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绮兢赖
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1 咳嗽中国慢性咳嗽的病因调查 : 一项前瞻性多中心研究赖克方, MD, PhD; 陈如冲, MD, PhD; 林江涛, MD, FCCP; 黄克武, MD, PhD; 沈华浩, MD, PhD, FCCP; 孔灵菲, MD, PhD; 周新, MD, FCCP; 罗志阳, MD; 杨岚, MD; 文富强, MD, PhD; 钟南山, MD, FCCP 背景中国慢性咳嗽的病因及其与地区季节年龄和性别的关联仍不甚明确方法使用改良诊断方案对中国 5 个地区的慢性咳嗽患者进行一项前瞻性多中心调查研究, 并探讨地区季节年龄和性别对慢性咳嗽病因的影响结果本研究共纳入 704 名成年患者, 包括 315 名男性 (44.7%) 及 389 名女性 (55.3%) 对 640 名患者 (90.9%) 慢性咳嗽的病因进行分析常见病因包括咳嗽变异性哮喘 (CVA 32.6%) 上气道咳嗽综合征 (UACS 18.6%) 嗜酸粒细胞性支气管炎 (EB 17.2%) 以及特应性咳嗽 (AC 13.2%) 总体上, 尽管单一病因比例存在差异, 前述病因在 5 个地区的比例为 75.2% ~ 87.6% 且无显著地区差异 (P > 0.05) 胃食管反流相关性咳嗽占病因谱的 4.6% 季节年龄和性别与慢性咳嗽的病因谱无关 (P > 0.05) 结论 CVA UACS EB 以及 AC 均为中国慢性咳嗽的最常见病因, 其与地区季节年龄和性别分布无关缩略语 AC = 特应性咳嗽 ; AHR = 气道高反应性 ; CVA = 咳嗽变异性哮喘 ; EB = 嗜酸粒细胞性支气管炎 ; GERC = 胃食管反流相关性咳嗽 ; GERD = 胃食管反流病 ; IQR = 四分位间距 ; NAEB = 非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎 ; SPT = 皮肤过敏原试验 ; UACS = 上气道咳嗽综合征引言在西方国家及中国, 慢性咳嗽一直是成年患者寻医的最常见原因之一 [3] Irwin 等 [4] 在 1981 年首先慢性咳嗽的定义系指, 以咳嗽为单一或主要症状超过 8 wk, 不伴影像学肺部病变特征 [1,2] 建立了慢性咳嗽的解剖学诊断流程其后已有不少研究 [5 ~ 8] 探讨慢性咳嗽的病因早期研究表明, CHEST 中文版 2013 年 7 月第 9 卷第 3 期 153

2 该病因包括上气道咳嗽综合征 (UACS, 既往称鼻后滴漏综合征 ) 和支气管哮喘以及胃食管反流病 (GERD) 后期研究加用了诱导痰细胞学检测, 结一致的诊断学方法仍待明确既往也未有研究探讨过地区季节年龄和性别对慢性咳嗽病因谱的影响果发现非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎 (NAEB) 也 [9 ~ 是慢性咳嗽的重要病因 11] 中国地域广袤, 气候以及环境特征各异, 因此有必要了解地区差异或环境因素是否可以影响慢不同国家慢性咳嗽的病因谱各异例如 GERD 相关性咳嗽少见于日本 [12] 和韩国 [11] 即便对同一类受试对象进行研究, 慢性咳嗽的病因也可随时间而变化 Irwin 等在 1981 [4] 1990 [6] 以及 1996 [13] 年性咳嗽的病因谱分布, 以及既往研究结果的差异是否源自于不同的入选标准或诊断学方法为回答上述问题, 我们使用标准诊断学方案, 对慢性咳嗽患者进行一项前瞻性多中心调查研究发表的 3 篇论著中 GERD 相关性咳嗽所占比例分别为 10% 21% 及 33% 一项早期研究表明, 在华南地区 ( 广州 ) 慢性咳嗽的最常见病因为 NAEB (22%) [14] 然而, 在华北 ( 北京 ) [15] 和华东 ( 上海 ) [16] 研究设计材料和方法 NAEB 的比例远低于此 (2% ~ 5.7%) 不同报道的差异之大难以置信, 这究竟源自于地区差异或不自 2009 年 3 月至 2010 年 2 月, 对中国 5 个地区 [ 华北 ( 北京 ) 东北 ( 沈阳 ) 华东 ( 上海杭州 ) 华西 ( 西安成都 ) 华南 ( 广州佛 From the State Key Laboratory of Respiratory Diseases (Drs Lai, Chen, and Zhong), Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong; the China-Japan Friendship Hospital (Dr Lin), Beijing; the Beijing Institute of Respiratory Medicine (Dr Huang), Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing; The Second Affi liated Hospital of Zhejiang University School of Medicine (Dr Shen), Hangzhou, Zhejiang; The First Affiliated Hospital (Dr Kong), China Medical University, Shenyang, Liaoning; the Shanghai First People s Hospital (Dr Zhou), Shanghai Jiaotong University, Shanghai; The First People s Hospital of Foshan (Dr Luo), Foshan, Guangdong; the First Affiliated Hospital of Medical College of Xi an Jiaotong University (Dr Yang), Xi an, Shanxi; and the West China Hospital (Dr Wen), West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, China. This study was supported in part by an unrestricted research grant from Merck Sharp & Dohme (China) Ltd. Nanshan Zhong, MD, FCCP, State Key Laboratory of Respiratory Diseases, Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, 151 Yanjiang Rd, Guangzhou, Guangdong, ,China; nanshan@vip.163.com 山 )] 8 大城市共 9 所综合医院的慢性咳嗽患者进行一项前瞻性多中心调查研究本研究方案获广州医科大学第一附属医院以及各研究中心的伦理委员会批准伦理批件号为受试者于 2009 年 3 月至 2010 年 2 月 ( 共 12 mo) 期间, 在 9 个研究中心的呼吸科门诊纳入免疫功能正常的慢性咳嗽患者考虑到中国的气候特点, 对四季进行如下划分 : 3 ~ 5 月 ( 春季 ) 6 ~ 8 月 ( 夏季 ) 9 ~ 11 月 ( 秋季 ) 12 ~ 2 月 ( 冬季 ) 受试者入选标准 : (1) 年龄 15 岁 ; (2) 以咳嗽为单一或主要症状超过 8 wk, 不伴影像学肺部病变特征 ; (3) 受试者为研究中心所在城市的居民 ; (4) 从未吸烟或在入选前 6 mo 已戒烟所有受试者在入选前均签署知情同意书诊断流程 [2] 根据中华医学会指南推荐的统一诊断及治疗方法 ( 表 1), 所有研究中心对病因进行有效系统 154 论著

3 病史采集 + 体格检查胸部 X 线用力肺活量 + 支气管激发试验诱导痰检查皮肤过敏原测试确定初步诊断治疗失败或不完全成功针对病因学治疗治疗成功进一步检查最终诊断鼻腔镜 24 h 胃食管 ph 检测胸部 / 鼻窦 CT 支气管镜检查其他检测修正诊断治疗失败或不完全成功针对病因学治疗治疗成功图 1 慢性咳嗽的诊断流程分步诊断 ( 图 1) 首先对患者进行病史询问及体格检查使用标准问卷记录临床特征 (e 附表 1) 下一步对所有患者进行标准测试, 包括胸部影像学用力肺活量测试支气管激发试验皮肤过敏原点刺试验 (SPT) 以及诱导痰检查初步诊断确立后将针对病因学进行治疗在基线诊断性检查期间, 对所有患者进行 3 次随访 ( 第 1 2 及 4 周访视后 ) 若咳嗽消失或显著改善则可以确认病因治疗失败者需行进一步检查 (24 h 胃食管 ph 监测胸部或鼻窦 CT 纤维支气管镜等 ), 直至诊断确立随访期可基于治疗效果适当延长直至最终诊断确定当有 1 个以上可疑病因时则首先针对最大可能者治疗若所有检查均无异常 ( 包括标准以及后续检查结果阴性 ), 经过针对已知病因的经验治疗后咳嗽仍无显著好转者视 0 为不明原因咳嗽 ; 对于检查结果出现异常但经过病因治疗后咳嗽仍无显著好转者也可定义为不明原因咳嗽为保证各中心数据的一致性, 我们严格进行质量控制在研究启动前, 对所有研究者和操作者进行技术培训 ( 包括用力肺活量测定支气管激发试验诱导痰和 SPT 等 ) 质控小组在研究过程中对 9 个中心数据的质量进行把关诊断学方法根据美国胸科协会推荐方法 [17] 进行用力肺活量测试与支气管激发试验, 需记录 FEV 1 FVC 及 FEV 1 / FVC 比例采用 FEV 1 下降 20% 时乙酰甲胆碱激发剂量 (PD 20 ) 以定义气道高反应性 (AHR), 阳性标准为 PD 20 < 12.8 μmol 根据中国咳嗽诊断及治疗指南的方案 [2] 进行诱导痰检查及标本处理简而言之, 使用超声雾化仪及 3% 盐水诱导 5 min, 若痰液的量不足则继续 CHEST 中文版 2013 年 7 月第 9 卷第 3 期 155

4 使用 4% 和 ( 或 ) 5% 盐水使用二硫苏糖醇悬起细胞并用尼龙滤网进行过滤使用苏木素伊红对痰细胞涂片进行染色以进行细胞分类计数鳞状上皮细胞数 < 5% 细胞总数视为标本合格, 并对 400 个细胞进行分类计数使用 13 种常见过敏原进行 SPT, 过敏原包括尘螨 ( 屋尘螨粉尘螨热带螨 ) 犬毛 ( 家犬 ) 猫毛 ( 家猫 ) 蜚蠊 ( 美国大蠊德国小蠊 ) 花粉 ( 艾蒿豚草混合草花粉混合树花粉 ) 真菌 ( 真菌组合 Ⅰ Ⅳ ), 对照组包括生理盐水以及组胺 (ALK 公司 ) 特应性的定义为对 1 种或以上过敏原反应阳性者若经过标准检查方法仍不能确定病因时需进行后续检查, 包括 24 h 胃食管 ph 监测胸部或鼻窦 CT 纤维支气管镜等统计学分析由 2 名人员独立使用 EPIDATA (3.1 版 ) 录入并导出数据库, 并通过计算机程序检查逻辑错误使用中位数 ( 四分位间距 ) 或均数 ± 标准差描述所有连续变量, 采用百分比描述名义变量使用 logistic 回归模型分析常见病因的危险因素使用 Fisher 精确检验或 χ 2 检验比较不同地区或组别的数据评估临床指标的灵敏度特异度阳性 / 阴性预测值使用 SPSS 13.0 版 (IBM 公司 ) 进行统计学分析 P < 0.05 示有统计学意义结果受试者的人口学特点共纳入 826 例慢性咳嗽患者, 其中 122 例因未能配合随访或数据不完整而未被纳入最终的数据分析共有 704 例 [ 年龄为 (40.4 ± 12.8) 岁, 男性 315 例 (44.7%), 女性 389 例 (55.3%)] 符合数据表 1 慢性咳嗽的诊断标准及治疗病因诊断标准治疗 CVA (1) 用力肺活量测试正常, 支气管激发试验结果阳性或日间 (1) 吸入性皮质类固醇激素联合支气管舒张剂 ( 沙美特罗氟替卡松最高呼气峰流速变异率 > 20%;(2) 抗哮喘药物 ( 支气管 50 / 250 μg) 共 8 wk;(2) 症状较重者口服泼尼松 10 ~ 20 mg / 舒张剂及糖皮质激素 ) 治疗有效 d, 连续 3 d UACS (1) 症状或体征与基础疾病 ( 鼻炎鼻窦炎等 ) 有关 ;(2) 鼻 (1) 鼻炎或鼻窦炎患者连续 12 wk 鼻腔内喷入皮质类固醇激素 ( 布窦 CT 提示慢性鼻窦炎, 或者纤维电子鼻镜发现异常等 ; 地奈德 128 μg 每天 2 次治疗 ;(2) 过敏性鼻炎者连续 4 wk 口服 (3) 针对基础疾病的治疗有效二代抗组胺药物 ( 氯雷他定,10 mg / d);(3) 非过敏性鼻炎患者连续 2 wk 服用抗组胺及减充血剂 ;(4) 细菌性鼻窦炎患者使用抗生素及黏膜促动药物治疗 EB (1) 用力肺活量测试正常, 无气道高反应性 ;(2) 诱导痰嗜 (1) 连续 4 wk 应用吸入性皮质类固醇激素 ( 布地奈德每天 2 次, 酸性粒细胞 2.5%;(3) 对吸入性或口服糖皮质激素治每次 400 μg);(2) 经过初始治疗 3 wk 后症状较重者, 连续 3 d 疗有效口服泼尼松 10 ~ 20 mg / d GERC (1) 24 h 胃食管监测 DeMeester 积分 12.70, 伴 / 不伴咳 (1) 改变生活作息习惯 ( 减肥避免吃夜宵避免喝酸性饮料咖嗽相关概率 75%;(2) 抗酸治疗有效啡酒进食巧克力和油腻食品等 );(2) 连续 12 wk 口服质子泵抑制剂 ( 奥美拉唑, 每天 2 次, 每次 20 mg);(3) 连续 12 wk 口服促胃动力药物 ( 多潘立酮每天 3 次, 每次 10 mg) AC (1) 用力肺活量测试正常, 无气道高反应性 ;(2) 诱导痰嗜 (1) 连续 4 wk 吸入皮质激素 ( 布地奈德每天 2 次, 每次 400 μg); 酸性粒细胞比例正常 ;(3) 至少存在 1 种以下情况 :(a) (2) 经过初始治疗 3 wk 后症状较重者, 连续 3 d 口服泼尼松有特应性病史或有过敏原暴露史, 不伴鼻炎或哮喘病史 ; 10 ~ 20 mg / d (b) 皮肤过敏原测试阳性 ;(c) 血清总 IgE 或特异性 IgE 水平增高 ;(4) 对糖皮质激素和 ( 或 ) 抗组胺药物治疗有效 156 论著

5 表 2 中国不同地区 704 例慢性咳嗽患者的人口学特征人口学指标华南华北东北华东华西总计例数年龄, 均数 ± 标准差 / 岁 39.6 ± ± ± ± ± ± 12.8 女性 ( 男性 ) 86 (82) 101 (88) 46 (35) 107 (62) 49 (48) 389 (315) 病程, 中位数 (IQR) / mo 14 (55) 6 (21) 10 (42) 12 (56) 9 (44) 12 (45) 吸烟 / 例数从未吸烟者既往吸烟者既往检查 / 例数 (%) 用力肺活量 30 (17.9) 14 (7.4) 25 (30.9) 101 (59.8) 23 (23.7) 193 (27.4) BPT 21 (12.5) 11 (5.8) 4 (4.9) 83 (49.1) 9 (9.3) 128 (18.2) 既往诊断 / 例数 (%) 慢性支气管炎或支气管炎 113 (67.3) 74 (39.1) 13 (16.1) 100 (50.1) 57 (58.8) 357 (50.7) 咽喉炎 39 (23.2) 20 (10.6) 8 (9.9) 46 (27.2) 25 (25.8) 138 (19.6) 既往用药 / 例数 (%) 抗生素 124 (73.8) 100 (52.9) 57 (70.4) 139 (82.2) 66 (68.0) 486 (69.0) 镇咳药物 111 (66.1 ) 51 (27.0) 57 (70.4) 140 (82.8) 54 (55.7) 413 (58.7) 中药 77 (45.8) 61 (32.3) 48 (59.3) 104 (61.5) 42 (43.3) 332 (47.2) BPT = 支气管激发试验 ;IQR = 四分位间距分析标准 9 个研究中心的性别比例提示女性占多数 (1.2; 95%CI 1.0 ~ 1.5; P = 0.031) 咳嗽的平均病程为 12 (2 ~ 696) mo 表 2 列出 5 个地区患者的人口学特点在调查前, 72.6% 的患者进行过胸部影像学检查 ; 50.7% 被误诊为慢性支气管炎或支气管炎, 19.6% 被误诊为咽喉炎, 69.0% 曾使用过抗生素慢性咳嗽的病因谱及比例在 704 例患者中, 640 例可确定慢性咳嗽的病因, 其中 581 例患者存在 1 种病因, 59 例存在 2 种病因 64 例被诊断为不明原因咳嗽因此, 本研究最终诊断出 763 例次病因表 3 列出了慢性咳嗽的病因谱及比例最常见的 4 种病因包括咳嗽变异性哮喘 (CVA 32.6%) 上气道咳嗽综合征 (UACS 18.6%) 嗜酸粒细胞性支气管炎 (EB 17.2%) 以及特应性咳嗽 (AC 13.2%) 这些病因在不同地区所占的比例平均为 81.7% ( 华南 78.9% 华北 87.6% 东北 75.3% 华东 84.1% 和华西 75.2%) 且无显著差异 ( χ 2 = 1.782, P > 0.05), 但地区间单一病因比例存在差异 GERC 在慢性咳嗽中占 4.6% 在该 35 例中, 仅凭经验治疗即能确诊 20 例, 余下 15 例进行 24 h 胃食管 ph 监测, 60% 患者结果异常在余下 5.4% 的病因中, 亚急性支气管炎占 20 例 (2.6%), 慢性支气管炎占 8 例 (1.0%), 血管紧张素转换酶抑制剂相关性咳嗽占 7 例 (0.9%), 结核占 2 例 (0.3%), 支气管扩张占 2 例 (0.3%), 心律不齐相关性咳嗽占 1 例 (0.1%) 2 种病因共同引起的慢性咳嗽亚组分析 59 例同时存在 2 种病因 UACS 占 84.7 例 (50 / 59), UACS 合并 CVA 占 30 例 (50.8%), UACS 合并 EB 占 10 例 (16.9%), UACS 合并 AC 占 10 例 (16.9%) UACS 合并 CVA 与 GERC 占 5 例 (8.5%) UACS 合并其余疾病者占 4 例 (6.8%) CHEST 中文版 2013 年 7 月第 9 卷第 3 期 157

6 上气道疾病引起的 UACS 包括, 过敏性鼻炎占 90 例 (63.4%), 非过敏性鼻炎占 36 例 (25.4%), 鼻窦炎占 11 例 (7.7%), 其余病因占 5 例 (3.5%) 慢性咳嗽病因的季节性变化 CVA 在四季的比例为 31.3% (75 / 240) ~ 38.7% (74 / 191) 且差异不显著 (χ 2 = 3.183, P = 0.364) 其余病因, 如 UACS (χ 2 = P = 0.542) EB (χ 2 = P = 0.273) AC (χ 2 = P = 0.069) 以及 GERC (χ 2 = P = 0.629), 其在不同季节间的差异也不显著慢性咳嗽相关病因的影响因素多元 logistic 回归分析表明, 性别和年龄与慢性咳嗽的病因谱构成无关 ( 均为 P > 0.05) 然而, 夜间咳嗽与 CVA 相关 (χ 2 = , P < 0.001) 夜间咳嗽对 CVA 诊断的灵敏度和特异度分别为 62% 和 64% 鼻炎或鼻窦炎的病史与 UACS 诊断相关 (χ 2 = , P < 0.01) 胃炎或胃溃疡病史与 GERC 有关 (χ 2 = , P < 0.01) e 表 1 ~ 5 列出了以上特征对诊断病因的灵敏度特异度和阳性 / 阴性预测值慢性咳嗽单一病因的特征分析表 4 对单一病因 ( 包括 CVA EB UACS AC GERC) 以及不明原因咳嗽患者的慢性咳嗽特征进行分析这些患者咳嗽持续的中位时间为 10 (IQR 33) mo, GERC 者 (χ 2 = 21.92, P < 0.01) 症状持续最久达 48 (IQR 70) mo 夜间咳嗽为 CVA 的典型症状, 因其出现概率更高 (61.2%, χ 2 = 41.17, P < 0.01) 表 4 列出了诱导痰的结果最常见的 2 种病因 (CVA EB) 之间嗜酸性粒细胞比例间无显著差异 ( 分别为 3.0% 和 5.0%, P > 0.05), 但其水平高于其他病因 ( 均为 P < 0.05) 4 种常见病因 GERC 以及不明原因咳嗽的中性粒细胞比例范围为 50.0% ~ 58.5% 与其余病因相比, CVA 患者的 FEV 1 占预计值百分比 [(95.1 ± 15.4)] % 及 FEV 1 / FVC 之比 [ (79.9 ± 8.6) %] 均较低 (P < 0.01) AC 患者的 SPT 阳性比例最高 (76.5%, χ 2 = 43.2, P < 0.01); SPT 阳性比例在其余病因间差异不显著 (34.5% ~ 40.7%) 讨论表 3 按地区分析中国 763 例慢性咳嗽患者的病因分布及比例病因总计华南华北东北华东华西 χ 2 P 值 CVA 249 (32.6) 40 (21.6 (1) ) 83 (39.5) 32 (37.7) 59 (32.4) 35 (34.7) UACS 142 (18.6) 47 (25.4) 41 (19.5) 13 (15.3) 32 (17.6) 9 (8.9 (2) ) EB 131 (17.2) 35 (18.9) 29 (13.8) 8 (9.4 (3) ) 44 (24.2) 15 (14.9) AC 101 (13.2) 24 (13.0) 31 (14.8) 11 (12.9) 18 (9.9) 17 (16.8) GERC 35 (4.6) 11 (6.0) 6 (2.9) 1 (1.2) 9 (5.0) 8 (7.9) 不明原因 64 (8.4) 14 (7.6) 14 (6.7) 10 (11.8) 16 (8.8) 10 (9.9) 其他病因 41 (5.4) 14 (7.57) 6 (2.86) 10 (11.8 (4) ) 4 (2.2) 7 (6.9) 总计表中数据以例数 (%) 表示在 704 例患者中,645 例病因单一而 59 例有双重病因, 故导致慢性咳嗽的病因总数为 763 例次为比较不同地区病因谱之间的差异, 我们进行了 χ 2 检验此外, 我们还进行了多次 Bonfferoni 校正未列缩略语参见表 1 (1) CVA 的患病率 : 华北地区与华南地区相比较有显著差异 (χ 2 = ,P = 0.003); (2) UACS 的患病率 : 华西地区与华南地区相比较有显著差异 (χ 2 = ,P = 0.001); (3) EB 的患病率 : 东北地区与华东地区相比较有显著差异 (χ 2 = 8.503,P = 0.005); (4) 其余病因的患病率 : 东北地区与华北地区 (χ 2 = 9.360, P = 0.002) 和华东地区 (χ 2 = ,P = 0.001) 相比较有显著差异 158 论著

7 表 4 中国慢性咳嗽单一病因的特征分析特征 CVA EB UACS AC GERC 不明原因 χ 2 或 F 值 P 值例数年龄, 均数 ± 标准差 / 岁 40.1 ± ± ± ± ± ± 女性 ( 男性 ) 131 (93) 65 (55) 49 (41) 50 (40) 11 (18) 31 (33) 病程, 中位数 ( 四分位间距 ) / mo 12 (45) 8 (21) 10 (32) 6 (33) 48 (70) 13 (90) 夜间咳嗽 / 例数 (%) 131 (61.2) 54 (45) 33 (36.7) 33 (36.7) 8 (27.6) 18 (28.1) 湿性咳嗽 / 例数 (%) 79 (36.9) 29 (24.2) 33 (36.7) 20 (22.2) 12 (41.4) 19 (29.7) 季节性咳嗽 / 例数 (%) 46 (21.50) 18 (15.0) 21 (23.3) 21 (23.3) 9 (31.0) 13 (20.3) 诱导痰细胞学, 中位数 ( 四分位间距 ) N (%) 50.0 (33.1) 53.8 (36.3) 58.5 (38.3) 54.7 (34.2) 53.5 (40.0) 53.6 (32.8) E (%) 3.0 (17.6) 5.0 (7.2) 0.5 (1.0) 0.3 (1.0) 0.2 (0.5) 1.0 (2.2) M (%) 25.1 (32.6) 27.3 (24.4) 33.0 (33.8) 39.5 (31.3) 41.0 (36.5) 34.7 (31.8) L (%) 1.5 (7.91) 3.0 (12.6) 1.5 (8.5) 1.0 (4.31) 2.0 (5.0) 2.1 (8.0) PFT, 均数 ± 标准差 FEV 1 占预计值百分比 95.1 ± ± ± ± ± ± FVC 占预计值百分比 ± ± ± ± ± ± FEV 1 / FVC / % 79.9 ± ± ± ± ± ± SPT (+) (1) 例数 / 完成的例数 79 / / / / / / 58 % 季节性系指在同一季节出现咳嗽或咳嗽恶化, 连续 2 y N = 中性粒细胞 ;E = 嗜酸性粒细胞 ;M = 巨噬细胞 ;L = 淋巴细胞 ;PFT = 肺功能试验 ;SPT = 皮肤过敏原测试未列缩略语参见表 2 3 (1) 部分患者并未进行 SPT, 因此我们根据实际完成的例数计算阳性率除一项研究对日本北陆地区 11 个中心共 176 例患者进行调查 [12] 外, 既往对慢性咳嗽的病因调查均为单中心研究因为入组数目及地区代表性有限, 我们并未对潜在的地区差异进行分析据我们所知, 这是首次前瞻性多中心使用统一方案对来自各种地理及气候特点区域的众多患者进行的研究因不明原因咳嗽所占比例低于 10% 在既往研究中, 不明原因咳嗽的比例为 0% ~ 26% [7,8] 我们尚不清楚这是否为单一病因或错误将未知病因纳入今后某些不明原因咳嗽的病例可能会被归纳至新的一类型中, 或仍未能找出原因 AC 也是慢性咳嗽的重要病因不同于欧美地区的研究结果 [18], 我们发现中国 GERD 的比例较小在既往的研究方法的基础上 [1,3,9], 我们进一步作改良以保证对中国慢性咳嗽调查结果的可靠性基于这点, 我们在考虑不常见病因前首先重点评估常见病因的可能性因此, 基本检查包括胸部影像学用力肺活量测试支气管激发试验诱导痰以及 SPT 当针对病因治疗无效后仍未能确定病因, 我们进一步完善后续检查使用本研究方案, 我们在 90% 以上的慢性咳嗽患者中找出病本研究表明, EB 为中国所有地区慢性咳嗽的最常见病因之一我们认为若干因素可导致与既往结果的差异若未进行诱导痰测试则 EB 的诊断不能确立, 或可能因其对皮质类固醇激素反应较好而被归入哮喘中在某些研究中 [9,19], 仅有部分患者接受诱导痰测试, 而部分患者的 EB 诊断则被低估这有助于解释在既往研究中为何华东和华北地区的 EB 发病率较低 [15] CHEST 中文版 2013 年 7 月第 9 卷第 3 期 159

8 日本首先报道了 AC 的定义, 其患者的干咳对支气管舒张剂治疗不敏感, 诱导痰中嗜酸性粒细胞增多, 甚至存在特应性表现 [20] 使用日本的诊断标准 [21], 多数患者 EB 与 AC 诊断难以分清其实 AC 患者多半痰液嗜酸性粒细胞增高 [22,23] 我们注意到, 因排除了诱导痰有显著嗜酸性粒细胞者, 中国与日本对 AC 的定义并非一致故 AC 与 EB 在本研究中并没有被重复诊断虽然目前 AC 的定义仍有争议, 其发病机制仍不甚明确而我们曾在实践中遇到过不少有特应性的患者 (13.24%), 其无 AHR, 痰中无嗜酸性粒细胞增高, 也无鼻炎或鼻窦炎表现, 且皮质类固醇激素和 ( 或 ) 抗组胺类药物治疗有效诊断不能确定为 CVA EB 或 UACS 鉴于其特应性体质且皮质类固醇激素和 ( 或 ) 抗组胺类药物治疗有效, 我们对该类患者诊为 AC 欧美地区仍无 AC 这一概念据推断, 西方国家对那些无 UACS 临床或影像学特征但第一代抗组胺类药物或皮质类固醇激素治疗有效者诊为隐匿性 UACS ( 鼻后滴漏综合征 ) 或哮喘, 而非 AC [8] 在本研究中, UACS 最常见的表现包括过敏性鼻炎, 其次为非过敏性鼻炎以及鼻窦炎这一发 [8] [6] 现与 Pratter 等的报道相似在 Irwin 等进行的另一项研究中, 鼻鼻窦炎为 UACS 最常见的病因 (39%) 我们还发现, 在存在双重病因的患者中 UACS 占 85% 的病例以上结果表明存在多种病因患者中诊断上气道疾病的重要性因鼻与肺相通, 上气道炎症可引起下气道炎症在本研究中 UACS 中性粒细胞比例接近 60%, 提示上下气道相互影响的情况在慢性咳嗽中也可存在 [12] 与日本的报道相似, 本研究中 GERC 诊断并非多见, 其可能与中国 [24] GERD 的发病率低于英 [25] [26] 国及美国有关与西方人以高脂高蛋白高热量饮食为主相反, 中国人一般以高纤维谷物以及蔬菜含量食物为主曾有研究报道高纤维饮食可降低咳嗽的发生风险 [27] 此外, 欧美国家以肥胖这一咳嗽及胃食管反流症状的危险因素更为多见 [28] 以上所有因素均可导致不同种族及地区之间 GERC 患病率的巨大差异此外, 本研究表明 GERC 患者的咳嗽持续时间最久, 提示与其他病因相比其很容易被误诊或漏诊中国的气候差异极度显著不同地区经度纬度海拔存在巨大差异, 气候不一, 且湿度沿北方至南方递增然而, 本研究并未发现常见病因的地区差异不同地区似乎只与慢性咳嗽的病因谱呈弱相关既往多数流行病学调查如 ECRHS ( 欧洲社区呼吸健康调研 ) [29,30] 及其他研究 [31] 并未评估咳嗽的季节差异性本研究中, 慢性咳嗽常见病因不存在季节性差异的这一事实, 与患者自报的季节性咳嗽患病率介于 15.0% ~ 23.3% 间这一结果一致季节性差异对诊断慢性咳嗽的价值有限西方系列研究结果表明, 慢性咳嗽的性别分布特点为女性 / 男性比例为 1.3 ~ 2.6 [5 ~ 7,13] 本调查中, 受试者主要为女性其余在中国进行的研究中, 女性 / 男性比例为 0.9 ~ 1.3 [14 ~ 16] 因此中国患者女性占优势的比例较英美似乎较低, 该原因尚未明确, 今后仍有待于进一步研究本研究结果表明, 成年人不同年龄组别常见病因谱并不存在独特情况, 这与 Smyrnios 等 [32] 和 Wei 等的报道一致因高血压的发病率与年龄有关, 我们有理由推断年长者血管紧张素转换酶抑制剂相关性咳嗽的发病率更高在 Mello 等 [13] [33] 的研究中, 时间特征以及合并症不能提示慢性咳嗽的诊断然而在本研究中, 发病时间及病史有助于诊断慢性咳嗽的某些病因 Mello 等 [13] 的研究中发现多种病因者的比例更高 (59%) 在本研究中, 单一病因比例更高, 此外样本数目较大, 这些均可能导致两项研究之间产生差异低环境温度下丘脑垂体肾上腺轴 160 论著

9 功能以及夜间气道炎症加剧这些机制均有助于解释 CVA 患者出现夜间咳嗽 [34,35] 本研究有一定的局限性首先, 与其他全球范围内调查慢性咳嗽病因的研究相似, 基于医院进行的调查结果可能与基于社区的研究结果不甚一致其次, 我们应该意识到全球范围内不同医疗系统存在重大差异在西方国家, 如英国或美国, 患者起初会选择向社区医师求诊患有合并症或者病程较久的患者可能会被推荐至教学医院或专家门诊就诊在中国以及日本的医疗卫生体制下, 患者只能不经推荐而直接到专家门诊处求医因此, 我们认为本研究结果的代表性可能更好总而言之, 本次前瞻性使用统一诊断方案进行的全国多中心调查结果表明, CVA EB UACS 以及 AC 均为中国慢性咳嗽的最常见病因国内 GREC 的发病率远低于国外在国内, 地区季节年龄以及性别与慢性咳嗽的病因谱无关发病时间以及既往史有助于诊断某些慢性咳嗽的病因 ( 关伟杰译 ) 参考文献 1 Pratter MR, et al. An empiric integrative approach to the management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(Suppl 1):222S 231S 2 Asthma Workgroup, Chinese Society, Respiratory, Diseases (CSRD), Chinese Medical, Association. The Chinese national guidelines on diagnosis and management of cough (December 2010). Chin Med J (Engl) 2011;124(20): Lai KF, et al. Survey on the diagnosis and management of the patients with chronic cough. Int J Respir (Chin) 2011;31(9): Irwin RS, et al. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981;123(4 pt 1): Poe RH, et al. Chronic persistent cough. Experience in diagnosis and outcome using an anatomic diagnostic protocol. Chest 1989;95(4): Irwin RS, et al. Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990;141(3): Kastelik JA, et al. Investigation and management of chronic cough using a probability-based algorithm. Eur Respir J 2005;25(2): Pratter MR, et al. An algorithmic approach to chronic cough. Ann Intern Med 1993;119(10): Brightling CE, et al. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(2): Gibson PG, et al. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1(8651): Joo JH, et al. Clinical features of eosinophilic bronchitis. Korean J Intern Med 2002;17(1): Fujimura M, et al. Importance of atopic cough, cough variant asthma and sinobronchial syndrome as causes of chronic cough in the Hokuriku area of Japan. Respirology 2005;10(2): Mello CJ, et al. Predictive values of the character, timing, and complications of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med 1996;156(9): Lai KF, et al. Etiology and a diagnostic protocol for patients with chronic cough [in Chinese]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2006;29(2): Wang ZH, et al. Etiological diagnosis and specific treatment of chronic cough in 106 patients [in Chinese]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 2007;29(5): Yang ZM, et al. A prospective study on the causes of chronic cough. J Tong Ji Univ (Med Sci) 2005;26(1): Crapo RO, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing This offi cial statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July Am J Respir Crit Care Med 2000;161(1): Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 2008;371(9621): Birring SS, et al. Chronic tonsillar enlargement and cough: preliminary evidenceof a novel and treatable cause of chronic cough. Eur Respir J 2004;23(2): Fujimura M, et al. Bronchodilatorresistive cough in atopic patients: bronchial reversibility and hyperresponsiveness. Intern Med 1992;31(4): The Japanese Respiratory Society. Prolonged and chronic cough. Respirology 2006;11(Suppl):S160 S Fujimura M, et al. Eosinophilic tracheobronchitis and airway CHEST 中文版 2013 年 7 月第 9 卷第 3 期 161

10 cough hypersensitivity in chronic non-productive cough. Clin Exp Allergy 2000;30(1): Fujimura M, et al. Detection of eosinophils in hypertonic salineinduced sputum in patients with chronic nonproductive cough. J Asthma 1997;34(2): Zou D, et al. Epidemiology of symptom-defined gastroesophageal reflux disease and reflux esophagitis: the systematic investigation of gastrointestinal diseases in China (SILC). Scand J Gastroenterol 2011;46(2): Mohammed I, et al. Genetic influences in gastro-oesophageal reflux disease: a twin study. Gut 2003;52(8): El-Serag HB, et al. Gastroesophageal reflux among different racial groups in the United States. Gastroenterology 2004;126(7): Butler LM, et al. Prospective study of dietary patterns and persistent cough with phlegm among Chinese Singaporeans. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(3): Nilsson M, et al. Obesity and estrogen as risk factors for gastroesophageal reflux symptoms. JAMA 2003;290(1): Burney PG, et al. The European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1994;7(5): Janson C, et al. Determinants of cough in young adults participating in the European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 2001;18(4): Ford AC, et al. Cough in the community: a cross sectional survey and the relationship to gastrointestinal symptoms. Thorax 2006;61(11): Smyrnios NA, et al. From a prospective study of chronic cough: diagnostic and therapeutic aspects in older adults. Arch Intern Med 1998;158(11): Wei W, et al. Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cough. Respiration 2009;77(3): Hendeles L, et al. Response to inhaled albuterol during nocturnal asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;113(6): Kelly EA, et al. Inflammatory changes associated with circadian variation in pulmonary function in subjects with mild asthma. Clin Exp Allergy 2004;34(2): 英文原件请参阅 CHEST 2013;143(3): 中国慢性咳嗽的病因调查 : 一项前瞻性多中心研究赖克方, MD, PhD; 陈如冲, MD, PhD; 林江涛, MD, FCCP; 黄克武, MD, PhD; 沈华浩, MD, PhD, FCCP; 孔灵菲, MD, PhD; 周新, MD, FCCP; 罗志阳, MD; 杨岚, MD; 文富强, MD, PhD; 钟南山, MD, FCCP 162 论著

慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘 (CVA) 上气道咳嗽综合征 (UACS) 嗜酸细胞性支气管炎 (EB) 胃食管反流相关性咳嗽 (GERC) 和变应性咳嗽 (AC) [1 ~ 3] 其中, CVA EB 和 AC 对激素治疗有效, 因此被统称为激素敏感性咳嗽 (CRC) 不同研究中 CRC 占

慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘 (CVA) 上气道咳嗽综合征 (UACS) 嗜酸细胞性支气管炎 (EB) 胃食管反流相关性咳嗽 (GERC) 和变应性咳嗽 (AC) [1 ~ 3] 其中, CVA EB 和 AC 对激素治疗有效, 因此被统称为激素敏感性咳嗽 (CRC) 不同研究中 CRC 占 [ 论著胸部疾病的症状和体征 ] 呼出气中一氧化氮浓度在激素敏感性咳嗽诊断中的作用 Fang Yi, MD; Ruchong Chen, MD, PhD; Wei Luo, MSc; Danyuan Xu, MD; Lina Han, MD; Baojuan Liu, MD; Siqi Jiang, MD; Qiaoli Chen, BSc; and Kefang Lai, MD, PhD 背景单独检测呼出气中一氧化氮