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缺蠡皇甫
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6 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8) 803 头孢妥仑匹酯的合成戴伟中 1, 谢斌 1, 范钢 2, 盛力 2 2, 陈钢 (1. 浙江医药股份有限公司昌海生物分公司, 浙江绍兴 ;2. 浙江医药股份有限公司新昌制药厂, 浙江新昌 ) 摘要 :7-ACA 经三甲基硅基取代碘代 Wittig 反应脱保护, 一锅法制得关键中间体 7-ATCA, 再经酰化成钠盐和酯化得头孢妥仑匹酯, 总收率为 35% 7-ATCA 及头孢妥仑匹酯经 1 H MR 和 M 确证结构该方法反应步骤少操作简便原料易得, 较适合工业化生产关键词 : 头孢妥仑匹酯 ; 抗生素 ;7-ACA; 合成中图分类号 :R978.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2015) DI: /j.cnki.cjph ynthesis of Cefditoren Pivoxil DAI Weizhong 1, XIE Bin 1, FA Gang 2, HEG Li 2, CHE Gang 2 (1. Changhai Biological Company, Zhejiang Medicine Co., Ltd., haoxing ; 2. Xinchang Pharmaceutical Factory, Zhejiang Medicine Co., Ltd., Xinchang ) ABTRACT: The key intermediate 7-ATCA was synthesized by one-pot via silylation, idol substitution, Wittig reaction and deprotection from the staring material 7-ACA. Then cefditoren pivoxil was obtained from 7-ATCA via acylation, salt formation and esterification with an overall yield of 35%. The structures of 7-ATCA and cefditoren pivoxil were confirmed by 1 H MR and M. In comparison of reported procedure, the improved route has the advantages of low cost, simple operation, short steps, and it was suitable for industrial production. Key Words: cefditoren pivoxil; antibiotics; 7-ACA; synthesis 头孢妥仑匹酯 (cefditoren pivoxil,1), 化学名为 (-)-( 6R,7R)-2,2- 二甲基丙酰氧甲基 7-[(Z)-2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-2- 甲氧基亚氨乙酰胺基 ]-3-[(Z)-2-(4- 甲基 -5- 噻唑基 ) 乙烯基 ]-8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸酯, 是日本明治株式会社开发的酯型口服第 3 代头孢烯类抗生素,1994 年首次在日本上市本品具有广泛的抗菌作用, 尤其对葡萄球菌属链球菌 ( 包括肺炎链球菌 ) 等革兰阳性菌, 大肠杆菌卡他布兰汗球菌克雷白杆菌属变形杆菌属流感嗜血杆菌等革兰阴性菌, 以及消化链球菌属拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头孢烯类优越该药收稿日期 : 作者简介 : 戴伟中 (1972-), 男, 工程师, 从事制药工程与工艺研究 Tel: daiweizhong@zmcchbio.com 作用机制为抑制细菌细胞壁合成, 具有抗菌谱宽疗效显著安全稳定, 口服吸收好血药浓度高体内分布广等特点, 临床应用广泛 [1] 文献报道 1 的合成, 多以 7- 苯乙酰胺基 -3- 氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯 ( GCLE) 为起始原料, 经 Wittig 反应引入 C-3 位甲基噻唑侧链, 再经苯酚 - 三氟乙酸酰化酶等脱 C-4 C-7 位保护基, 然后酰化成盐酯化引入 C-4 C-7 位侧链等多步来制备 [2-4] 也有以 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA) 为原料, 经水解得 7- 氨基 -3- 羟甲基头孢烷酸 (7-AHCA), 然后与 2- 甲氧亚氨基 -2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 ) 硫代乙酸苯并噻唑酯 ( AE 活性酯 ) 酰化成盐后与特戊酸碘甲酯酯化引入 C-4 侧链, 再经氯代碘代与三苯膦反应制得 Wittig 试剂, 最后与 4- 甲基 -5- 噻唑醛反应引入 C-3 侧链制得目标产物 [5] 在综合文献的基础上 [6,7], 本研究用图 1 所示

7 804 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8) 路线制得 1 利用硅烷化试剂先对 7-ACA 的氨基和羧基进行保护, 同时切断乙酰氧基实现碘代, 再经 Wittig 反应在 C-3 位引入甲基噻唑, 一锅法得关键中间体 (6R,7R)-7- 氨基 -3-[(Z)-2-(4- 甲基 -5- 噻唑基 ) 乙烯基 ]-8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]- 辛 -2- 烯 -2- 羧酸 (7-ATCA,3) 3 经酰化成盐酯化制得 1, 总收率 35%, 其中由 7-ACA 制备 3 的方法未见文献报道以 GCLE 为原料制备 1 的过程中, 须使用对环境危害大的苯酚 - 三氟乙酸等脱 C-4 保护基, 且反应条件苛刻收率低 ;7-ACA 在碱性条件下水解时,β- 内酰胺环不稳定导致降解杂质多, 产物纯度低 ; 而本工艺有效克服了上述不足本路线采用一锅法工艺制备 3, 步骤简洁, 操作可行易实现, 收率较高对 7-ACA 进行硅烷保护时, 可通过检测回流尾气 ph 值来判断反应进程在醇解脱硅烷保护基之前, 反应体系须防止水汽进入影响收率而在 Wittig 反应时曾尝试使用碳酸锂等无机碱在相转移催化剂存在下代替较贵的有机碱脱质子, 但反应进程缓慢本工艺条件温和, 原料易得, 操作简便, 较适于工业化生产实验部分 (6R,7R)-7- 氨基 -3-[(Z)-2-(4- 甲基 -5- 噻唑基 ) 乙烯基 ]-8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 [4.2.0]- 辛 - 2- 烯 -2- 羧酸 (3) 氮气保护下向反应瓶内加入二氯甲烷 (200 ml) 7-ACA(24.2 g,88.9 mmol) 六甲基二硅胺 (HMD, 20.5 g,127.0 mmol) 及咪唑 (0.1 g,1.5 mmol), 搅拌升温至回流反应 8 h 冰浴将亮黄色澄清反应液冷至约 0, 滴加三甲基碘硅烷 (23 g,114.9 mmol), 保温反应 2 h 加入三苯膦 (27 g,102.9 mmol), 于 10 反应 2 h, 减压蒸除溶剂, 加入 THF(200 ml),- 双 ( 三甲基硅基 ) 乙酰胺 ( BA,35.1 g, mmol) 30% 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMD) 的 THF 溶液 (65 ml,116.6 mmol) 及 4- 甲基噻唑 - 5- 甲醛 (22.6 g,177.7 mmol), 室温反应 20 h 加甲醇 (200 ml), 析出固体, 过滤, 用 THF(10 ml) 洗涤,35 减压干燥得到粗品粗品用 10% 盐酸 (60 ml) 溶解, 滴加氨水 (19.5 ml) 调至 ph 3.5 ~ 4.0, 过滤, 用 THF(10 ml) 洗涤,35 减压干燥, 得淡黄色结晶性粉末 3(16.4 g,57.1 % ), mp 212 ~ 214 EI-M( m/z) : 324[M+H] + ; 1 H MR(400 MHz, DM-d 6 )δ: 2.37(s, 3H), 3.31(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.49(d, J=18.0 Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 5.08(s, 1H), 6.33(d, J=11.2 Hz, 1H), 6.69(d, J= 11.2 Hz, 1H), 8.93(s, 1H) 离子色谱检测, 氯离子含量为 0.074% (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-2- 甲氧基亚氨乙酰胺基 ]-3-[(Z)-2-(4- 甲基 -5- 噻唑基 )- 乙烯基 ]-8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 [4.2.0] 辛 - 2- 烯 -2- 羧酸钠 (4) 向反应瓶内加入 3(5 g,15.4 mmol) AE 活性 H 2 CH 2 CCH 3 CH CH 3 1) HMD, CH 2 Cl 2 Me 3 ih CH 2) TMI 1), LiHMD, BA, THF P(Ph) 3 I 3) PPh 3 CiMe 3 2) CH 3 H H 2 CH CH 3 7-ACA 2 3 CH 3 1) H 2, (Et) 3, THF H 3 C 2), CH 3 CCH 3 a H 3 C H 2 CH 3 H C C 4 Ca CH 3 DMF I H 2 C CH 3 H C 1 CH 3 CCH 2 CC(CH 3 ) 3 图 1 1 的合成路线 Fig.1 ynthetic Route of 1

8 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8) 805 酯 (6.7 g,18.6 mmol) THF(80 ml) 水 (80 ml) 及三乙胺 ( 2.3 ml), 室温搅拌 2 ~ 3 h 后, 用乙酸丁酯 (30 ml 3) 洗涤, 水相与丙酮 (60 ml) 异辛酸钠 (3.3 g,19.8 mmol) 加入反应瓶, 室温搅拌反应 4 h, 滴加丙酮 (50 ml) 充分析出固体, 过滤, 用丙酮 (10 ml 2) 洗涤,35 减压干燥, 得浅黄色固体 4(6.5 g,79.5% ),mp 197 ~ 200 ( 文献 : 195 ~ 200 [8] ) 头孢妥仑匹酯 (1) 向反应瓶内加入 4(20 g,37.9 mmol) 和 DMF(120 ml), 搅拌冷却至 -15, 滴加特戊酸碘甲酯 (10 g,41.3 mmol), 保温反应 1 h, 加入乙酸乙酯 (400 ml) 和去离子水 (100 ml), 分液, 有机相依次用 2.5% 亚硫酸氢钠溶液 (50 ml 2) 和水 (60 ml 2) 洗涤, 加入活性炭 (1.0 g), 室温搅拌脱色 30 min, 过滤, 滤液浓缩 ( 约 100 ml), 搅拌下滴加环己烷 (600 ml), 析出固体, 过滤, 用环己烷 (15 ml) 洗涤于 25, 将 THF(30 ml) 及湿粗品投入三口瓶, 搅至全溶冰水浴冷却至 10, 滴加环已烷 (200 ml),1 h 加毕冷却至 0 保温 3 h, 抽滤, 用环已烷 (15 ml) 洗涤,35 减压干燥, 得类白色固体 1(17.2 g,76.9% ),mp 205 ~ 208 ( 文献 :206 ~ 216 [9] ) 纯度 99.5% [HPLC 归一化法 [10] : 色谱柱 C 18 柱 (4.6 mm 250 mm,5 µm); 流动相 0.3 mmol/l 甲酸铵溶液 (0.5% 甲酸调至 ph 6.0) 乙腈甲醇 ( ); 检测波长 230 nm; 流速 1.0 ml/mol; 进样量 20 µl; 柱温 30 ] EI-M(m/z): 621[M+H] + ; 1 H MR (400 MHz, DM-d 6 )δ: 1.06(s, 9H), 2.37(s, 3H), 3.44(d, J=18.8 Hz, 1H), 3.57(d, J=18.8 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 5.30(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.69(d, J=6.0 Hz, 1H), 5.76(d, J=6.0 Hz, 1H), 5.90(dd, J= Hz, 1H), 6.32(d, J=11.6 Hz, 1H), 6.75(d, J=12.0 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 7.24(s, 2H), 8.94(s, 1H), 9.70(d, J= 8.0 Hz, 1H) 参考文献 : [1] 吕俊玲, 刘志鹤, 封宇飞. 美爱克 [ J]. 中国新药杂志, 2003, 12(3): [2] kada Y, ukegawa K, Watanabe T, et al. Process for the selective preparation of Z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins: EP, [P] [3] Kumar P, nandam V, ivakumaran, et al. Process for the preparation of cefditoren: U, [P] [4] Atsumi K, akagami K, Yamamoto Y, et al. Cephalosporin compounds and the production thereof: U, [P] [5] 撒应福, 任秉钧. 头孢类抗生素的制备方法 : 中国, C [P] [6] 陈舒明, 方长明. 一种制备头孢丙烯母核 7- 氨基 -3- 丙烯基头孢烷酸的方法 : 中国, [P] [7] Richhariya, Prasad A, ingh K, et al. Highly pure cefditoren pivoxil: W, [P] [8] akagami K, Atsumi K, Yamamoto Y, et al. ynthesis and oral activity of pivaloyloxymethyl 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3(Z)-(4-methylthiazol-5- yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylate (ME1207) and its related compound [J]. Chem Pharm Bull, 1991, 39(9): [9] Kiyoshi Y, Masahiro, Masamichi, et al. Crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same: U, [P] [10] 王允, 孙长山, 王洁, 等. 头孢妥仑匹酯中有关物质的 LC-M n 分析 [ J]. 中国医药工业杂志, 2011, 42(3) : ffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff B46-18 一种用于生产 ATP 酶的新型多基因克隆方法 Jang M 等 [J Biotechnol, 2015, 207: 1] ATP 酶可以催化化学代谢反应, 由于其较好的生物相容性和生物性能, 已成为一种有前景的生物纳米马达然而,ATP 酶通常功能活性较低, 且难以在细菌中重组表达本文主要报道了一种新型功能调节性 ATP 酶的简单的纯化方法, 及其较高的动力活性, 并建立了一种新的细菌亚克隆方法本研究重新设计了 ATP 酶编码序列, 使得该突变 ATP 酶能够很容易地在大肠杆菌系统中生产表达这种经修饰的嗜热 F1-ATP 酶比活力为 17.8 u/mg 本研究提示, 该 ATP 酶的衍生物有可能促进新型体内外综合医学诊断和治疗的发展 [ 吴霖萍编译 ]

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1519 a 或 C 3 a a 2 2a Ms 2 C3 C 3 C 3 P 5 P 3 4 2a C 3 I 5 C 3 P 5 /Py 2 C 3 浓 2 C 2 1) 4 2)

1518 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 头孢洛林酯的合成新工艺郭新亮, 张乃华, 鲍广龙, 张仲奎, 张贵民 * ( 鲁南制药集团股份有限公司, 国家手性制药工程技术研究中心, 山东临沂 273400) 摘要 : 报道了一条合成头孢洛林酯的新方法母核 7β- 苯乙酰胺基 -3- 羟基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲酯在五氯化磷