第六章抗过敏药和抗溃疡药－2

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秋于宗
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1 第六章抗过敏药和抗溃疡药 (Antihistamines)

2 组胺 2 histamine 是人体内的一种化学递质, 是释放细胞和邻近细胞之间的一种局部化学递质与激素不同的是, 激素是通过血液循环系统到达作用部位, 组胺是局部化学递质

3 1. 组胺的来源 : C 组胺脱羧酶 C 2 通常组胺分子与粒状肝素蛋白络合, 储存于肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞中, 以非活性状态存在

4 2. 组胺的释放 : 某些外来物质 ( 如 : 食物动物毛发花粉灰尘和某些多糖和蛋白质类抗原等 ) 对人体会引起抗原 - 抗体反应, 释放出组胺分子, 进入细胞间液体中, 产生变态性或过敏性反应组胺释放后, 立即作用于邻近靶器官中的组胺受体, 继而产生各种生理效应

5 3. 组胺与受体的结合 : 1 受体分布在支气管和胃肠道平滑肌及其他组织器官中当 1 受体被组胺分子激动后, 产生平滑肌收缩痉挛, 毛细血管扩张管壁通透性增加腺体分泌增多红肿等效应 2 受体主要分布在胃及十二指肠壁细胞膜被组胺分子兴奋后, 激活腺苷环化酶, 产生环磷酸腺苷 (camp), 与钙离子激活胃壁细胞的质子泵, 分泌胃酸和胃蛋白酶, 可能引起胃及十二指肠溃疡 3 受体主要分布在中枢神经系统, 组胺作为神经递质参与血压心率和体温的控制

6 4. 组胺的生理作用 : 使血管舒张毛细血管渗透性增强, 导致血浆渗出, 局部红肿痒感 ; 使支气管和胃肠道平滑肌收缩, 严重时导致支气管平滑肌痉挛, 呼吸困难 ; 促使胃酸及胃蛋白酶分泌增加 ( 与消化道溃疡密切相关 )

7 5. 组胺与疾病的关系 : 过敏性疾病和消化道溃疡疾病是人类最常见的疾病虽然致病因素是复杂的, 但两类疾病都与体内的活性物质组胺有关对于过敏性疾病, 组胺的生理效应是直接的致病原因 ; 对于消化道溃疡, 组胺分子也有重要作用因此, 阻断组胺分子与相应受体的结合具有抗过敏性疾病和抗溃疡疾病的作用

8 1 受体拮抗剂抗过敏药 2 受体拮抗剂抗溃疡剂

9 第二部分抗溃疡药 (Antiullcer Drugs) 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处, 是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤消化性溃疡是常见和多发的疾病之一估计在一般人口中, 约有 5-10% 在其一生中某一时期, 曾患过胃或十二指肠溃疡

10 胃溃疡成因图非溃疡溃疡攻击因子防御因子在正常情况下, 胃不会被自身消化而形成消化性溃疡发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多, 粘膜的抵抗力下降, 或者二者兼而有之当胃酸的分泌相对的超过了胃分泌的粘液对胃的保护功能和十二指肠液中和胃酸的能力时, 含有胃蛋白酶的低 P 值的胃液使胃壁自身消化, 发生溃疡

11 抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药

12 一. 抗酸药

13 二. 抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物 2 受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂前列腺素稳定类似物

14 顶端膜 ( 腔面膜 ) 胃酸分泌过程第三步第二步第一步 Cl + K + Cl - K + Ca ++ camp Ca ++ Ach is G 底边膜 Ach: 乙酰胆碱 is: 组胺 G: 胃泌素 s s : 胃质子泵药物作用部位奥美拉唑 2 受体拮抗剂抗毒蕈碱药物

15 三. 抗微生物药物长期以来, 医学界认为, 胃内几乎是无菌的自 1982 年发现幽门寄生的螺杆菌后, 找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因, 根除该菌可治疗消化性溃疡

17 抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药

18 四. 粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝

19 抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药

20 二. 抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物 2 受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂前列腺素稳定类似物

22 主要有两个药物 : 西咪替丁雷尼替丁替丁 (-tidine( tidine) 是 2 受体拮抗剂的通用名 (I( I) 词干

23 西咪替丁 Cimetidine 商品名甲氰咪呱泰胃美 Tagament

24 化学结构由三个部分组成 : 咪唑五元环, 含硫醚的 4 原子链, 末端取代的胍

26 在 1940 年代, 人们就知道内源性组胺涉及变态反应和胃分泌的生理调节组胺 istamine 2

27 人们猜想, 体内存在组胺受体的两个亚型, 并把可能在胃壁细胞存在的有并关胃酸分泌的组胺受体叫做受体 2

28 开始 2 受体拮抗剂的研究 1964 年, 以药物学家 Black 博士为首的研究小组, 开始了 2 受体拮抗剂的研究工作并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物

29 组 + 3 胺 + 3 额外功能基激活受体拮抗受体受体结合点

30 因 1 受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用, 故研究工作从组胺的结构改造出发改变部分保留部分 2

31 2 - - 脒基组胺 : 用脒基代替氨基, 既有激动作用, 又有拮抗作用

32 2 α - 胍基组胺 (KF91486) : 进一步延长侧链长度, 拮抗活性增加 6~8 倍, 但仍有部分激动作用

33 2 KF91581 : 硫脲类似物, 侧链不呈碱性, 但有极性, 能形成氢键结合受体部位无激动作用, 只有拮抗作用, 但拮抗作用较弱

34 布立马胺 (Burimamide( Burimamide) : 进一步增加桥链长度, 同时修饰硫脲基 ( 甲基化 ) 提高亲脂性, 是一个高度选择性完全拮抗 2 受体的化合物拮抗活性是 - 脒基组胺的 100 倍可以认为布立马胺的硫脲基团能够和受体的拮抗部位结合, 而不和激动部位结合这一发现也证实了 2 受体的存在布立马胺口服无效, 不适用于消化道疾病

35 R + PKa=5.74 弱酸性 + + R R 1,4- 异构体 1,5- 异构体

36 PKa=7.25 PKa=6.25 硫代布立马胺侧链中的一个亚甲基换成电负性较大的硫原子拮抗活性比布立马胺有所增强

37 2 PKa= 甲基组胺高选择性的 2 受体激动剂 PKa=6.80 甲硫咪脲

38 甲硫咪脲生理 p 下, 甲硫咪脲的 [1,4] 异构体占优势对 2 受体的选择性有所提高体外试验, 拮抗活性比 Burimamide 强 8-9 倍 ; 体内试验, 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用, 强 5 倍活性强度和安全性都达到临床试用的要求

39 在初步的临床研究中, 观察到肾损伤和粒细胞缺乏症, 试验被迫终止

40 我们接到公司的电话, 说甲硫咪脲遭到禁用之后, 我们不得不牵着手过河, 因为深怕有人会跳河, 每个人都沮丧得不得了

41 最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的这些人会非常努力地想得到一个结果, 如果你提出反面意见, 他们会拼了老命跟你辩到底派杰 ( 西咪替丁研究负责人 )

42 用硫脲的电子等排体胍基替换硫脲基再对胍基的亚胺基氮原子上的取代基进行了一系列的定量构效关系研究 (QAR)

43 C 用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基, 再在胍的亚氨基氮上引入氰基, 得到西咪替丁西咪替丁西咪替丁的活性, 临床作用和副作用都符合临床的要求

44 研究获得成功西咪替丁成为第一个高活性的 2 受体拮抗剂药物 1976 年在英国率先上市到 1979 年就在世界 100 多个国家获得上市许可

45 项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲 Burimamide 甲硫咪脲 Metiamide 西咪替丁 Cimetidine I 期临床英国上市美国上市

46 制药工业的特点 : 高风险和高回报亿美元 12 年 (1993 美国会技术评价局报告 )

47 西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法, 人称胃溃疡治疗上的泰胃美革命

48 碳酸氢钠 : 增加钠碱负担, 胃胀, 嗳气碳酸钙 : 便泌高钙血症乳碱中和症氧化镁 : 腹泻氢氧化铝 : 便泌防碍磷的吸收

50 刚上市时 20 美元 /100 粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物

52 owever,the research work carried out by Black, Elion and itchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural pro- ducts they introduced a more rational ap- proach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.

54 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说, 来设计药物的化学结构

56 药物研究的新靶点 : 受体酶离子通道核酸

58 母体 : 胍取代基 :-: 氰基 - - 甲基 - -[2-[[(5- 甲基咪唑基 ) - 甲基 ] 硫基 ]- 乙基 ]

59 西咪替丁的理化性质 : 白色或类白色结晶性粉末, 味微苦涩 ; mp 在水中微溶, 乙醇中溶解, 在乙醚中不溶, 本品具多晶现象, 产品的晶型与工艺条件有关本品的饱和水溶液呈弱碱性反应可用高氯酸的非水滴定来测含量在稀盐酸中溶解, 稀氢氧化钠液中极微溶解

60 西咪替丁的理化性质 : 西咪替丁盐酸胍本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀一般胍基化合物 ( 如盐酸胍呈淡蓝色 )

61 西咪替丁的理化性质 : 空白对照含硫化合物的鉴别反应 : 灼烧后, 放出硫化氢, 使醋酸铅试纸显黑色

62 西咪替丁体内代谢及药理作用 : 口服吸收良好, 生物利用度为静脉注射量的 70% 服用药物的大部分以原形随尿排出服药后 12 小时排除 40-50% 体内代谢产物主要是 : 硫醚氧化成亚砜,4- 位甲基羟基化用于治疗活动性十二指肠溃疡, 预防溃疡复发对胃溃疡反流性食管炎预防与治疗应激性溃疡等均有效临床应用中发现中断用药后复发率高, 需维持治疗可用于增强免疫功能本品与雌激素受体有亲和作用, 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎, 妇女溢乳等副作用停药后可消失

63 Cl Cl Cl C, 22 KB 4,AlCl 3 TF Cl 2 Cl 2 ((C 3 ) 2 ) 2 CC C 3 2 a,et Et, 2

64 雷尼替丁 (Ranitidine) 2 C 用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑 ; 用硝基次甲基置换氰基亚胺基

65 雷尼替丁 (Ranitidine) 2 杂环四原子链脒基基团 '- 甲基 --[2-[[5-[( 二甲氨基 ) 甲基 ]-2- 呋喃基 ] 甲基 ] 硫代乙基 ]-2- 硝基 -1,1- 乙烯二胺盐酸盐

66 Glaxo 公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究, 开发公司的 me-too 2 受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物, 未能成功 2 A15475

67 布立马胺 A

68 具含硫化合物的鉴别反应空白对照

69 2 代谢物为 - 氧化 - 氧化和去甲基化产物

70 用于治疗十二指肠溃疡, 良性胃溃疡, 术后溃疡, 返流性食管炎等较西咪替丁强 5-8 倍, 对胃及十二指肠溃疡疗效高, 有速效和长效的特点 2

71 其副作用较西咪替丁小, 无抗雄性激素的副作用 ; 与其它药物的相互作用也较小 2

72 2 2 2 Famotidine 2 2 法莫替丁是目前临床应用中, 最为有效的高度选择性 2 受体拮抗剂抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的 50 倍 ; 作用时间长 1.5 倍 ; 没有抗雄性激素作用 ; 对细胞色素氧化酶 P450 也无作用, 不影响其它药物的代谢称为第三代 2 受体拮抗剂

73 2 2 izatidine 尼扎替丁是用是用噻唑环噻唑环置换雷尼替丁的呋喃环的产物, 侧链不变 ; 作用是西咪替丁的 4.8~18 倍 ; 口服持续时间长达 8 小时 ; 对心血管中枢神经系统和内分泌没有不良反应

74 2 受体拮抗剂构效关系碱性芳杂环易曲绕的链或芳环系统平面极性基团

75 2 受体拮抗剂构效关系 C 西咪替丁 2 雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁

76 抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药

77 二. 抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物 2 受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂前列腺素稳定类似物

79 顶端膜 ( 腔面膜 ) 胃酸分泌过程第三步第二步第一步 Cl + K + Cl - K + Ca ++ camp Ca ++ Ach is G 底边膜 Ach: 乙酰胆碱 is: 组胺 G: 胃泌素 s s : 胃质子泵药物作用部位奥美拉唑 2 受体拮抗剂抗毒蕈碱药物

80 1 作用面广 2 作用最强的抑制剂 3 作用专一, 选择性高, 副作用较小

81 早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中 2 吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑 Timoprazole

82 奥美拉唑 2000 年, 销售 63 亿

83 ' 4' 5' 化学结构特点 : 苯并咪唑环吡啶环和吡啶环和连接连接的亚磺酰基构成亚磺酰基构成

84 R R' 硫上两个烃基不同时, 硫有手性硫, 亚砜具光学活性具光学活性

85 左旋体有活性, 药用外消旋体

86 ' 4' 5' 5- - 甲氧基 -2-[[(- -[[(4-- 甲氧基 -3,5-- - 二甲基吡啶基 ) 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1 1- 苯并咪唑

87 ' 4' 5' 1 弱碱性弱酸性白色或类白色结晶 ; 易溶于 DMF,, 溶于甲醇, 难溶于水 ; 具有弱碱性弱酸性 ; 水溶液不稳定, 对强酸也不稳定, 制剂为有肠溶衣的胶囊

88 对组胺胃泌素乙酰胆碱食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌都有强而持久的抑制作用, 在治疗消化道溃疡方面, 比 2 受体拮抗剂 ( 如西咪替丁和雷尼替丁的作用 ) 更好具有迅速缓解疼痛疗程短病变愈合率高的优点

89 螺环中间体次磺酸次磺酸酰胺 C 3 C 3 C 3 C 3 次磺酰胺的前药 (prodrug prodrug) C miles Rear. C 3 [ ] / 肝 C 3 C 3 miles Rearr C 3 R C 3 + / K + - ATP 酶 C / K + - ATP 酶 C 3 C 3 C 3

90 C 3 药物与质子泵以共价键结合 + + / K + - ATP 酶 C 3 不可逆的质子泵抑制剂

91 长期抑制胃酸分泌, 会诱发胃窦反馈机制, 导致高胃泌素血症有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生, 形成类癌故该类药物在临床上不宜长期连续使用希望得到可逆的质子泵抑制剂可逆的质子泵抑制剂

92 Cl 2 Cl ac 3 / M e m-cl-c 6 4 -C

93 ' 4' 5' 具有苯并咪唑环苯并咪唑环亚磺酰基亚磺酰基吡啶环三个部分

94 F F F

95 F F 含氟化合物的抑制胃酸分泌作用较奥美拉唑强, 化学结构稳定, 亲脂性更强, 易透过细胞膜, 口服生物利用度高

96 F F F F F 具有苯并咪唑环苯并咪唑环亚磺酰基亚磺酰基吡啶环三个部分

97 KaF9606F

98 2 ch32651

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PowerPoint Presentation 消化系统药理 Digestive System Agents 何波 2010 年 10 月教学基本目标掌握治疗消化性溃疡药物的分类各类代表药物掌握西米替丁奥美拉唑米索前列醇的药理作用及临床应用熟悉硫酸镁的临床应用三硅酸镁氢氧化铝等抗酸药的药理作用地芬诺酯药用炭的临床应用了解止吐药作用机制消化系统药物助消化药抗消化性溃疡药泻药与止泻药止吐药与胃肠动力药肝胆疾病辅助用药