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1 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者的临床病理特征及预后分析 李琪陈真婧俞明明崔巍 摘要 目的探讨不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者的临床病理特征及预后情况 方法对 111 例结直肠癌伴同 时性肝转移患者的临床资料进行分析, 比较左半结肠癌 右半结肠癌和直肠癌伴同时性肝转移患者的临床病理特征, 并分析影响预 后的因素 结果 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者在贫血 肠梗阻 原发灶大体病理类型 肝转移灶最大径方面比较, 差异 均统计学意义 ( 均 P), 其中右半结肠癌伴同时性肝转移患者更易合并贫血, 肝转移灶相对较大 ; 在原发灶大体病理类型上 各特点, 左半结肠癌伴同时性肝转移以浸润型为主, 右半结肠癌伴同时性肝转移以隆起型为主, 直肠癌伴同时性肝转移以溃疡型 为主 ; 在肠梗阻发生率上, 结肠癌伴同时性肝转移患者高于直肠癌伴同时性肝转移患者 ( 均 P < 0.05), 而左 右半结肠癌伴同时性肝 转移患者比较差异统计学意义 (P ) 89 例随访资料完整的患者中, 死亡 52 例, 存活 37 例 ; 总生存期 (OS) 为 1~72 个月, 生 存期为 19 (10,42) 个月,5 年总生存率为 2.2%; 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者生存率比较, 差异统计学意义 (P > 0.05) 经 Cox 比例风险模型分析, 治疗方式是结直肠癌伴同时性肝转移预后的独立影响因素 (P) 结论不同部位结直肠 癌伴同时性肝转移患者各其临床病理特点 ; 治疗方式影响结直肠癌伴同时性肝转移患者的预后, 以手术为主的综合治疗利于改 善肝转移患者的预后 关键词 原发灶位置结直肠癌同时性肝转移临床病理特征预后 Clinicopathological characteristics and prognosis of patients with synchronous liver metastases from colorectal cancer of different primary sites China Abstract Objective To examine the clinicopathological characteristics and prognosis of patients with synchronous liver metastases from colorectal cancer of different primary tumor sites. Methods Clinicopathological data of 111 patients with synchronous liver metastases from colorectal cancer were retrospectively reviewed. The clinicopathological characteristics and prognosis of patients with colorectal cancer of different primary tumor sites were compared. Results Patients with right-sided colon cancer was associated with ahigher rate of anemia (P) and bigger liver metastases(p). The pathologic types of primary tumor were significantly different among left-sided colon cancer, right-sided colon cancer and rectal cancer (P). Colon cancer with synchronous liver metastases was associated with ahigher rate of bowel obstruction than rectal cancer (P< 0.05), while there was no difference between right-sided and left-sided colon cancer (P). The median overall survival was 19(10, 42) months and the 5-year overall survival was 2.2% in this series. There was no significant difference in survival among patients with different sites of colorectal cancers. Multivariate Cox regression analysis showed that therapeutic method was the independent prognostic factor of patients. Conclusion The clinicopathological characteristics of colorectal cancer with synchronous liver metastases are different according to the location of primary tumor. Therapy method is an independent prognosis factor for colorectal cancer patients with synchronous liver metastasis. Key words Primary tumor sites Colorectal cancer Synchronous liver metastases Clinicopathological characteristics Prognosis doi:10.056/j.issn 作者单位 : 宁波市医疗中心李惠利医院肛肠外科 ( 李琪 崔巍 ), 放射科 ( 陈真婧 ); 宁波市鄞州人民医院放射科 ( 俞明明 ) 通信作者 : 崔巍, cuiwei1111@live.cn 窑 1438 窑

2 结直肠癌是常见的恶性肿瘤, 其发病率和病死率呈 [1] 逐年上升的趋势 15%~25% 的结直肠癌患者在确诊时 合并肝转移, 即同时性肝转移 结直肠癌伴同时性肝转移是目前临床治疗的难点 未经治疗的肝转移患者中位生存期仅为 6.9 个月, 而肝转移灶可切除的患者中位生 存期为 35 个月 研究表明, 结肠癌和直肠癌具不同 [3-4] 的生物学行为和预后, 而左半结肠癌与右半结肠癌的 [5] 生物学行为及预后也存在差异 因此, 结直肠癌可分成 [6] 左半结肠癌 右半结肠癌和直肠癌进行讨论 本研究对 111 例结直肠癌伴同时性肝转移患者的临床资料进行分析, 探讨了不同部位结直肠癌伴同时性肝转移的临床病理特征及预后, 现将结果报道如下 1 对象和方法 1.1 对象选择 2011 年 1 月至 2017 年 9 月宁波市医疗中心李惠利医院收治的 111 例结直肠癌伴同时性肝转移患者为研究对象 其中男 71 例, 女 40 例 ; 年龄 27~ 86[65(57,74)] 岁 ; 左半结肠癌伴同时性肝转移 48 例, 右半结肠癌伴同时性肝转移 20 例, 直肠癌伴同时性肝转 移 43 例 ; 仅给予姑息化疗 11 例, 原发灶切除 + 化疗 58 例, 原发灶切除 + 同期或分期肝转移灶局部治疗 ( 手术或 射频消融 )+ 化疗 42 例 纳入标准 :(1) 病变原发于结直 肠, 明确的病理诊断 ;( 2 ) 经超声 CT MR 和 ( 或 ) 病理 检查证实伴同时性肝转移 ;( 3 ) 所患者未接受过任何 初始治疗 排除标准 :(1) 多原发结直肠癌 ;( 2 ) 合并其他 肿瘤史 ;( 3 ) 异时性肝转移 ;( 4 ) 非初诊患者 1.2 相关定义 (1) 左 右半结肠癌的划分 : 以脾曲为 界, 将盲肠 升结肠 结肠肝曲及横结肠的近侧 2/3 划为 右半结肠, 横结肠远侧 1/3 降结肠及乙状结肠划为左半 结肠 [5] ( 2 ) 同时性肝转移 : 既往指南认为, 结直肠癌确诊 时发现或原发灶根治性切除术后 6 个月内发生的肝转 移为同时性肝转移 本研究把结直肠癌确诊前或确诊 时发现的肝转移定义为同时性肝转移 (3) 总生存期 (OS): 从确诊至最后一次随访或死亡的时间 1.3 肝转移灶影像学判读由 2 位经验丰富的影像科 医师对肝内病灶进行评估, 记录肝转移灶数 最大径及分布 对于不典型或多发小转移瘤, 需结合多种影像学检查及连续随访观察进行甄别 1.4 随访方式对所患者进行电话或门诊随访, 每半年随访 1 次, 随访截止时间为 2017 年 月 31 日 ; 共随访时间 (8,22) 个月, 随访期间失访 22 例, 失访率为 19.8%(22/111) 1.5 统计学处理应用 SPSS 19.0 统计软件 计量资料 用 M(P 25,P 75 ) 表示, 组间比较采用秩和检验 ; 计数资料 2 用率表示, 组间比较采用字检验 采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线, 采用 log-rank 检验比较生存率 影响结直肠癌伴同时性肝转移患者预后的因素采用 Cox 比例风险模型分析 P 为差异统计学意义 2 结果 2.1 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者临床病理 特征比较 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者在 贫血 肠梗阻 原发灶大体病理类型 肝转移灶最大径方 面比较, 差异均统计学意义 ( 均 P), 其中右半结 肠癌伴同时性肝转移患者更易合并贫血, 肝转移灶相 对较大 ; 在原发灶大体病理类型上各特点, 左半结肠 癌伴同时性肝转移以浸润型为主, 右半结肠癌伴同时 性肝转移以隆起型为主, 直肠癌伴同时性肝转移以溃 疡型为主 ; 在肠梗阻发生率上, 结肠癌伴同时性肝转移 患者高于直肠癌伴同时性肝转移患者 ( 均 P < 0.05), 而 左 右半结肠癌伴同时性肝转移患者比较差异统计学 意义 (P ), 见表 生存分析本研究以 OS 为主要观察指标进行随 访 89 例随访资料完整的患者中, 死亡 52 例, 存活 37 例 ;OS 为 1~72 个月, 生存期为 19(10,42) 个月,5 年总 生存率为 2.2%, 总体生存曲线见图 1 89 例患者中, 左 半结肠癌伴同时性肝转移 42 例 (47.2%), 右半结肠癌 伴同时性肝转移 18 例 (20.2%), 直肠癌伴同时性肝转 移 29 例 (32.6%); 治疗方式 : 仅给予姑息化疗 8 例, 原发 灶切除 + 化疗 44 例, 原发灶切除 + 同期或分期肝转移灶 局部治疗 ( 手术或射频消融 )+ 化疗 37 例 不同部位结直 肠癌伴同时性肝转移患者 5 年总生存率分别 4.8% 0.0% 和 0.0%, 生存期分别为 20(9,48) 11(8,21) 22(10,42) 个月, 差异统计学意义 (P ); 不同部位结直肠癌 伴同时性肝转移生存曲线见图 影响结直肠癌伴同时性肝转移患者预后的因素分 析 单因素分析结果显示, 淋巴结转移状态 肝转移灶 数 肝转移灶最大径 肝转移灶分布 肝外转移 初诊时 CA19-9 水平 治疗方式是影响结直肠癌伴同时性肝转移预后的相关因素 ( 均 P), 见表 2 将单因素分析中 P < 0.05 的因素纳入 Cox 比例风险模型进行多因素分析, 结果显示治疗方式是结直肠癌伴同时性肝转移预后的独立影响因素 (P), 见表 3 3 讨论肝脏是结直肠癌最常见的转移部位,15%~25% 的 窑 1439 窑

3 表 1 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者临床病理特征比较 [ 例 (%)] 临床病理特征 n 同时性肝转移同时性肝转移同时性肝转移 P 值 (n=48) (n=20) (n=43) 年龄 60 岁 36 16(33.3) 4(20.0) 16(37.2) >60 岁 75 32(66.7) 16(80.0) 27(62.8) 性别 男 71 25(52.1) 13(65.0) 33(76.7) 女 40 23(47.9) 7(35.0) 10(23.3) 贫血 38 14(29.2) (60.0) (27.9) 73 34(70.8) 8(40.0) 31(72.1) 肠梗阻 20 13(27.1) 4(20.0) 3(7.0) 91 35(72.9) 16(80.0) 40(93.0) 癌胚抗原 5g/L 32 14(29.2) 6(30.0) (27.9) >5g/L 79 34(70.8) 14(70.0) 31(72.1) CA U/ml 58 26(54.2) 9(45.0) 23(53.5) >37U/ml 53 22(45.8) 11(55.0) 20(46.5) 原发灶大小 5cm 73 31(64.6) 11(55.0) 31(42.1) >5cm 26 (25.0) 5(25.0) 9(20.9) 法评估大体病理分型 4(20.0) 3(7.0) 隆起型 17 4(8.3) 7(35.0) 6(14.0) 溃疡型 42 (25.0) 1(5.0) 29(67.4) 浸润型 40 27(56.3) 10(50.0) 3(7.0) 法评估 分化程度 高 - 中分化 低分化或黏液 腺癌 左半结肠癌伴右半结肠癌伴直肠癌伴左半结肠癌伴右半结肠癌伴直肠癌伴 29(60.4) 14(29.2) 11(55.0) 7(35.0) 注 : 例未切除原发灶者 法评估 (60.5) (27.9) 神经侵犯 0.6 临床病理特征 n 同时性肝转移 (n=48) 同时性肝转移 (n=20) 同时性肝转移 (n=43) P 值 法评估浸润深度 T 1~T 3 T 4 法评估区域淋巴结 (16.7) 35(72.9) 3(15.0) 15(75.0) 13(30.2) 25(58.1) N 0 N 1 ~N 2 法评估脉管癌栓 (18.8) 34(70.8) 1(5.0) 17(85.0) 4(9.3) 34(79.1) 法评估 (43.8) 22(45.8) 13(65.0) 5(25.0) 23(53.5) 15(34.9) 法评估 肝转移灶数 单个 多个 转移灶最大径 3cm >3cm 转移灶分布 单叶 双叶 肝外转移 M 0 M (31.3) 28(58.3) 16(33.3) 32(66.7) 34(70.8) 14(29.2) 22(45.8) 26(54.2) 35(72.9) 13(27.1) 4(20.0) 14(70.0) 18(90.0) 5(25.0) 15(75.0) 4(20.0) 16(80.0) (60.0) 8(40.0) 16(37.2) 22(51.2) 14(32.6) 29(67.4) 25(58.1) 18(44.9) 17(39.5) 26(60.5) 32(74.4) 11(25.6) 左半结肠右半结肠直肠左半结肠 - 删失右半结肠 - 删失直肠 - 删失 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 图 1 89 例结直肠癌伴同时性肝转移患者总体生存曲线 图 2 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者生存曲线 (n=89) 窑 1440 窑

4 表 2 影响结直肠癌伴同时性肝转移患者 OS 的单因素分析 (n=89) 表 3 影响结直肠癌伴同时性肝转移患者 OS 的多因素分析 (n=89) 影响因素 n OS( 月 ) P 值 2 预后因素茁标准误 Wald 字值 HR 值 (95%CI) P 值性别淋巴结转移状态 (0.740~6.739) 男 (10,48) 肝转移灶数 (0.492~4.841) 女 (7,24) 肝转移灶分布 (0.299~2.731) 年龄肝外转移 (0.600~2.155) 60 岁 (9,24) CA (0.895~2.887) >60 岁 (10,31) 治疗方式原发灶大小姑息化疗 1 5cm (11,48) 原发灶切除 (0.164~0.971) >5cm (8,31) 化疗法评估 8 - 原发灶切除 + 原发灶浸润深度肝转移灶局 (0.097~0.774) T 1~T (11,48) 部治疗 + 化疗 (10,42) T 4 法评估 淋巴结转移状态 阴性 阳性 肝转移灶数 单发 多发 肝转移灶最大径 3cm >3cm 肝转移灶分布 单叶 双叶 肝外转移 癌胚抗原 正常 升高 CA19-9 正常 升高 治疗方式 姑息化疗 原发灶切除 + 化疗 原发灶切除 + 肝转移灶局部治疗 + 化疗 注 :8 例未切除原发灶者 法评估 结直肠癌患者在初诊时合并肝转移 研究发现, 不同部位结直肠癌具不同的胚胎起源和生物学行为, 因此表现出不同的临床病理特征及预后 笔者推测结直肠癌伴同时性肝转移可能也存在这种位置效应 因此, 本文探讨了不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者的临床病理特征及预后情况 (,58) 11.5(8,20) 24(11,26) 13(9,31) 19(9,26) 18(10,24) 24(11,26) 14(8,31) 22.0(11,42) 11.0(8,19) 19.0(8,24) 20.0(10,31) 24(11,27) (7,22) 8(4,11) (8,42) 24(14,26) 在临床病理特征方面, 目前关于左 右半结肠癌的 比较研究较多, 普遍认为右半结肠癌患者高龄 女性 肿瘤分化程度低的比例高于左半结肠癌患者 ; 右半结 肠癌患者易出现贫血等全身症状, 左半结肠癌易出现 肠梗阻 [7] 而直肠癌的临床表现以排便习惯改变 便血 等为主 [8] 本研究结果发现, 右半结肠癌伴同时性肝转 移患者较左半结肠 直肠癌伴同时性肝转移患者, 更易 出现贫血 ;3 组患者原发灶大体病理类型比较差异统 计学意义, 左半结肠癌伴同时性肝转移以浸润型为主, 右半结肠癌伴同时性肝转移以隆起型为主, 直肠癌伴同 时性肝转移以溃疡型为主 此外,3 组患者肠梗阻发生率比较差异亦统计学意义, 结肠癌伴同时性肝转移患者发生肠梗阻的风险高于直肠癌伴同时性肝转移患者, 而左 右半结肠癌伴同时性肝转移患者肠梗阻发生率比较差异统计学意义 在肝转移特征方面,3 组患者肝转移灶分布差异统计学意义, 可能与观察指标不同和病例选择偏倚关 相关研究指出, 右半结肠癌肝转移多发生在右半肝, 而左半结肠癌与直肠癌肝转移分布差 [9] 异统计学意义 其解剖学基础是左半结肠 直肠是由肠系膜下血管供血, 而右半结肠由肠系膜上血管供血 此外, 研究发现肠系膜上静脉血流主要进入肝右叶, 脾静脉血流主要进入肝左叶, 而肠系膜下静脉血流根据 [10] 汇入门脉系统部位不同而随机分布于肝左右叶 然而, 3 组患者肝转移灶最大径比较, 差异统计学意义 ; 右半结肠癌伴同时性肝转移患者的肝转移灶最大径 > 3cm 的比例明显高于左半结肠癌 直肠癌伴同时性肝转移患者, 也许与右半结肠癌肝转移多发生在右半肝且右半肝体积明显大于左半肝等关 此外, 结直肠癌肝转移往往多发, 本研究结果发现 3 组患者肝转移灶数差异统计学意义, 但 3 组均呈多发趋势 窑 1441 窑

5 众所周知, 结直肠癌由于胚胎起源和发病机制不同而表现出不同的生物学行为, 因而具不同的预后 通常认为结肠癌的预后好于直肠癌, 但近来研究发现左半 [11] 结肠癌的预后好于右半结肠癌 ; 但出现肝转移时, 即郁期患者, 这种预后特点是否继续保持存在争议 [] Meguid 等对美国国家癌症研究所的监测 流行病学和结果 (SEER) 数据库中 例结肠癌患者进行分析, 发现玉期左 右半结肠癌患者的生存期差异统计学意义, 域期右半结肠癌好于左半结肠癌, 芋 郁期则为左半 [13] 结肠癌好于右半结肠癌 Price 等对 2972 例转移性结直肠癌患者进行研究, 发现郁期左半结肠癌 直肠癌患者的预后均好于右半结肠癌患者, 中位生存期分别为 个月 ; 郁期左半结肠癌与直肠癌患者预后差异统计学意义 本研究发现 3 组患者生存率比较差异统计学意义, 可能与样本量较少关 但从生存期来看, 本研究右半结肠癌伴同时性肝转移患者中位生存期短于左半结肠癌 直肠癌伴同时性肝转移患者, 似乎呈现出一定的趋势 相关研究指出, 患者临床特征 原发灶病理特征 肝转移灶特征 治疗方式等均可能影响患者预 后 [14-15] 癌胚抗原或 CA19-9 水平明显升高 肿瘤浸润较 深 分化程度差 淋巴结转移或脉管癌栓 肝转移灶较 大及较多 合并肝外转移往往预示着较差的预后 本研 究单因素分析结果显示, 淋巴结转移状态 肝转移灶数 肝转移灶最大径 肝转移灶分布 肝外转移 初诊时 CA19-9 水平 治疗方式是预后相关因素 ; 进一步作多 因素分析, 结果提示治疗方式是结直肠癌伴同时性肝转 移预后的独立影响因素, 以同期或分期根治手术为主的 综合治疗效果最优 可见, 对于结直肠癌伴同时性肝转 移的郁期患者要制定合理的治疗策略, 以手术为主的综 合治疗能明显改善预后 综上所述, 不同部位结直肠癌伴同时性肝转移患者 各其临床病理特点 ; 治疗方式影响结直肠癌伴同时性 肝转移患者的预后, 以手术为主的综合治疗利于改善 肝转移患者的预后 4 参考文献 [1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J].CaACancerJournalforClinicians,2016,66(2):115. 蔡建强, 蔡三军, 秦新裕, 等. 结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 (2016)[J]. 中国实用外科杂志,2016,11(8): [3] Frattini M, Balestra D, Suardi S, et al. Different genetic features associated with colon and rectal carcinogenesis[j]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for CancerResearch,2004,10(1): [4] Papagiorgis PC, Zizi AE, Tseleni S, et al. The pattern of epidermal growthfactorreceptorvariationwithdiseaseprogressionand aggressiveness in colorectal cancer depends on tumor location[j]. OncologyLetters,20,3(5):19. [5] Bufill JA. Colorectal Cancer: Evidence for Distinct Genetic Categories Based on Proximal or Distal Tumor Location[J]. Annals of InternalMedicine,1990,113(10):779. [6] 徐建明. 肿瘤内科医生看结肠癌和直肠癌的差异 [J]. 中华肿瘤杂志, 2010,32(5): [7] 徐建明. 从左右半结肠癌的生物学差异谈结直肠癌 [J]. 中华肿瘤杂志, 2016,38(5): [8] Lee GH, Malietzis G, Askari A, et al. Is right-sided colon cancer different to left-sided colorectal cancer a systematic review[j]. European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology &the British Association of SurgicalOncology,2015,41(3): [9] ShiraiY,WakaiT,OhtaniT,et al. Colorectalcarcinomametastases to the liver. Does primary tumor location affect its lobar distribution?[j].cancer,1996,77(11): [10] Copher GH, Dick BM. Stream line phenomena in the portal vein and the selective distribution of portal blood in the liver[j]. ArchivesofSurgery,1928,(3): [11] HansenIO, Jess P. Possiblebetterlong-termsurvivalinleft versus right-sided colon cancer a systematic review[j]. Danish MedicalJournal,20,59(6):A4444. [] MeguidRA,SlidellMB,WolfgangCL,etal.Isthereadifferencein survival between right- versus left-sided colon cancers? [J]. AnnalsofSurgicalOncology,2008,15(9): [13] Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease?[j].cancer,2015,1(6): [14] Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases[j]. Annals of Surgery, 1999,230(3): [15] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survivalfollowingliverresectionforhepaticcolorectalmetastases[j].annalsofsurgery,2002,235(6):759. ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 陈丹 ) 窑 1442 窑

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