童琳, 等. 罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展年第 38 卷第 4 期综述评论综述罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展童琳, 汤慧芳 * ( 浙江大学医学院, 杭州 ) 摘要 : 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见疾病, 其特征通常是持续性

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4 童琳, 等. 罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展年第 38 卷第 4 期综述评论综述罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展童琳, 汤慧芳 * ( 浙江大学医学院, 杭州 ) 摘要 : 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见疾病, 其特征通常是持续性进行性的气流受限, 气道的慢性炎性反应增强, 可能出现急性加重及并发症罗氟司特是经欧盟和美国食品药品管理局批准, 在 COPD 治疗中惟一可通过口服给药的磷酸二酯酶 -4 抑制剂, 具有强大的抗炎作用和中等程度的支气管扩张作用, 可有效改善肺功能, 显著降低中 / 重度 COPD 患者的恶化率, 预防急性加重, 在重度急性加重 COPD 患者治疗中具有广阔的应用前景本文综述罗氟司特在 COPD 治疗中的临床研究进展关键词 : 慢性阻塞性肺疾病 (COPD); 罗氟司特 ; 临床研究中图分类号 :R563.9;R96 文献标志码 :A 文章编号 : (2017)04-S13-05 DOI: /j.wph S13 Research progress of roflumilast in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease TONG Lin, TANG Hui-fang* (Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou , China) Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common disease characterized by persistent and progressive airflow limitation, which increases chronic inflammatory response in the airway with acute exacerbation and complications. Roflumilast is the only phosphodiesterase-4 inhibitor that can be oral administration for the treatment of COPD approved by the EU and FDA. Roflumilast has a strong anti-inflammatory effect and moderate bronchial dilatation, which can effectively improve lung function, and significantly reduce the deterioration in moderate and severe COPD patients, to prevent from acute exacerbations. This review summarizes the advances of roflumilast in the clinical treatment of COPD. Key words: chronic obstructive pulmonary disease (COPD); roflumilast; clinical research 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 简称慢阻肺, 是一种以不完全可逆的气流受限, 气道肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病, 位居全球死亡原因的第四位, 其发病率呈逐年增加趋势, 预计到 2020 年 COPD 将成为全球第三大常见死因, 造成的全球经济负担将跃居第五位 [1] COPD 的治疗包括早期干预收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 童琳, 在读本科生, 专业 : 临床医学通信作者 : 汤慧芳, 副教授, 从事呼吸药理学研究基金项目 : 浙江省自然科学基金 ( 编号 :LY14H310004), 国家自然科学基金 ( 编号 : ) 稳定期治疗和急性加重期治疗其中, 早期干预中最重要的措施是戒烟任何年龄或烟龄患者戒烟都可有效减缓一秒钟用力呼气容积 (FEV 1 ) 的下降和病情发展的速度 2016 版慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议 (GOLD) 强调, 药物治疗能减轻症状降低频率延缓疾病进程及改善健康状况 [2] 但目前尚无证据可以证明现有药物可改变疾病造成的长期肺功能下降的本质长效 β 2 受体激动剂 (LABA) 长效抗胆碱药 (LAMA) 和 /( 或 ) 吸入型糖皮质激素 (ICS) 的临床效应尚需进一步设计严谨的临床研究确认

5 综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.4 S14 磷酸二酯酶 -4(PDE4) 抑制剂罗氟司特于 2010 年 7 月和 2011 年 2 月先后获得欧盟和美国食品药品管理局批准用于治疗 COPD, 并收入 2010 年 GOLD 指南, 成为中重度及极重度 COPD 患者的替代选择, 在预防 COPD 急性加重的药物选择中亦推荐使用 [2-3] PDE 作为体内降解环核苷酸的惟一途径, 对调节这类第二信使的细胞内水平起关键作用 [4] 环磷酸腺苷 (camp) 和环磷酸鸟苷作为第二信使, 参与人体内各类细胞外信号分子的生化反应, 神经递质的释放自体活性物质的激活及激素的分泌等其中,PDE4 家族专性水解 camp, 由 A B C D 四种亚型构成, 每一种亚型由对应的基因编码, 在肺结构细胞如平滑肌气道上皮细胞, 以及中性粒细胞淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞中均有表达 [5] 临床前研究证明, 罗氟司特可缓解 COPD 相关疾病的关键机制, 例如在体试验证明罗氟司特可抑制烟草烟雾诱导的肺部炎症黏膜纤毛功能障碍肺纤维化和肺气肿氧化性应激肺血管重塑和肺动脉高压等 ; 体外试验证明罗氟司特 N- 氧化物可影响多类细胞功能, 包括中性粒细胞单核细胞 / 巨噬细胞 CD4 + 和 CD8 + T 细胞内皮细胞上皮细胞平滑肌细胞和成纤维细胞 [6] 这些细胞效应是罗氟司特有效治疗 COPD 的基础另外, 罗氟司特可协同 ICS 或 LABA, 增强气道上皮细胞中糖皮质激素反应元件依赖性的抗炎基因表达 [7], 抑制 LPS 诱导的 PBMC 产生肿瘤坏死因子 α [8], 及抑制转化生长因子 β1 诱导正常人肺成纤维细胞的炎症和纤维化介质释放 [9] 这些研究为罗氟司特与 ICS 或 LABA 联用提供了理论基础本文综述罗氟司特的药动学特征安全性及其临床研究进展 1 药动学罗氟司特口服吸收迅速完全, 单次服用后 0.5 ~ 2 h( 平均 1 h) 达到血药峰浓度 (C max ), 血浆半衰期 (t 1/2 ) 为 9.7~33.1 h( 平均 18.4 h), 口服用药 3 ~ 4 d 达稳态, 药时曲线下面积 (AUC)26.6 ~ 61.0 µg/l ( 平均 40.5 µg/l), 平均绝对生物利用度为 80% 由于其理化性质的影响, 罗氟司特广泛分布于机体的各器官和组织, 包括脂肪组织体内, 其早期的分布相有明显的组织渗透作用, 继而由于罗氟司特向其 N- 氧化物 (RNO) 的转化, 出现了一个明显的自脂肪组织消除的阶段对于肝功能损害患者, 罗氟司特的药动学个体差异显著轻度肝功能异常患者, 罗氟司特及其 RNO 的 AUC 较正常人升高 51% 和 24%,C max 增加 3% 和 26%; 中度肝功能异常患者, 罗氟司特的 AUC 较正常人升高 92% 和 41%,C max 增加 26% 和 40% 因此肝功能异常者使用罗氟司特时, 需要及时调整剂量 [10] 严重肾功能损害患者, 罗氟司特的 AUC 和 C max 较正常人低 1% 和 6%,t 1/2 延长 19%; 而其 RNO 的消除 t 1/2 延长 30%, 但差异无统计学意义因此对于肾功能异常者, 无需调整剂量 2 安全性 [11] 罗氟司特最常见的不良反应有腹泻 (7.2%) 体质量下降 (6.3%) 恶心 (3.6%) 鼻咽炎 (7.6%) 及头痛 (3.1%) [12] 大多数不良反应为轻度或中度, 主要发生在治疗的前 4 周, 且在继续治疗中会自行缓解 Calverley 等 [13] 报道罗氟司特组和组出现不良事件的概率分别为 67.2% 和 62.8%, 出现严重不良事件的比例为 19% 和 22% 体质量减轻是罗氟司特不良事件之一, 患者体质量平均减轻 2.1 kg, 主要是脂肪减少, 而不是持续的肌肉比例减少 [14] 体质量指数超过 30 kg/m 2 的肥胖患者使用罗氟司特, 可出现大幅度绝对体质量减轻, 大多数体质量减轻出现在治疗的前 6 个月内, 停止治疗后 12 周内部分恢复 [15] 罗氟司特还可能引起精神行为异常, 个别患者可能出现自杀倾向, 因此治疗过程中需要关注, 定期检测精神行为变化 [16] 某些研究甚至发现罗氟司特组的心血管事件发生率比组更低这一点仍有待日后临床研究验证 3 临床功效评价 3.1 国外研究进展 [17], 年, 陆续报道了多项罗氟司特 Ⅲ / Ⅳ

6 童琳, 等. 罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展年第 38 卷第 4 期综述评论期随机双盲临床研究, 详见表 1 [13, 18-24] 这些临床研究共入选例 COPD 患者, 其中组例罗氟司特 500 μg/d 组例 250 μg/d 组 797 例所有入选患者年龄 40 岁 ; 不合并哮喘等其他肺部疾病 ; 男性患者所占比例均较女性患者多 ;10 ~ 20 年不等的吸烟史研究组药物为罗氟司特, 对照组为结果显示, 罗氟司特能显著改善患者肺功能, 减少急性加重, 减少短效支气管扩张药的使用频次, 罗氟司特与 ICS/LABA 合用可以减少中度或重度 COPD 发作 ( 减少 13% ~ 14%), 同时严重发作致住院的概率降低 ( 约降低 24%) [12], 但其能否显著改善患者生活质量尚未明确表 1 罗氟司特临床研究部分结果 Table 1 The partly results of the clinical trials of rofulmilast [25-26] 2016 年报道的一项为期 52 周的 Ⅳ 期临床研究, 研究罗氟司特对双联 (ICS/ LABA) 治疗患者急性加重的影响 [18] 该研究纳入例 40 岁以上重度或极重度 COPD 一年内有 2 次及以上急性加重史或曾因急性加重住院的患者, 同时要求患者应用 ICS( 伴或不伴 LABA)3 个月以上入选患者随机分至罗氟司特 500 µg/d 研究组 (n = 1 178) 和对照组 (n = 1 176) 结果显示, 尽管罗氟司特减少中度和 /( 或 ) 重度急性加重的总体数量与相比, 差异无统计学意义, 但罗氟司特能改善肺功能, 减结果研究名称持续时间 / 周 FEV 1 分级分组例数 COPD 发作率 /% 支气管扩张剂应用前后 FEV 1 改变不良反应发生率 /% Rabe 等 24 30%~80% 罗氟司特 250μg/d 罗氟司特 500 μg/d / 29/12 26/12-45/ Calverley 等 52 <50% 罗氟司特 500 μg/d / / Claverley 等 52 <50% 罗氟司特 500 μg/d / (M2-124) / Claverley 等 52 <50% 罗氟司特 500 μg/d / (M2-125) / Fabbri 等 24 40%~70% 罗氟司特 500 μg/d / (M2-127) / Fabbri 等 24 40%~70% 罗氟司特 500 μg/d / (M2-128) / Rennard 等 52 <50% 罗氟司特 500 μg/d /8.1 / (M2-111) /7.5 Rennard 等 52 <50% 罗氟司特 500 μg/d /9.3 / (M2-112) /9.2 Lee 等 12 30%~80% 罗氟司特 500 μg/d 203 / 57/ / O'Donnell 等 12 30%~80% 罗氟司特 500 μg/d / Martinez 等 52 <50% 罗氟司特 500μg/d 969 / 52/6.4 / 966-4/6.2 与支气管扩张剂应用后相比 FEV 1 改变 : 实验组数据 / 应用支气管扩张剂后数据 S15

7 综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.4 S16 少具有频繁加重和 /( 或 ) 住院史患者急性加重发作一项针对亚洲人群的为期 12 周罗氟司特 (500 µg/d) 临床研究显示, 与组相比, 罗氟司特能显著改善 post-fev 1 水平 ( 增加 79 ml,p < ), 并且在安全性和耐受性方面, 亚洲人与欧洲白种人相似 [23] 3.2 国内临床研究进展国内首项罗氟司特 Ⅰ 期临床研究, 招募了 36 例受试者, 口服单剂量的和 0.5 mg 罗氟司特, 连续 168 h 采集血样样本 [25] 最终得到罗氟司特 AUC 0-72 为 (21.7±8.3) (29.8±8.3) 及 (54.2± 21.3)(ng h)/ml,rno AUC 0-72 为 (290±103) (385±107) 及 (673±245)(ng h)/ml 与单次服用相比, 多次服用达到稳态的罗氟司特浓度增加 20% ~ 40%,RNO 浓度增加约 169% 这项研究提示口服相同剂量的药物, 中国人群体内的罗氟司特以及 RNO 浓度较白种人偏高因此应用药物时需考虑剂量调整, 该结果也为下一步研究奠定了基础 Zheng 等 [27] 针对亚洲人群中重度及极重度 COPD 患者 ( 包括汉族马来人和印度人,n = 626) 进行了为期 24 周的多中心随机双盲平行对照 Ⅲ 期临床研究, 分为罗氟司特 (500 µg/d) 或, 结果显示, 罗氟司特能持续增加使用支气管扩张药前的 FEV 1, 同时对于支气管扩张剂使用后的 FEV 1 及使用支气管扩张剂前后的用力肺活量均有改善作用, 本品不良反应主要是腹泻 (6.0%), 组为 1.0% 研究结果提示, 罗氟司特对于肺功能改善有重要作用, 同时亚洲人群耐受性好, 是重度及极重度 COPD 患者的理想选择 4 展望口服罗氟司特可以有效治疗中度至重度 COPD 患者, 尽管并非支气管扩张剂, 但 Ⅲ 期和 Ⅲ / Ⅳ 期临床研究显示, 罗氟司特对改善肺功能具有积极作用, 能显著降低中度至重度 COPD 急性加重的风险, 特别是极重度和 /( 或 ) 具有慢性支气管炎咳嗽和咳痰等情况的患者虽然有研究报道, 罗氟司特会增加感染铜绿假单胞菌的小鼠死亡率, 可能诱发患者非感染性腹泻, 但目前临床观察到接受抗炎药物 ( 如 ICS) 治疗的 COPD 患者, 亦会有增加呼吸道感染风险 ; 而罗氟司特可激活气道囊性纤维化跨膜转导调节因子从而增加气道表面液体, 有利于 COPD 的治疗 [28-29] 总体来说, 罗氟司特与组比较不良事件发生率无显著差异, 且罗氟司特能降低 COPD 患者心脏事件的发生率另外, 罗氟司特能降低伴糖尿病的 COPD 患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平 [14] 提示, 罗氟司特有益于 COPD 伴糖尿病的患者此外, 罗氟司特可能对糖皮质激素耐受性 COPD 患者有益, 其与 ICS/LABA/LAMA 具有协同作用对于罗氟司特的临床应用有效性, 尚需进一步开展国际性大规模多中心综合临床研究验证, 以减少药物不良反应, 为 COPD 的有效控制提供新的途径参考文献 : [1] Chapman KR, Mannino DM, Soriano B, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease[j]. Eur Respir J, 2006, 27(1): [2] Anon. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease[eb/ol]. ( )[ ]. [3] 钟永刚, 陈国华, 李昂, 等. 罗氟司特的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2011, 42(12): [4] Page CP, Spina D. Phosphodiesterase inhibitors in the treatment of inflammatory diseases[j]. Handb Exp Pharmacol, 2011, 204(204): [5] Giembycz MA, Field SK. Roflumilast: first phosphodiesterase 4 inhibitor approved for treatment of COPD[J]. Drug Des Dev Ther, 2010, 4(7): [6] Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast--a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease[j]. Pulm Pharmacol Ther, 2010, 23(4): [7] Moodley T, Wilson SM, Joshi T, et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors augment the ability of formoterol to enhance glucocorticoid-dependent gene transcription in human airway

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Chin J Respir Crit Care Med, January 2012, Vol. 11, No. 1 COPD : ;, COPD ( AECOPD) COPD COPD, COPD, FEV 1 COPD, COPD COPD, COPD FEV 1,,

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