析病例对照数据评估至少一个亲属 家庭成员或是邻居之间的接触的重要性 根据潜在的混杂因素 年龄 性别 地域 12 状况 进行调整 对于所有的接触者和涂片阳性病例访谈数据和数据库数据分别分析 对数据库中的结核病病例进行分析 确定哪些因素影响一个病例和对照对接触者的确定 因接触而患结核病的比例 ( 计算具体方 法如下 (D /.. > 式中 /.. 指病例中有接触史的患病率 代表与接触有关的结核病的调整比值比 这项研究得到了马拉维国家卫生科学研究协会和英国伦敦热带医药卫生学校伦理委员会的批准 结 果数据包括 例结核病例 例合并肺外结核 和 例对照 没有 患者拒绝采访 不足 例对照者拒绝采访 病例组有 12 阳性 对照组为 例患者中 例 没有任何的接触 例 有 种接触 例 有 到 种接触 在对照组中分别为 和 在病例接触者配对中 接触者说在 #*!' 接受过治疗 而 例在数据库得到确认 余下 确诊为结核病患者 数据库中 例患者中 例记录显示为涂片阳性肺结核 以对照命名的接触者结果相似 例对照接触配对中 例在 #*!' 接受过治疗 例得到确诊 余下 经过确诊为结核 数据库中 例中 例为涂片阳性 我们从数据库中确定了同一时期病例组 例有接触史者 名家属 名亲属 名邻居 例对照组有接触史者 名家属 名亲属和 名邻居 例病例组有接触史者通过数据库确认 其中 例患者没有记录 名家属 名亲属 名邻居 而 名对照组有接触者史中 有 名 没有记录 名家属 名近亲 名邻居 表 显示了患者的病例 > 接触配对和对照 > 接触配对的数据 依据如何确定接触者 有接触史的涂片阳性 包括接触涂阴培阳患者的数据 数据结果相似 由于数据库过小而无法进行统计学比较 总之 记录的或数据库确定的 亲属 家属和邻居接触者记录在案 病例组和对照组相似 分别为 和 DB 没有数据表明数据库来源与报告来源的接触者之间因年龄 性别或是 12 状况而有差别

26 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 表 ) 根据接触涂片阳性肺结核患者的 情况不同接触者的特点 接触者 病例组对照组 值 7 家属 仅数据库 两者 仅报告 报告所占比例 B 亲属 仅数据库 两者 仅报告 报告所占比例 B 邻居 仅数据库 两者 仅报告 报告所占比例 B 包括所有的病例组 对照组配对 另外 例病例确定为 名 其他 接触 而 名对照确定为 例 其他 接触 一个单一 的接触可以是一个或多个病例或对照 此次分析绝大多数个体每种 类型接触仅有一个 多次报告接触对本次分析影响较少 7 比较 病例组和对照组接受访谈的接触者总数比例 基于来自报告的接触者与来自数据库确认接触者的病例对照分析比较结果进一步评价了报告的偏倚 表 分析仅限于与涂片阳性病例的接触者 两者的比值比 不同 差异无统计学意义 然而报告的数据并不总是高于数据库数据 总之 从 至 年间 #*!' 地区诊断和 或 登记的 病例中 至少接触一个传染源的情况下 被称之为接触者 表 限定分析 年间并完成 年随访的 例诊断病例中 被确定为继发病例 由 个病例引发的 患者的百分比因 类型的不同而不同 确诊的涂片阳性 患者 涂片阴性 患者 未确诊的 患者 包括仅涂片有几条菌的 涂片阳性患者 肺外 患者 总体上讲由性别引起的差异较小 但在确诊的涂片阳性 患者中 由 例涂阳病例传播的接触者中 男性比女性多 B 和 BDB 限定诊断年限 而在对照组中未见到此关联 涂片阳性病例 B 女性 B 男性 DB 表 * 病例 > 对照分析比较报告或数据库确定的 接触者作为一个结核病的危险因素 接触特点 病例组 D 7 对照组 D % / 任何 包括未分类 报告 B B>B 数据库 B B>B 任何 除外未分类 报告 B B>B 数据库 B B>B 家属 报告 B B>B 数据库 B B>B 亲属 报告 B B>B 数据库 B B>B 邻居 报告 B B>B 数据库 B B>B 仅限于分析与确诊的涂片阳性肺结核患者接触的接触者 每一 个病例或对照仅使用 次 7 报告一个接触这者的数量 / 接 触者的比例 % 值通过病例 对照的年龄 性别 发生地区和 12 水平调整 包括不属于家属 亲属或是邻居的接触者 例 如熟人 同事等 D 调整 D 比值比 D 可信区间 12D 人类免疫缺 陷病毒 年 诊断的 12 阳性 患者与 个病例有 个接触者的 12 阴性 患者相比 无论从总体来讲 B B 还是限于确诊的涂片阳性 患者 与 B DB 均较少 当仅检验由 个家庭成员接触的可能性以及根据涂片阳性程度调整时并没有改变 这一差异仍然很大且更加明显 当仅限于确诊的涂片阳性 患者 对于对照组接触者总体来讲趋势弱化 B 12 阳性和 B 12 阴性结核病患者 及 B 和 BDB 有接触史的配偶在病例组和对照组中分别占 B 和 B 其中病例组和对照组中涂片阳性者分别为 和 例 涂片阳性配偶接触者和 之间的关联 为 B 可信区间 B>B 根据患者年龄 性别 地区和 12 状态进行调整 例涂片阳性配偶传染源中有 例女性 其中 例为 12 阳性 报告显

27 接触结核病患病的危险因素 示病例组 例和对照组 例有同居或有同室照料的接触史 分别占 和 B 病例组 例和对照组 例的接触者为涂片阳性患者 根据患者的年龄 性别 地区和 12 状况调整 值为 B 可信区间为 B>B 在报告的配偶接触者并问及护理情况 病例组中有 例 B 而对照组中有 例 曾经照料过此类配偶 当限于涂片阳性接触者时 ( 值较低 而数据库数据和访谈数据联合分析时 ( 值较高 表 总体来讲 B 的 患者因与涂片阳性患者接触而患病 而配偶与涂片阳性患者接触的 ( 值为 B>B 而因同室照料和同居而接触的 ( 值为 B B> B 表 + 年间接触一个或多个传染源发生结核病的可能性 接触一个或多个传染源的病例组 接触一个或多个传染源的对照组 总数 7 值 7 值 合计 B B 所有全程随访者 B B 男性涂片阳性者 B 参照值 B 参照值 女性涂片阳性者 B BB B>B B B BB B>B B 涂片阳性 患者 B 参照值 B 参照值 涂片阴性 患者 B BB B>B B B BB B>B B 未确诊的 患者 B BB B>B B B BB B>B B 肺外结核患者 B BB B>B B B BB B>B B 所有 12 阳性者 B BB B>B B B BB B>B B 所有 12 阴性者 B 参照值 B 参照值 涂片阳性 12 阳性 B BB B>B B B BB B>B B 涂片阴性 12 阴性 B 参照值 B 参照值 每例结核病人在每次分析中仅包括 次 病例组或对照组 7 通过诊断年限调整 D 调整 D 比值比 D 可信区间 12D 人类免疫缺陷病毒 表, 采访资料和数据库资料中有接触史的结核病病例所占比例 仅采访资料 病例 个接触者 联合数据病例 个接触者 接触特点 病例组对照组 D D 7 ( 病例组对照组 D D 7 ( 任何 涂片阳性者 B B>B B B>B B B>B B B>B 全部 B B>B B B>B B B>B B B>B 家属 近亲和邻居 涂片阳性者 B B>B B B>B B B>B B B>B 全部 B B>B B B>B B B>B B B>B 家属 涂片阳性者 B B>B B B>B B B>B B B>B 全部 B B>B B B>B B B>B B B>B 近亲 涂片阳性者 B B>B B B>B B B>B B B>B 全部 B B>B B B>B B B>B B B>B 邻居 涂片阳性者 B B>B B > B B>B >B 全部 B B>B B >B B B>B > 所有全部和限于与涂片阳性肺结核患者接触的结果 每个病例或对照仅使用 次 7 值通过病例 对照组的年龄 性别 发生地区和 12 情况进行调整 D 调整 D 比值比 D 可信区间 12D 人类免疫缺陷病毒

28 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 讨 论成功的发现活动性病例或成功的异烟肼预防性治疗病例接触者策略都与在人群中结核病接触者发生结核的比例有关 由于回顾偏倚 遗漏接触者以及缺乏谁患结核病的知识 对于接触史的解释可能出现不确切的估计 本文利用长期的人口和结核病流行病学资料 确定有接触和涂片阳性肺结核患者的比例 量化回忆偏差 我们的数据库中 有接触史者确诊为结核病患者有非常高的比例 这点病例组和对照组类似 提示回顾的有效性很高 同时 在一个中等结核病负担的国家中 很少有对其他发病个体过报情况 有接触史者为涂片阳性病例 所有采访者中 对照组和病例组有接触史者所占比例相似 表 采访数据和数据库数据的 值类似 说明本研究回顾偏倚很小 仅分析涂片阳性接触者 接触相关的 值略有增大 与预期相同 涂片阳性病例更具有传染性 由于数据库中未找到的接触者的涂片结果未知 会低估了涂片阳性接触者 因此提高 ( 患病的比例 因额外的接触 值比预估的更低 利用所有接触者分析预估的 ( 值较高 因前 年接触涂片阳性的患者而患 的患者的最佳估计比例为 B 虽然在一个开展结核病研究很长时间的社区中更容易鉴别病人 相对来说数据有可能更完整 但是接触史的证据不够确切 数据会被低估 虽然数据库被用来验证报告 但它是不够完善的 家庭是一个动态的结构 错误分类时常发生 数据库对确定近亲有效 导致了报告中家庭接触者比与其他群体接触的比例偏低 表 此外 一些数据库确定的亲戚 邻居和家庭成员可能实际在传染期并没有确实的接触 如同在其他的研究中一样 仍然很明确 少数病例是因为近期与家人或亲属的接触导致的 例确诊的结核患者随后发生的另 例患者是接触者的可能性部分地取决于其感染力 因为 与一个传染性较低的病例相比 一个传染性较强的病例更能引起大量病例的发生 这也将受到社会结构及诊断是否被告知和是否被公开的影响 这种影响似乎已经在 #*!' 发生 男性和女性之间的巨大差别可以通过不同的社会结构解释 12 阳性可能导致结构改变 如果病人病情严重 对照组的数据说明了这一点 12 阳性的病例不太可能被纳入对照组 但是 12 阳性不会影响亲密家人或家庭 成员的结构 而且当家庭内部接触被确认时 各种 12 状况 按 个病例 被确定为 个接触者的可能性是很大的 这与其他不论涂片阳性与否 12 阳性传染源比 12 阴性传染源少的证据是一致 > 的 或许是由于如果艾滋病毒阳性患者接受治疗或快速死亡减少了感染时间 涂阳病人配偶 尤其是妻子 存在较高的传染风险 在这个社区里 男性患者通常有妻子看护 而女性患者则返回自己的家庭 与同龄男子相比年轻女性更可能是结核菌素阴性和艾滋病毒阳性 因此原 > 发疾病的风险很大 与其他没有家庭接触者的病例相比 那些病例的亲属患病风险也会增加 尽 管这些有可能要用基因来确定 但大部分还是归 > 因于与传染源的密切接触 总而言之 此次接触者回顾效果很好 仅有很少的依据表明 在这种情况下 病例组和对照组近期接触者回顾有差异 相继确定为接触者的涂片阳性病例所占较小的比例和归因分数计算表明 对所有涂片阳性病例接触者提供预防性治疗可以使这个人群结核发病率减少 B 如果考虑潜伏期 年以上的结核病 结核病的发病率会高一些 在结核病稀少或是社会结构不同的地区 人群中这一比例将是不同的 然而 家属接触者 特别是配偶及相互照料人员有很高的相对风险 尽管总的影响微乎其微 但 > 很容易感染 在许多国家 护理结核病患者的亲属 从而进一步接触其他患者 应进行筛查且要提供健康教育和预防性治疗 这项研究证实了采用其他研究方法的发现 不论涂片阳性与否 12 阳性结核病病例传染结核分枝杆菌的能力低于 12 阴性的结核病病例 &"@%/ 张晓进译 范永德校 何广学审 $0 +-!'-$-%.'!/!0/*!07-0*!0*0. *)#*!'9!0*!0-%.-!%%70$: /*-.0!%;4(!%/0.0.-*0*0 &0*!$1$0/!/../* 00&0*!$ -7/-$*..*!0*$*'*+$!%0#*!' /*-!0 "!( 5$!!3$*%0$-7/-$*..!%'!%$*!'00!.!/./*!0*$.0-%! +$ 03-7/;-!'.> 587*.) 507$*#*!0/0.*/..*/09 -$*!0-7/-$*..-$$!0 "!*! -7/ >!(5$!!3*10$-7/-$*.. 0!...*!07-07$0*/$*./*!0/0.!% 12.0: 0-.+$ 4'!/0.>

29 接触结核病患病的危险因素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

30 4" 44 ""!#$%&'% 论著 伊朗 *** 年使用标准化疗方案治疗耐多药肺结核患者的疗效.-'*$')$*$%')7+&$%2&#%,,&$, $&*$%1%1"""": *,17%'.&1;;>$/(& 7(-'0-$&'/'($$-#$%$1&'%/$$-#%&.$').0$-./'&%,.%&$$17&# %$#8&9'+&/1##&,$#$#&%&8$&(')7$,&-/-&$%-$1$#%1% 背景 耐多药结核病 +: 是国家卫生系统一项艰巨的负担 这个问题仍然没有达成共识 在治疗规范 治疗效果和各种治疗方案上都有争议 方法 本研究报告介绍了伊朗第二次全国耐多药结核病人治疗的队列研究情况 这项研究包括 年间伊朗所有在我们中心记录的耐多药结核病例 所有患者都接受了由氧氟沙星 环丝氨酸 丙硫异烟胺和丁胺卡那霉素组成的标准的二线药化疗方案 根据药敏试验的结果 化疗方案中添加了乙胺丁醇和吡嗪酰胺 结果 例确诊的耐多药结核病人接受了治疗 其平均年龄为 B B 岁 其中 例 摘要 B 是男性 例 B 为伊朗人 其余的都是阿富汗人 所有病人都是获得性耐多药结核病例 例病人中 例 B 发生了严重的临床不良反应 例 B 治疗成功 例 B 疗效较差 例 治疗失败和 例 B 死亡 在伊朗患者和因药物不良反应而改变早期治疗方案的患者中死亡率较高 值分别为 B 和 B 结论 与以往的研究相比 我们采用标准化疗方案治疗耐多药结核病 获得了更好的疗效 关键词 耐多药结核病 标准化疗方案 疗效 伊朗 在过去的几十年 结核病成为一个主要的全球性健康问题 而且在当今所有可治愈的传染病中 结核病成为首要死因 世界卫生组织 1 数据显示全球大约 的人感染了结核分枝杆菌 每年新发肺结核病例大约 万 每年有超过 万 > 人死于结核病 耐多药结核病 即同时对异烟肼和利福平耐药 的出现 使情况更加严重 耐多药结核发病日益增多 使得结核病成为一个全球性 > 的威胁 首次发现产生耐药 是在 年结核病化学疗法开始后不久 应当指出的是 耐药的发生是对原有的耐药突变株选择的结果 尤其是单一给药 > 疗法 根据各种报告 在所有的耐多药结核病例 +: 中 原发耐多药结核 新病例 仅占 剩下全是复治病人中耐多药结核 获得性耐多药结核 因此 复发病例 治疗失败和复治病例构成了耐多药结核的绝大部分 虽然提出了各种各样的方法 但由于提供治疗的各中心在机构 设备 治疗可及性和诊断措施方面的不一致 以及缺乏综合和完整的统计数据 使得在治疗耐多药结核这个问题上仍然没有达成共 识 自 年以来 伊朗给耐多药结核病人定期 提供二线抗结核药 本研究介绍全国第二次耐多 *.*!%!/0* 7. +.!.9 1*.0$&9!07%!!$ AA:$07.!0$%B/B

31 伊朗 年使用标准化疗方案治疗耐多药肺结核患者的疗效 药结核治疗的队列研究情况 试图评估采用标准化疗方案的治疗效果和取得的成果 这一点在不容易获得药敏试验设备的国家显得尤其重要 我们还研究将耐多药结核治疗过程纳入国家医疗保健体系所取得的疗效 对象和方法机构本研究介绍伊朗第二次耐多药结核治疗的队列研究情况 它是在国家结核和肺部疾病研究所 &;+.!.9 医院以及在有唯一的国家结核病参比中心和国家分枝杆菌参比实验室 &; 的世界卫生组织中东合作中心进行的 国家分枝杆菌参比实验室 &; 接受瑞典感染性疾病控制研究所跨国参比实验室 瑞典桑纳 和日本防痨协会结核研究所 日本东京 的技术监督 这项研究包括 年间 伊朗国家结核和肺部疾病研究所 &; 所有记录的耐多药结核病例 根据伊朗国家结核病规划 & 所有治疗费用由卫生部承担 所有的病人都得到了免费治疗 伊朗的医疗保健体系就像一个树状网络 卫生部监督省级卫生单位 省级卫生单位管理区级卫生机构 区级卫生机构管理农村医疗单位 年 耐多药结核治疗纳入国家医疗保健体系 按照国家结核病规划 所有病人出院后都转到提供 的基层卫生中心负责继续期的治疗 考虑到疾病本身和治疗疗程长等困难 为了确保病人更好的依从性 除了常规的耐多药治疗外 还给病人提供心理帮助 并努力诊断和治疗由结核病药物治疗带来的心理不良反应 同时给所有病人提供营养评估和饮食咨询 病例纳入根据伊朗国家结核病规划 & 规范 所有新结核病例接受 1 第一类治疗方案 复发 或治疗失败病例接受 1 第二类治疗方案 如果第二类方案失败 将病人交给国家结核和肺部疾病研究所 &; 进行耐多药结核病的评估和治疗 资料收集包括病人的年龄 性别 国籍 吸烟史 入狱史和胸片检查结果 所有治疗失败病例都进行了抗一线药的药敏试验 应用比例法在改良罗氏培养基上对利福平 异烟肼 链霉素 乙胺丁醇 4+ 分别进行 B B 和 B '$ 个浓度的药敏试验 使用双向培养基进行吡嗪酰胺 ( 和 '$ 个浓度的药敏实验 在第 天的时候 如果耐药菌落的比例大于标准规定的比例 就报告该菌株对吡嗪酰胺耐药 上述方法在其他地方 进行了更详细的讨论 治疗经药敏实验结果诊断为耐多药肺结核的病人 接受由氧氟沙星 环丝氨酸 丙硫异烟胺 1 和丁胺卡那霉素 (+# 组成的标准二线药化疗方案 表 根据药敏实验的结果 乙胺丁醇和吡嗪酰胺也加入方案中 表 ) 耐多药肺结核治疗使用的抗结核药物及其剂量 药物 剂量 乙胺丁醇 ')'"% 吡嗪酰胺 ')'"% 丁胺卡那霉素 ')'"%% 周 最大剂量 '% 阿莫西林 > 克拉维 '% 克林霉素 '% 丙硫异烟胺 '% 环丝氨酸 '% 氧氟沙星 '% 因为在伊朗 肺结核患者没有接受过二线抗结核药 耐多药肺结核病人被认为对二线药敏感 这些二线药也被认为是有效的 所有患者接受至少 个月的氨基糖苷类 如丁胺卡那霉素 注射 并继续治疗 痰培养阴转后至少治疗 个月或者患者发生了药物不良反应才可以停药 在药敏实验结果出来之前 我们中心的患者首先接受一个由氧氟沙星 环丝氨酸 丙硫异烟胺和丁胺卡那霉素 种二线药组成的的中间方案 之后 根据药敏实验的结果调整化疗方案 将所有敏感的一线药加入到包括至少 种有效二线药的联合化疗方案中来 如果有严重不良反应发生 用其他药物如克林霉素 阿莫西林 > 克拉维替换造成不良反应的药物 这些药物虽未被证明有效 但被世界卫生组织推荐为第 组抗结核药物 在不能获得或者不能使用其他药物时使用 在治疗阶段没有病人接受过手术 所有的病人接受住院治疗 直到间隔 % 次痰涂片阴性 并继续治疗直到 个月的疗程完成为止 监测和随访病人出院后 在国家卫生系统的基层机构继续治疗 病人每隔 个月到我们参比中心进行复查和评估 病人在医院每月进行痰涂片和培养 直到痰涂片阴性之后 每月进行痰涂片并每隔 个月进行

32 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 痰培养 通过临床症状和体征监测药物不良反应 住院时每隔 % 出院后每月进行尿素氮 肌酐和肝功能的的检测 使用丁胺卡那霉素的病人进行耳鼻喉和视力检查 以防听力损伤和耳鸣的发生 使用丙硫异烟胺的病人每隔 个月进行甲状腺检查 治疗效果分为 组 疗效显著 治愈 治疗完成 和疗效差 治疗失败 死亡 见表 表 * 疗效的定义 治愈 病人完成治疗并持续痰培养阴性 在最后 个月疗程中至少有 次阴性结果 或者在无临床恶化条件下 在最后 个月疗程中 至多 次痰培养阳性 并接着每隔 % 次痰培养阴性 完成治疗 病人完成治疗 但由于缺乏足够的细菌学证据 不能划为治愈或者治疗失败 治疗失败 在最后 个月疗程中 次培养有 次或 次以上痰培养阳性 或者最后 次培养有 次阳性 或者因为疗效差或不良反应而早期中断治疗 统计分析 死亡 在治疗过程中 任何原因造成的死亡 用 ( 统计分析软件研究所 北卡罗来纳州 美国 对收集到的资料进行统计分析 对符合正态分布的变量进行卡方检验 有时用到. 精确概率法检验 还对正态分布资料和非正态分布资料分别进行 检验和 +!!:0! 检验 当 值小于 B 时认为差异有统计学意义 国家结核和肺部疾病研究所 &; 科学和伦理委员会批准了该研究 人口学特征 结 果 在这项研究中 最初有 例耐多药结核患者参与了治疗 在治疗过程中 名阿富汗患者自愿回国 附上 份正式的关于他们的病史 治疗和实验室结果的文件 他们被转给了阿富汗国家结核病防治机构 并通知了相关的世界卫生组织权威机构 我们没有获得这 名患者随访和治疗结果的资料 例耐多药结核病人接受了治疗 其平均年龄为 BB 岁 年龄范围 岁 其中 例 B 是男性 例 B 是女性 例 B 为伊朗人 例 B 是阿富汗人 例 B 有吸 烟史 例 B 是吸毒者 仅有 例 B 有入狱史 所有病人 12 阴性 例 病人 线胸片检查至少有一处空洞性病变 根据伊朗国家结核病规划 这项研究中的所有 病人接受了至少 个疗程的抗结核治疗 药敏试验显示耐一线药的平均值为 B 中值为 不良反应 例病人中 例 B 因治疗发生了严重的临床不良反应 其中最常见的是听力损伤 例 其次是肝炎 例 B 精神疾患或企图自杀 例 B 死亡 例 和耳鸣 例 B 例有不良反应的病人中 例 B 修正了治疗方案 表 不良反应 表 + 主要二线抗结核药的不良反应 受到影响的病人例数 可疑造成不良 反应的药物 听力损伤 丁胺卡那霉素 肝炎 B 丙硫异烟胺 精神疾患或企图自杀 B 环丝氨酸 治疗结果 例病人中 例 B 治疗成功 例 B 治愈 例 B 完成治疗 例 B 疗效较差 例 治疗失败和 例 B 死亡 资料分析显示 疗效的差异与性别 D B 和国籍 伊朗或阿富汗 DB 的关系没有统计学意义 此外 接受丁胺卡那霉素治疗 个月与大于 个月在疗效上也没有统计学差异 其 值为 B 接受吡嗪酰胺的 例 B 病人和乙胺丁醇的 例 B 病人同样也没有差异 然而 单独接受吡嗪酰胺和乙胺丁醇中 种或者 药联用的病人 与没有使用这 种药的病人的疗效相比 没有显著的统计学差异 对资料也进行了死亡率的分析 例病人中 例 B 存活 其中男性 例 女性 例 例 B 死于结核病或其并发症 例男性 例女性 没有丢失病例 年龄的平均值分别为 岁和 岁 男性和女性在死亡率上没有差别 然而 值得注意的是 例死亡病例中 例是伊朗人 伊朗与阿富汗相比 在一定程度上死亡率高且有显著的统计学差异 值为 B 另一个值得注意的是 死亡率和初始方案的任

33 伊朗 年使用标准化疗方案治疗耐多药肺结核患者的疗效 何调整都有密切的关系 例因发生不良反应而调整初始方案的病人中 仅有 例存活 相比之下 没有调整初始方案的 例病人中 B 例存活 DB 表 表, 人口学特征和疗效 患者例数 治疗成功治愈治疗完成例数 例数 疗效差治疗失败死亡例数 例数 合计 B B B 性别 B 男 B B B B 女 B B B B 国籍 B 伊朗 B B B B 阿富汗 B B 调整治疗方案 B 是 B 否 B B B B 合计 B B B 讨 论耐多药肺结核的治疗是结核病治疗的一个突出问题 虽然还没有进行随机临床实验来评估耐多药肺结核的治疗 现有的证据推荐使用由二线抗结 > 核药组成的化疗方案 > 有关耐多药肺结核治疗的研究 报告的治疗成功率有很大的差异 从 到 造成这种差异其中一个重要因素是新耐多药 原发耐多 > 药结核病 患者的数量 包括原发耐多药患者数越多的研究 报告的治疗成功率就越高 在本研究中 耐多药患者治疗成功率为 B 该研究中所有病例都是获得性耐多药患者 并对其他的一线抗结核药有很高的耐药率 因此 我们的研究在耐多药肺结核治疗方面有显著成效 不过 与其他研究相比 本研究的死亡率偏高 死亡 例 B > 值得关注的是伊朗籍患者死亡人数 例 大大的高于阿富汗籍患者 例 此外 在因为严重不良反应而调整化疗方案的患者中 死亡人数明显更高 这说明由于调整化疗方案 可用的抗耐多药结核的药物种类有限 作用弱 使得疗效变差 我们不能忽视严重不良反应对死亡率的影响 然而 我们无法找出伊朗籍患者死亡人数高于阿富汗籍的原因 关于这个问题 需要更进一步的研究来解释这个现象 并揭示其临床重要性 我们的研究中也出现了大量治疗失败病 例 在治疗过程中 所有病人都接受了基层卫生保健机构和我们参比中心的严格督导和随访 无失访病例 然而 在治疗过程中 由于缺乏二线药的常规药敏实验设备 不能发现严重耐多药肺结核病人 : 造成某些病例死亡和治疗失败的 有可能是未确诊的严重耐多药肺结核病 一些研究显示个体化治疗的疗效优于标准化疗 方案 另一些研究又表明 使用标准化疗方 案产生了比较好的疗效 然而 需要明确指出的是 在中低收入国家 同时也是耐多药肺结核高负担国家 个体化方案太昂贵 很难实施 并且 由于近年来许多国家极少使用二线药物 我们认为结核杆菌对二线药物的敏感率 比往往不可靠的药敏 试验获得的结果更高 因此 对仅仅使用过一线药物的耐多药结核病患者实施标准化疗方案 方便了管理 减少了卫生保健资源需求 并将总治疗费用降低到原来的 至 我们的研究表明 即使是对一线药物有很强耐药性的获得性耐多药病人 使用标准化疗方案的疗效也是令人满意的 但是 这些结果并没有否定个体化方案的有效性 然而在伊朗 由于二线药物的使用是受到限制的 也没有对二线抗结核药的常规药敏试验 在现阶段使用个体化方案治疗耐多药结核患者是不合理的 需要注意的是 与异烟肼和利福平不同的是 其他抗结核药在体外进行药敏试验耐药 并不一定代表其 在体内或新的化疗方案中是无效的

34 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 大多数研究中耐多药结核的治疗是在参比中心进行的 在我们的研究中 最初的治疗是在国家参比中心 之后在基层卫生机构 并进行随访 因为我们的研究取得了较好的疗效 建议将耐多药结核治疗规划纳入国家卫生保健体系 但是 只有在保证按时提供二线抗结核药并建立一个良好的监测系 统的情况下 治疗才会有效 在治疗过程中 名阿富汗患者转给了阿富汗国家结核病防治机构 我们没有获得这 名患者随访和治疗结果的资料 将他们从研究中剔除了 这说明邻国之间需要更好的合作 可以通过创办跨国机构 建立更好的监测系统来追踪耐多药结核病人的治疗和效果 最后 我们认为供应充足的二线抗结核药是一项重要的措施 能保证耐多药结核病人获得更好的治疗 此外 对某些二线药如注射剂和氟喹诺酮类 而不是其他药敏试验结果相对不可靠的二线药 物 进行药敏试验 有利于改善疗效 结论 采用标准化疗方案治疗耐多药结核病 获得了更好的疗效 在保证按时提供二线抗结核药并建立有效的监测系统的情况下 可以将耐多药结核治疗规划纳入国家卫生保健体系 胡远莲译 何广学审校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

35 : ""!#$%&'% 论著 在结核病人完成治疗疗程以前医生决定停止治疗的相关因素 =-''-&$,2&#-/&%&-&%A,$-&&'%''+ %&.0$-./'&$*$%0$)'$-'*+/$&'% #&%1 ;%'%1 &1.'1 6.1 &%1.# %$%&'%/%&'%;&%.0$-./'&%,.%&$$1&1=%-$? &+$&7$,&-/%&8$&(7.%&-&+/ 6%=%9'+&/1&+$&1 &'%/.0$-./'&;'-&&'%1&+$&1 $%$)'&$$'%'/1&+$&1&2% 目的 调查肺结核病的诊断和在结核病人完成疗程以前医生决定停止治疗的相关因素 设计 调查台湾地区台北市所有居民医疗档案中 在 年已经接受治疗的肺结核病人 结果 例肺结核病人中 例 B 仅根据胸部 线检查结果立即开始治疗 例 B 基于痰涂片检查发现抗酸杆菌阳性进行治疗 例 B 基于其他检查结果 还有 例 B 根据细菌培养阳性的结果 在 例肺结核患者中 例 B 摘要被临床医生改变了结核病的诊断 多因素分析显示 仅依靠 光胸片或其他方法 女性病人 中断治疗 个月的病人 在其他卫生机构 转诊 继续治疗的病人以及肺癌病人与其他组相比有更大的改变诊断可能性 结论 有一部分的病人基于单独的胸部 线检查结果给予抗结核治疗 其中相当比例在完成结核病治疗全疗程前被医生劝告停止治疗 调查表明对台湾结核病控制项目需要尽快引起关注 关键词 结核病 诊断 治疗 台湾 肺结核的确诊主要依靠痰的细菌学检查 虽然胸部 线照片在诊断上已经应用了很长时间 但是痰涂片镜检是最有效的确诊手段 只有 线胸片结果而没有细菌学检查结果 会造成对结核病的诊断不准确和后续的管理失误 在有能力进行细菌培养的机构 进行结核分枝杆菌的分离培养确诊结核病 在台湾有相当比例的临床医生在获得细菌学检查结果确认之前 仅单独依靠 线胸片作出肺结核诊断 在台湾 结核病报告是有法律规定的 被报告的结核病和结核病可疑患者 如果报告的医生要改变结核病的诊断和患者在完成全疗程治疗之前停止抗结核治疗 则需要取消该病人或者可疑者的报告 本现况研究是在台湾台北市调查临床医生结核病诊断的过程 和确定医生在结核病人完成疗程前停止抗结核治疗的影响因素 材料和方法这个研究的问题是 为什么这么多的患者被他们的医生建议中止抗结核病治疗! 我们假设了一个临床的调查过程 医生决定停止抗结核病治疗是与特别依赖 线胸部照片有关 研究人群研究人群为 年台北市民和定居者中新诊断的肺结核患者并被报告给台湾疾病预防控制中心 合乎条件的病例名单来自疾病预防控制中心的结核病登记处 由 出具一份文件到所有卫生机构 目的是能够在所有肺结核病报告机构查阅相关的患者记录 方 法该研究属病例查阅回顾性研究 设计一份结构 *.*!%!/0*!'!:,-!&*:;!5-!':-*-0 %!$A A:$//!' -0$%B*'

36 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 性问卷并进行资料收集的预试验 组织 个调查者进行资料收集的培训 收集的资料包括病人的性别 年龄 报告医院 结核病史 并发症 症状记录 线胸片的日期 痰涂片检查的日期和结果 结核分枝杆菌细菌培养时间和培养结果 菌群鉴定和药敏试验 肺结核的类型和部位 治疗开始时间和化疗方案 在治疗过程中结核病的诊断是否改变 改变诊断的医生和时间 诊断改变前已经治疗的时间 治疗 个月末和 个月末的痰检结果和治疗转归 如果病人到过多家卫生机构就诊 每家卫生机构的医疗记录均要进行查阅 决定开始为肺结核患者治疗的临床检查程序分为以下几类 线胸片 拍摄 线胸片后 基于单独的胸部 线发现结果立即开始抗结核治疗 痰涂片检查 根据 线胸片和痰涂片阳性结果开始抗结核治疗 其他方法 痰涂片检查阴性或者没有进行痰检或者没有报告结果 痰培养结果出来之前 通过进一步检查后 例如支气管镜检 病理学检查或 开始抗结核治疗 痰培养 在痰培养阳性结果出来后开始抗结核治疗 根据细菌学结果 病例可以划分为以下几类 确诊病例 通过培养确认为结核分枝杆菌 其他确诊病例 结核分枝杆菌培养出菌落 但没有进行菌种鉴定 和痰涂片检查发现抗酸杆菌阳性但是痰培养未做 非病例 分枝杆菌分离培养污染 不确定病例 所有其他病例 包括痰涂片阳性但痰培养阴性 细菌学确诊病例 包括确诊病例和其他确认病例 采用 4%0B 采用双录入法 运用 4%: 0B 进行两个数据集的一致性检验 不一致的条目依据原始调查表的资料来检查和修改 运用 ((B 进行统计学分析 对分类变量进行.*!. 检验 B 认为有统计学意义 有意义的变量进入 $*'.0/ 回归模型 通过似然比检验进行向后排除法得到最终合适的模型 结 果 年 台湾台北市居民中共有 例肺结核病可疑者和病例报告给公共卫生局 从病例中得到了 例 B 病人的诊断和治疗资料 在这 例病人中 例 B 进行了抗结核病治疗 例因为在开始治疗之前死亡或者进行检查后缺乏活动性肺结核病的证据没有治疗 在 例病人中 例 B 仅有肺结核 例 B 同时患有肺结核和肺外结核 在 例仅患有肺结核的患者中 例 B 是初诊病人 例 B 患者以前接受过 个月甚至更长的抗结核治疗 本次研究主要研究 例初诊病人不伴有肺外结核同时没有接受过抗结核治疗 表 显示了 例肺结核患者的痰检查结果 其中 例 B 培养阳性显示为非结核分枝杆菌菌群 中间有 例 B 仅依靠 线胸片开始治疗 例 B 依据痰涂片的结果 例 B 依据支气管镜检 病理检查或者 等其他手段 例 B 依据痰培养阳性结果 痰培养检查 表 ) 痰检查结果 痰涂片检查 阴性 阳性 未做 不详 阳性 结核分枝杆菌 B B B 非结核分枝杆菌 B B B 未做菌群鉴定 B B B 阴性 B B B 未做 不详 B B B 合计 B B B 在剩余的 例肺结核病人中 例 B 为男性 例 B 为女性 例 B 年龄 岁 例在 岁之间 例 B 在 岁之间 例

37 在结核病人完成治疗疗程以前医生决定停止治疗的相关因素 B 年龄 岁 在这些病例中 有 例 B 为细菌学确诊病人 例 B 是未确定病例 在 例肺结核病人中 例 B 在获得痰涂片结果之前或者没有进行痰检的情况 下 仅有胸片结果就开始了抗结核治疗 例 B 根据痰涂片阳性开始治疗 B 依据其他的检测方法 支气管镜检等 例 B 在痰涂片培养阳性报告后进行抗结核治疗 表 表 * 年台湾台北市 例新诊断肺结核病人开始治疗的诊断基础以及特征 诊断基础 线胸片 涂片阳性 其他方法 培养阳性 值 性别 男 B B B B 女 B B B B 年龄组 岁 B B B B > B B B B > B B B B B B B B 报告机构 三级医院 B B B B 公立综合医院 B B B B 私人医疗机构 B B B B 结核病专业机构 B B B B 肺癌 是 B B B B 否 B B B B 合计 B B B B B B B B 病理诊断 支气管镜检和 表 显示对进行抗结核治疗的临床检查程序有显著性意义影响的因素 表 显示对这些因素的进一步分析结果 依据其他手段进行抗结核治疗方面女性显著高于男性 在单因素分析中 依据阳性培养结果进行治疗男性高于女性 但是控制其他现象以后这种现象消失 岁的病人与 岁的病 人相比更多的依靠 线胸片结果而不是痰涂片阳性或者痰培养阳性 与三级医院相比 结核病专业机构更多的采用 线胸片进行诊断治疗 更少的基于痰涂片阳性 其他方法和痰培养阳性 患有肺癌的病人更容易通过其他方法诊断来进行抗结核治疗 表 + 年台湾台北市新诊断并开始治疗的 例肺结核病人不同诊断基础和因素分析 诊断基础 9.B 非 涂阳与非涂阳其他方法与非其他方法培阳与非培阳 单因素 校正 单因素 校正 单因素 校正 单因素 校正 值 值 值 值 性别 B B B B 男 女 BB>B 年龄组 岁 B B B B BB>B > BB>B BB>B BB>B > BB>B BB>B BB>B BB>B BB>B

38 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 续表 诊断基础 与非 涂阳与非涂阳其他方法与非其他方法培阳与非培阳 单因素 校正 单因素 校正 单因素 校正 单因素 校正 值 值 值 值 报告机构 B B B B 三级医院 BB>B BB>B BB>B 公立综合医院 BB>B BB>B BB>B BB>B 私人医疗机构 BB>B BB>B BB>B BB>B 结核病专业机构 BB>B 肺癌 B B B B 是 BB>B 否 D 线胸片 /.0:D 比值比 *%%.0*D 置信区间 /*!%!/!09$ 在 例肺结核病人中 共有 例 B 患者在完成疗程之前由医生改变结核病诊断并中止抗结核治疗 表 显示那些被医生在完成疗程前中止抗结核治疗的病例数量和比例 单因 素分析显示诊断改变病例的比例在不同诊断依据的病例中有显著性意义 B 最高的是其他方法 B 然后依次为 线胸片 B 培养阳性 B 和涂片阳性 B 表, 例新肺结核病人中由医生决定完成疗程前停止治疗 改变诊断 的影响因素 诊断改变校正 单因素 值否 是 诊断基础 B 线胸片 B B B B>B 涂片阳性 B B B B>B 其他方法 B B B B>B 培养阳性 B B 性别 B 女 B B B B>B 男 B B 年龄组 岁 B B B > B B > B B B B 报告机构 B 三级医院 B B 公立综合医院 B B 私人医疗机构 B B 结核病专业机构 B B 连续 个月治疗中断 B 否 B B 是 B B B B>B 传染性 B 无 B B 有 B B B B>B 肺癌 B 否 B B 是 B B B B>B 合计 B B D 比值比 D 置信区间

39 在结核病人完成治疗疗程以前医生决定停止治疗的相关因素 另一个显著地诊断改变的影响因素包括女性 BBDB 中断治疗连续 个月以上的病人 BBB 在其他医疗机构继续治疗的病人 转诊病人 BBB 和患有肺癌的病人 BBB 多因素 $*'.0/ 回归分析显示依据 线胸片诊断的病人 调整比值比 B 置信区间 B>B 和依据其他方法诊断的病人 B B>B 改变诊断的可能性高于依据痰培养诊断的病人 女性比男性更容易改变他们的诊断 BB>B 治疗中断 个月以上的病人 BB>B 或者转诊到其他医疗机构继续治疗的病人 B B>B 和患有肺癌的病人 B B>B 改变诊断的可能性明显高于其他组 在各种病人分类中 不确定病人 B 最有可能改变诊断 后面依次为涂片阳性但未做培养的患者 B 培养阳性但未做菌群鉴定患者 B 和确诊病例 B 经 检验 B 例改变诊断的病人中 有 个 B 由报告机构进行改变报告 例 B 由其他机构改变诊断 确诊病例最有可能由别的医疗单位改变诊断 B 其次是培养阳性但菌群未鉴定病例涂片阳性但未做培养病例 均为 B 不确定病例 B 经 检验 DB 这 例病人中 个 B 接受治疗时间 周 例 B 为 周 例 B 周 例 B 接受治疗时间未知 在改变诊断的 例确诊病人中 例是在报告单位被改变诊断的 例在其他单位改变诊断 在报告单位改变诊断的 个病人均为仅培养阳性 他们接受治疗时间 周 并进行了 周的随访未发生任何进展为活动性结核的证据 例在其他单位改变诊断的患者中有 个患有肺癌并对抗结核药物有毒副作用 接受不同的联合用药 周 另外 个病人接受治疗时间平均为 B 周 范围 周 在这 例病人中 有 个在改变诊断前中断治疗连续 个月 例培养阳性 A 例培养阳性 在 例培养阳性 A 的病人中 到 年 月无一例复发 而在 例培养阳性 的病人中 例复发或者再次接受治疗 例死亡 讨 论临床医生在诊断肺结核病的临床实践中很少进行全面的检查 为了达到联合国千年发展目标和遏制结核病伙伴关系的结核病控制目标 对公共卫生服务机构医生提供的临床服务评价是必须和关键的 本次调查显示台湾台北市的卫生服务机构肺结核病诊断的临床实践中没有统一的标准 相当高比例的结核病可疑者在痰检查结果出来之前仅依据 线胸片结果就进行抗结核治疗 这种病例在结核病专科机构观察到的比例越高 也许就显示在这些机构工作的医生对 线胸片结果解释的自信 这种医疗行为不应该鼓励 因为这样会导致肺癌和其他疾病的诊断延误以及涂片阴性同时培养阴性肺结核的过诊现象 所有的肺结核可疑者在抗结核治疗之前都应该进行痰涂片检查 痰涂片检查的结果可以在 内获得 这样的延误不会对病人产生任何有害的影响 痰培养可以对结核病病人提供确定诊断 如果痰培养试验没有进行 那么这部分病人可能就不能被诊断和进行治疗 然而 阳性的痰培养结果也会导致开始治疗的结核病人中的一部分是因为出现了非结核分枝杆菌菌群 高比例的痰涂片阳性而培养阴性病人显示先前细菌学检查结果的质量存在问题 实验室显然需要尽可能快的加强和提高痰涂片和痰培养的能力 同时应提供菌群鉴定来避免一些不必要的抗结核治疗 有一少部分正在治疗的病人在完成治疗之前被医生建议中止抗结核治疗 那些仅依据 线胸片开始治疗的病人更可能被医生建议停止治疗 这解释了为什么影像学指征在诊断结核病时不能单独使用 医生应该停止这种仅依据 线胸片的医疗行为 在诊断病人为肺结核病之前对其进行痰涂片检查 我们还不清楚为什么女性更容易停止中断结核病的治疗 可能跟结核病出现在女性群体的频率低于男性群体有关 在这些中止治疗的病人中 少数病人实际上中断治疗超过了 个月 这部分病人应该被划为丢失 把这部分病人划为诊断改变掩盖了丢失的问题并且失去了分析这一重要问题的机会 去其他卫生机构寻求继续治疗的病人 更有可能被医生中止治疗凸显出卫生机构之间的信息交流不畅和合作缺乏 卫生服务机构需要加强在治疗期间去其他卫生机构治疗的肺结核病人管理的协调工作 少数确诊病人被建议中止治疗 主要是在其他