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1 北京大学医学部 詹思延

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3 被动监测 (passive surveillance) 是指下级单位常规地向上级机构报告监测资料, 而上级单位被动地接受 基于自发报告的 ADR 监测 主动监测 (active surveillance) 是指根据特殊需要, 上级单位专门组织调查收集资料 重点药物监测 重点医院监测 处方 - 事件监测 自动化数据库链接 4

4 5

5 6

6 4. 研究设计 研究设计应根据重点监测的目标 药品使用特点和不良反应发生特点来确定 常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段, 推荐采用观察性研究, 如病例系列 队列研究 病例对照研究等, 也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分 按照研究数据的收集方法, 可采用前瞻性研究或回顾性研究, 药品重点监测推荐采用前瞻性研究, 但为尽可能全面的收集数据, 也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合 文献研究可作为重点监测手段的必要补充, 但不应作为主要的研究方法 7

7 主动监测 专题调查 : 传统流行病学方法 队列研究 病例对照研究 病例系列 生态学研究 欲发现 1,2,3 例 ADR 需观察病例数 (95% 把握度 ) ADR 发生率 需观察的病例数 1 例 2 例 3 例 1/ /1,000 3,000 4,800 6,500 1/2,000 6,000 9,600 13,000 1/10,000 30,000 48,000 65,000 8

8 9

9 10

10

11 大数据的特点 :4 个 V Volume( 体量巨大 ) Variety( 类型多样 ) Value( 价值密度低, 商业价值高 ) Velocity( 处理速度快 ) 大数据带来的思维改变 抽样与全体? 精确与混杂 因果 (Causality) 与相关 (Correlation) 12

12 13

13 14

14 电子病历数据库 (EMR) 海量信息 自动记录临床日常诊疗过程, 包括病人症状 体征和实验室检查 诊断 处方及费用等 对临床日常实践代表性好 医保数据 详细的用药种类 时间 顺序 费用记录 病案首页 病人基本情况 诊断 操作 转归等记录

15 电子病历数据库和医疗保险数据库具有海量的信息, 自动记录了临床日常的诊疗过程, 包括病人的症状 体征和实验室检查结果 诊断 处方及费用等, 对临床日常实践具有良好的代表性. 可以弥补自发报告系统无法获得分母以及流行病学专题调查花费高 时效性差的缺点, 因而可以快速高效地发现和识别药品安全信号, 尤其是罕见不良事件. 16

16 数据库链接的前提 现有登记数据库有质量保证, 且可及 链接的技术方法和法律 伦理保证 标准化 规范化 质量控制 疾病 症状 体征等的定义, 检验 操作要标准和规范, 有质量控制 利益共享与利益分配 考虑制度设计, 形成研究者利益共同体, 构建激励机制, 做了贡献的人获益 17

17 1 8

18 19

19 2 0

20 国内多家三级医院 HIS HIS HIS HIS 数据仓库集 标化 清洗和整合 提取出院诊断包含 AMI 的记录 SQL Server SAS 库 TXT 文档 住院病人主库诊断库医嘱库实验室检查库中医诊断库

21 病历类型病案首页 五省 8 家结核病医院术语使用及完整程度均规定按照 ICD-10 进行编码, 但大部分病历的疾病诊断编码均未填写 入院 记录 文本类型, 未用相关术语 规范进行编码, 无法直接 利用此部分信息 出院 记录 文本类型, 未用相关术语 规范进行编码, 无法直接 利用此部分信息 2 2

22 研究结果 不良事件用语描述 MedDRA 17.1 中文版 以下 6 种不良事件描述用语较为标准 首选 / 低位术语 Code 高位术语 高位组语 -SOC 不良事件病历描述用语 过敏反应 全身皮疹 皮肤瘙痒 发热 注射部位痛 血液系统损害 贫血 甲状腺机能减退 嗜睡 甲状腺肿 听神经损害 耳鸣 听力下降 中枢神经损害 头晕 头痛 睡眠差 关节损害 高尿酸血症 关节痛 注 : 红色字体为 首选术语, 蓝色字体为 低位术语 23

23 研究结果 不良事件用语描述 MedDRA 17.1 中文版 以下 4 种不良事件描述用语较为不规范 非首选 / 低位术语 无法直接转换为 code 不良事件 胃肠道损害肝损害外周神经损害视神经损害 病历描述用语 食欲差 影响食欲 影响进食 胃肠不适食欲差 影响食欲 影响进食手脚偶有麻木不适 下肢有时发麻视物不清 视力偶尔有些模糊 24

24 研究结果 药物使用 ATC 未编码, 通用名称或英文简写, 简写形式多样 药物 ATC 编码 吡嗪酰胺 J04AK01 乙胺丁醇 J04AK02 卡那霉素 J01GB04 丁胺卡那霉素 J01GB06 卷曲霉素 J04AB30 氧氟沙星 J01MA01 莫西沙星 J01MA14 左氧氟沙星 J01MA12 药物环丝氨酸丙硫异烟胺对氨基水杨酸阿莫西林 / 克拉维酸克拉霉素利福布汀 ATC 编码 J04AB01 J04AD01 J04AA01 J01CA04 J01FA09 J04AB04 25

25 研究结果 抗结核用药书写情况 :14 种药物,104 种书写形式 可映射书写形式 83 种, 可映射百分比 79.8% 药物 书写形式 吡嗪酰胺 吡嗪酰胺 Z Z. PZA PZA 吡嗪酰胺片 吡嗪酰胺片( 免费 ) 乙胺丁醇 乙胺丁醇 E E. EMB EMB E- EmB 乙胺丁醇片 乙胺丁醇片( 免费 ) 卡那霉素 卡那霉素 卡那霉素针 ( 免费 ) 卡那霉素针 KM Km K Km. km 丁胺卡那霉素 丁胺卡那霉素 阿米卡星针 ( 免费 ) 阿米卡星针 Am AM Am. 卷曲霉素 卷曲霉素 卷曲霉素针 卷曲霉素针 ( 免费 ) CM Cm cm Cm. 左氧氟沙星 左氧氟沙星 左氧氟沙星片 左氧氟沙星片 ( 免费 ) Lfx LFX lfx L Lfx. V V. E-V V. 氧氟沙星 氧氟沙星 氧氟沙星片 氧氟沙星片 ( 免费 ) OFX Ofx Ofx. ofx 莫西沙星 莫西沙星 莫西沙星片 莫西沙星片 ( 免费 ) Mfx Mfx. MFX mfx 环丝氨酸 环丝氨酸 环丝氨酸胶囊 环丝氨酸胶囊 ( 免费 ) CS Cs Cs. 丙硫异烟胺 丙硫异烟胺 丙硫异烟胺片 丙硫异烟胺片 ( 免费 ) PTO Pto Pto. pto Th pto. 对氨基水杨酸 对氨基水杨酸 对氨基水杨酸钠 对氨基水杨酸颗粒 ( 免费 ) 对氨基水杨酸 颗粒 PAS pas Pas P P. Pa 阿莫西林 / 克拉维酸 阿莫西林 / 克拉维酸 ( 免费 ) 阿莫西林/ 克拉维酸 clv Clv CLV Amx/Clv Amx 克拉霉素 克拉霉素 克拉霉素 ( 免费 ) clr CLR Clr 利福布汀 利福布汀 RB Rb rb 26

26 同一 ID 多条记录 住院病人主库 n= 7616 诊断库 n= 医嘱库 n= 实验室检查库 n= 去除 137 条重复记录 7479 条记录 提取关注疾病 行列转置 9140 条记录 提取入院 24h 用药 归类用药并提取研究药物 行列转置 7479 条记录 7050 条记录 5717 条记录 填补年龄性别 排除 : 小于 30 例的 3 家医院 (n=15) 年龄小于 18 岁 (n=2) 2005 年之前的数据 (n=96) 4827 条记录 4714 条记录 排除 : 年龄 / 性别缺失 (n=890) 27

27 28

28 基于 EMR 数据分析的优势 代表了 真实世界 中患者的实际治疗情况可在较短时间内获得大量数据, 节约时间和科研成本 基于 EMR 数据分析的局限性 针对医疗服务设立并非为科学研究开发, 存在许多信息缺失标准化不够, 重要信息缺乏统一的编码 29

29 各医院的电子病历数据库只是日常临床实践的记录, 并不以科研为目的, 其所含的变量 药物及诊断的分类编码也不尽相同, 难以直接用于药品安全信号的检测 在目前无法统一各医院电子病历数据结构的情况下, 采用标准化的数据模型从中提取数据是一种切实可行的方法. 同时从海量的电子病历数据库中如何选取有效的最小数据集也是制约电子病历使用的瓶颈 30

30 主动监测 大数据时代 (Big data) 哨点计划 (Sentinel Initiative) OMOP EU-ADR 3 1

31 OMOP Extended Consortium 分布式网络 (distributed OMOP Research Core network) AHRQ: SAFTINET Research Lab & Coordinating Center Pedianet IPCI J&J: Optum CPRD Premier HealthSearch Sanofi: THIN LabRx Centralized data PHARMO ARS GSK: GPRD Aarhus Pfizer: THIN OMOP Distributed Network OSIM 2 EUADR Alliance Distributed Network AHRQ : SCANNER 32

32 通用数据模型 (Common Data Model) 周晓枫, 刘青, 蔡兵. 全球上市后药品主动监测系统概况. 药物流行病学杂志. 2012,21(7):

33 由 8 组主要的数据表组成 登记表 基本数据表 药物处方表 就医史 诊断史 手术史 死亡情况 死亡原因 这 8 个数据表根据患者的身份号相互关联, 共包括 99 个变量 34

34 3 5

35 36

36 北京大学医学部药品上市后安全性研究中心 成立 37

37 课题组工作 38

38 处方序列对称分析 (PSSA) 1988 年首次发表, 主要利用医保数据库和区域性的 EMR 对药品不良反应进行信号检测 国内尚无相关研究 Petri H, De Vet H C W, Naus J, et al. Prescription sequence analysis: A new and fast method for assessing certain adverse reactions of prescription drugs in large populations[j]. Statistics in Medicine,1988,7(11):

39 系统检索 Pubmed 和 Embase 数据库, 经查重和初筛共检索出使用处方序列对称分析的研究 45 篇 ( 截止到 ) Aspen 成立 PSSA 发表随时间分布趋势 40

40 加拿大 :4 篇 荷兰 :7 篇 丹麦 :6 篇 瑞典 :1 篇 意大利 :1 篇 美国 :3 篇 荷兰 :3 篇 台湾 :4 篇 日本 :6 篇 澳大利亚 :17 篇 Aspen 协调中心 41

41 包括澳大利亚, 韩国, 日本, 台湾和美国五个国家或地区数据库 主要方法 : 分布式网络分别运算处方序列对称分析并汇总 42

42 处方序列对称分析 (PSSA) 1. 基于现有的, 完备的药品处方数据库 2. 某药物的不良反应是其他药物的使用指征, 即利用药物处方记录来替代不良反应 3. 在大量处方数据库中, 药物的使用先后顺序会出现特定的频率 4. 通过评价某特定药物和标签药物 ( 指代 ADR) 在使用时间上的对称性, 来评价药物与事件的关联 43

43 44

44 反映不对称程度 45

45 2013 年抽样库中, 人数 万人, 涉及明细 4 亿 9 千万条 城镇职工保险中使用某他汀 人 收集变量为 : 患者 id 药品唯一识别 性别 出生日期 出院诊断及编码 药品 ATC 编码 药品结算日期 使用数量 纳入了在 2013 年 ( ) 内使用了某他汀的所有患者 ( 门诊及住院 ) 4 6

46 不良反应产生时间约在使用药物后的 5d-120d, 临床可表现为转氨酶和直接胆红素的升高和黄疸, 肝脏肿大等症状 4 7

47 2014 年中华医学会 肝脏炎症及其防治专家共识, 结合北医三院, 协和医院相关科室, 药剂科主任及一线药师 类别 通用名 ( 商品名 ) 1. 抗炎类药物 异甘草酸镁注射液 ( 天晴甘美 ) 甘草酸二铵 2. 抗氧化类 双环醇 ( 百赛诺 ) 3. 解毒类 注射用还原型谷胱甘肽钠 ( 古拉定 ) 4. 利胆类药物 注射用腺苷蛋氨酸 ( 思美泰 ) 熊去氧胆酸 5. 细胞膜修复类 多烯磷脂酰胆碱 ( 易善复 ) 6. 其他联苯双酯 4 8

48 纳入对象流程图 49

49 频数 先使用保肝药 先使用某他汀 洗脱期 :2 个月窗口期 :5-180d -180d -5d, 5d 180d 图 1. 某他汀和保肝药使用时间分布 50

50 Causal ( 人 ) Non-causal ( 人 ) 粗序列比 CSR 调整后序列比 ASR(95%CI) (1.00,1.03) Causal 组超出 Non-Causal 组 274 人, 经过调整序列比调整后为 106 人 研究人群共有 人服用某他汀 51

51 检出某他汀致肝损的阳性信号调整后序列比为 1.06(1.00,1.13), 提示可能存在不良反应 性别, 合并肝病不影响信号检出 发现随年龄增大, 检出信号增强 年龄为可能的风险因素 52

52 谢北京市海淀区学院路 38 号北京大学公共卫生学院 408 室邮编 : 电话 : 转 1055 传真 : 邮箱 网址 : 谢北京大学医学部药品上市后安全性研究中心 53

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