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1 第 34 卷第 11 期西南大学学报 ( 自然科学版 ) 2012 年 11 月 Vol.34 No.11 JournalofSouthwestUniversity (NaturalScienceEdition) Nov 文章编号 : (2012) 布洛芬盐酸苯海拉明分散片的制备及质量评价张玉洁 1, 罗永煌 1,2, 戈振凯 2, 田翠翠 2, 张贺 2, 尼玛仓木拉 3 1. 西南大学动物科技学院, 重庆 ;2. 重庆市兽药工程技术研究中心, 重庆 ; 3. 西藏日喀则地区拉孜县卫生服务中心, 西藏日喀则拉孜摘要 : 目的 : 筛选布洛芬盐酸苯海拉明分散片的最优处方并对其质量进行评价, 为申报三类新药提供核心数据. 方法 : 以崩解时限分散均匀性硬度和口感为指标, 单因素试验筛选崩解剂和矫味剂, 正交试验优化处方, 湿法制粒制备分散片,HPLC 测定其片剂的含量和溶出度. 结果 : 崩解剂为 6%PVPP( 内外加比例 2 1), 填充剂为 24% MCC, 粘合剂为 2% 的 PVPk30 溶液适量, 矫味剂占 2% 且阿司帕坦 / 甜菊素为 1 9, 所制备的分散片口感良好, 崩解时限为 64.63±3.58s,5min 分散片中布洛芬和盐酸苯海拉明的溶出度均达到了 80% 以上, 含量和分散均匀性均在规定范围内. 结论 : 该分散片处方合理, 工艺简单, 质量指标符合分散片要求. 关键词 : 布洛芬 ; 盐酸苯海拉明 ; 分散片 ; 质量评价中图分类号 :S859 文献标志码 :A 分散片 (Dispersibletablets) 是近几年发展起来的一种固体速释制剂, 既可直接口服, 又可以放入水中分散后送服, 还可以咀嚼或含服, 同时兼有固体制剂和液体制剂的优点, 携带和使用方便, 特别适用于老 [1] 人儿童和吞咽困难的患者, 提高了患者的顺应性及药品的生物利用度, 且释药快起效快. 此外, 分散片的制备方法与普通非包衣片的制备方法基本相同, 工艺简单, 生产成本低. 布洛芬 (Ibuprofen) 是非甾体解热镇痛抗炎药 (noṉsteroidalanti-inflammatoryḏrugs,nsaids) [2], 毒 [3] [4] [5] 副作用小, 解热作用明显, 对风湿性及类风湿性关节炎强直性脊椎炎踝关节变形和牙周炎等有效, 还可缓解头痛牙痛关节痛肌肉痛以及痛经等慢性钝痛 [6] ; 苯海拉明 (Diphenhydramine) 是氨基烷基醚类抗组胺药, 有明显的镇静 [7] 局麻镇吐和抗 M 胆碱样作用, 常被用于皮肤病晕动症鼻炎及荨 [8,9] 麻疹等, 近年来, 被广泛用于改善睡眠. 布洛芬和苯海拉明联合应用, 可用于缓解轻度和中度疼痛以及 [10] 因疼痛引起的失眠, 帮助睡眠, 提高睡眠质量. 目前, 在美国上市的布洛芬和苯海拉明组成的复方制剂主要有两种, 一种是惠氏 Wyeth 公司雅维糖衣普通片 (Advil PM Caplets, 每片含布洛芬 200mg, 枸橼酸苯海拉明 38mg), 另一种是雅维液体胶囊 (Aḏ vil PM Liqui-Gels, 每粒含布洛芬 200mg, 盐酸苯海拉明 25mg). 但在国内有关这 2 种药的复方仅处于研究阶段, 更未见这 2 种药组合的分散片的研究报道, 仅见本课题组申请的布洛芬苯海拉明分散片相关 [11] 发明专利. 本文采用单因素及正交试验优化处方制备出布洛芬盐酸苯海拉明分散片, 并对其崩解时限分散均匀性溶出度硬度和口感等质量指标进行了初步评价. 1 收稿日期 : 基金项目 : 重庆市科技创新能力建设项目 (CSTC,2009CB1010); 重庆市科技攻关项目 (cstc2012gg-yyjs80005). 作者简介 : 张玉洁 (1986 ), 女, 河南周口人, 硕士研究生, 主要从事兽医药理学及毒理学方面的研究. 通信作者 : 罗永煌, 教授, 研究生导师.

2 2 西南大学学报 ( 自然科学版 ) htp://xbbjb.swu.cn 第 34 卷 1 仪器与试药布洛芬对照品 ( 中国药品生物制品检定所, 含量 :99.5%, 批号 : ), 盐酸苯海拉明对照品 ( 中国药品生物制品检定所, 含量 :99.9%, 批号 : ); 布洛芬原料 ( 湖北百科格莱制药有限公司, 含量 :98.9%, 批号 :C M); 盐酸苯海拉明原料 ( 北京太洋药业有限公司, 含量 :99.39%, 批号 : ); 布洛芬盐酸苯海拉明分散片 ( 自制, 规格 : 布洛芬 200 mg+ 盐酸苯海拉明 25 mg, 批号 : , , ); 布洛芬盐酸苯海拉明普通片 ( 自制, 规格 : 布洛芬 200mg+ 盐酸苯海拉明 25mg, 批号 : ); 微晶纤维素 (MCC, 西安惠安纤维素化工有限公司, 药用级 ); 甘露醇 ( 广州市天冠食品添加剂有限公司, 药用级 ); 交联聚维酮 (PVPP, 美国国际特品公司, 药用级 ); 交联羧甲基纤维素钠 (CCNa, 德国瑞登梅尔父子公司, 药用级 ); 低取代羟丙基纤维素 (L- HPC, 西安惠安纤维素化工有限公司, 药用级 ); 聚维酮 K30(PVPk30, 海南南抗药业有限公司, 药用级 ); 十二烷基硫酸钠 ( 安吉豪森药业有限公司, 药用级 ); 甜菊素 ( 北京天安甜菊糖制品有限公司, 药用级 ); 阿司帕坦 ( 江苏汉光甜味剂有限公司, 药用级 ); 硬脂酸镁 ( 山东聊城阿华制药有限公司, 药用级 ); 微粉硅胶 ( 浙江中维药业有限公司, 药用级 ); 其余试剂均为分析纯. LC-20AD 高效液相色谱仪 ( 日本岛津公司 );RCZ-6B2 型药物溶出度仪 ( 上海黄海药检仪器有限公司 ); YPD-200C 型片剂硬度仪 ( 上海黄海药检仪器有限公司 );TDP-5 型单冲压片机 ( 泰州市黎明制药机械有限公司 ). 2 方法与结果 2.1 崩解时限按照 2010 年版中华人民共和国药典二部附录 X A [12] 崩解时限测定方法, 随机取供试品 6 片, 用崩解仪测定崩解时限, 在 3min 内完全崩解为合格. 2.2 分散均匀性按照 2010 年版中华人民共和国药典二部附录 IA 分散片项下要求, 随机取供试品各 6 片, 振摇 3min, 应全部崩解并通过二号筛为合格. 2.3 单因素试验崩解剂及加入方法的选择取 PVPP CCNa 和 L-HPC 作崩解剂, 分别以内加法 6% 外加法 6% 和内 4% 外 2% 加法的比例加入到原辅料中, 保持其他因素不变, 压片, 进行崩解时限的测定. 结果, 以 PVPP 为崩解剂且内 4% 外 2% 加法压制的分散片崩解效果最优, 且能完全通过 2 号筛. 见表 1. 表 1 不同崩解剂及内外加比例的崩解时限 n=6,x±s PVPP CCNa L-HPC 外加法 87.8± ± ±5.48 内加法 79.7± ± ±7.38 内外加法 68.6± ± ± 矫味剂的选择经预试验, 以处方量 2% 的阿司帕坦 + 甜菊素为复合矫味剂, 可明显改善布洛芬的不良臭味和盐酸苯海拉明的刺激性苦味. 分别设计阿司帕坦与甜菊素的用量比为 1 12,1 9,1 6, 取处方粉末, 按盲法分别置于 6 名健康志愿者口腔中, 记录口感. 结果, 阿司帕坦与甜菊素按 1 9 的比例加入时口感最佳片剂硬度的筛选固定辅料比例不变, 设计各处方片剂的硬度分别为 35,45,55,65,75N, 考察其崩解时限. 结果, 当硬度为 35N 时, 片剂较为松散, 易碎, 不利于贮存和运输 ; 随着片剂硬度增大, 其崩解时限明显延长. 综合多种因素, 最终选择其硬度为 45~55N 最为适合, 见表 2.

3 第 11 期张玉洁, 等 : 布洛芬盐酸苯海拉明分散片的制备及质量评价 3 表 2 五种硬度水平对分散片崩解时限的影响 n=6,x±s 硬度 /N 崩解时限 /s 44.8± ± ± ± ± 正交试验以分散片的崩解时限分散均匀性硬度和口感为筛选指标, 以粘合剂 PVPk30 的浓度 (A) 崩解剂 PVPP 用量 (B) 填充剂 MCC 用量 (C) 及矫味剂用量 (D) 为影响因素 ( 见表 3), 按四因素三水平 L9(3 4 ) 设计正交试验, 筛选最优的辅料用量组合, 见表 4. 表 3 正交试验因素水平表因素水平 PVPk30 的浓度 % A PVPP% B MCC% C 矫味剂 % D 表 4 正交试验结果 n=6,x±s 编号影响因素 A B C D 崩解时限分散均匀性硬度口感综合得分 Ⅰ Ⅱ Ⅲ R 注 : 崩解时限 (t):t<1.5min (5 分 ),1.5min<t<2min(3 分 ),2min<t<3 min (1 分 ),t>3 min(0 分 ); 分散均匀性 : 筛网截留小于 1%(5 分 ), 筛网截留在 1%~10% 之间 (3 分 ), 筛网截留在 10% ~20% 之间 (1 分 ); 硬度 :45~55 N(5 分 ),35~45N 或 55~65N(3 分 ),<35N 或 >65N(1 分 ); 口感 : 良好 (5 分 ), 一般 (3 分 ), 较差 (1 分 )Ⅰ Ⅱ Ⅲ 分别为各因素水平的平均综合得分,R 为平均综合得分之间的极差. 由表 4 极差 R 值的大小可知, 各因素对崩解时限的影响顺序为 B>A>C>D, 即崩解剂 PVPP 的用量对崩解时限影响最大, 粘合剂 PVPk30 的浓度影响次之 ;MCC 和矫味剂对该片的崩解时限也有影响, 但影响较小. 综合分析结果, 通过正交试验得到的优化辅料组合为 A3B2C2D1, 即 PVPP 用量为 6%,PVPk30 的水溶液浓度为 2%,MCC 用量为 24%, 矫味剂用量为 2%. 2.5 含量测定参照本课题组 Z. K. Ge 等同时测定布洛芬盐酸酸苯海拉明口腔崩解片中布洛芬和盐酸苯海拉明的含量 [13-14] 方法, 其中本试验所用流动相为 0.05mol/L 磷酸二氢钾溶液 : 乙腈 (53 47). 结果, 布洛芬和盐酸苯海拉明的保留时间分别为 16.1min 及 2.8min, 见图 1. 取布洛芬和盐酸苯海拉明对照品适量, 用 ph 为 6.8 的磷酸二氢钾溶液乙腈 (40 60) 溶解并配成质量浓度分别为 62.5,125,250,500,1000,2000μg/mL 和 5, 10,20,40,80,160μg/mL 的溶液, 进样 20μL. 以主成分峰面积 (y) 对质量浓度 (x) 进行线性回归, 得布洛芬

4 4 西南大学学报 ( 自然科学版 ) htp://xbbjb.swu.cn 第 34 卷标准曲线方程为 :y= x ,r=0.9999, 线性范围为 62.5~2000μg/mL; 盐酸苯海拉明标准曲线方程为 :y= x+3829,r=0.9998, 线性范围 5~160μg/mL. 图 1 布洛芬盐酸苯海拉明分散片含量测定色谱图 2.6 处方工艺及质量评价参照美国惠氏 Wyeth 公司雅维液芯胶囊中布洛芬和盐酸苯海拉明的含量规格, 结合以上单因素试验和正交试验结果, 确定最优处方为 : 布洛芬 200g 盐酸苯海拉明 25g PVPP30g( 内外加比例 2:1) MCC120g 阿司帕坦 1g 甜菊素 9g 甘露醇 95g 2% PVPk30 水溶液适量十二烷基硫酸钠 10g 硬脂酸镁 5g 微粉硅胶 1.5g, 制成 1000 片, 使每片含布洛芬 200mg 和盐酸苯海拉明 25mg. [15] 按湿法制粒压片法, 将原辅料分别过 100 目筛, 按处方量称取布洛芬盐酸苯海拉明 PVPP(2/ 3) MCC 甘露醇阿司帕坦甜菊素和十二烷基硫酸钠, 混合均匀, 用 2%PVPk30 水溶液适量作粘合剂, 制软材, 制湿颗粒,55 干燥, 整粒 ; 加入 PVPP(1/3) 硬脂酸镁及微粉硅胶, 混匀, 压片, 硬度控制在 45 ~55N, 使每片含布洛芬 200mg 和盐酸苯海拉明 25mg. 照此处方及工艺, 制备布洛芬盐酸苯海拉明分散片 3 批 ( 批号为 , , ), 检测其片剂的崩解时限分散均匀性硬度含量口感等质量指标, 结果均符合分散片的相关质量要求, 见表 5. 表 5 3 批布洛芬盐酸苯海拉明分散片质量评价结果崩解时限硬度含量批次分散均匀性口感 /s /N /% ±2.52 合格 49.2±3.3 布洛芬 , 盐酸苯海拉明良好 ±4.25 合格 50.4±2.6 布洛芬 , 盐酸苯海拉明良好 ±3.97 合格 49.6±4.2 布洛芬 98.95, 盐酸苯海拉明良好 2.7 溶出度测定分别取以上 3 批布洛芬盐酸苯海拉明分散片和自制布洛芬盐酸苯海拉明普通片, 照 2010 年版中华人民共和国药典二部附录 XC 第二法测定溶出度, 以 0.2 mol/l 磷酸二氢钾缓冲溶液 (ph7.2)500 ml 为溶出介质, 转速选择为 75r/min, 分别于 0.5,1,2,5,10,15,30,45 min 时, 各取样 5 ml( 同时补充同体积同温度溶出介质 ), 用 0.45μm 滤膜滤过, 取续滤液进样. 参照 2.5 项含量测定方法测定布洛芬及盐酸苯海拉明峰面积并计算累积溶出度, 其中本试验所用流动相为 0.05 mol/l 磷酸二氢钾溶液乙腈三乙胺 ( ). 结果,5min 时, 分散片中布洛芬和盐酸苯海拉明的溶出度分别为 93.8% 和 81.6%, 而普通片中布洛芬和盐酸苯海拉明的溶出度分别为 78.9% 和 60.6%. 详见图 2.

5 第 11 期张玉洁, 等 : 布洛芬盐酸苯海拉明分散片的制备及质量评价 5 图 2 布洛芬盐酸苯海拉明分散片与自制普通片的溶出曲线 3 讨论 3.1 PVPP 和 MCC 的联合崩解作用分散片为固体速释制剂, 中华人民共和国药典规定其应在 3 min 内完全崩解并通过 2 号筛. 因此, 筛选合适的崩解剂及其内外加比例是成功制备分散片的关键. 研究表明,PVPP 是 PVP( 聚维酮 ) 的高分子交联聚合物, 不溶于水及有机溶剂, 但在水中能迅速溶胀, 崩解性能优越 ;MCC 本身属填充剂, 但结构上 [16] 呈海绵状多孔管状, 具有毛细管作用, 遇水后水分子渗入片剂内部, 故兼有崩解作用. 本试验最终选用 6%PVPP 作为崩解剂, 与 24%MCC 的联合应用, 崩解效果最佳, 可能是其溶胀作用与毛细管作用互补增效, 加快了分散片的崩解过程, 达到了分散片的崩解时限要求. 3.2 不同粘合剂对崩解性能的影响 HPMC 是常用的粘合剂, 但其水溶液粘性较大, 制得的颗粒过硬, 影响分散片的溶胀崩解, 故不采用 ; 而乙醇溶液诱发物料的粘性不够, 不能使湿颗粒很好成形, 也不适用于本处方.PVPk30 作为亲水性粘合剂, 配制成一定浓度的水溶液, 制成的药物颗粒表面为亲水性, 水分易润湿浸入, 不仅有利于药片的崩解, 也有利于难溶性药物的溶出, 尤其适用于本处方中的疏水性药物 [17] 布洛芬的溶出. 本试验用 2% 的 PVPk30 水溶液作粘合剂, 崩解速率明显快于 HPMC, 且制得的颗粒流动性可压性良好, 药片崩解时限符合要求. 3.3 溶出度的测定方法目前, 国内外尚无法定的方法同时测定布洛芬盐酸苯海拉明分散片中布洛芬和盐酸苯海拉明的溶出度, 仅见本课题组 Z. K. Ge 等采用 HPLC 测定布洛芬盐酸苯海拉明口腔崩解片中布洛芬和盐酸苯海拉明的含量. 本文借鉴 Z. K. Ge 等的含量测定方法并参照中华人民共和国药典 (2010 版, 二部 ) 相关方法, 建立了同时测定布洛芬盐酸苯海拉明分散片中布洛芬和盐酸苯海拉明溶出度的方法, 并进行了介质体积选择转速选择溶出均一性溶出重现性系统适用性系统耐用性溶液稳定性准确度精密度标准曲线最低检测限和最低定量限等试验 ( 另文发表 ). 测定结果表明,5min 时分散片中布洛芬的溶出度超过了 90%, 盐酸苯海拉明的溶出度达到了 80% 以上 ; 而普通片中的布洛芬和盐酸苯海拉明要达到相同的溶出度需在 15min 以后. 表明布洛芬盐酸苯海拉明分散片中 2 种主药具有显著的速释效应, 符合分散片的基本要求. 参考文献 : [1] WUZheṉfeng,HE Wei.ResearchOverviewonDispersibleTabletofChineseTraditionalMedicine[J].FoodandDrug, 2008,283(6): [2] 杨宝峰. 药理学 [M].7 版. 北京 : 人民卫生出版社,2007: [3] 宋舜意, 冯平. 布洛芬和扑热息痛临床应用观察 [J]. 医药论坛杂志,2005,26(18):62. [4] ALHASHEMIJ,ALOTAIBIQ.AnalgesicEfectsofIntravenousParacetamolvs.IbuprofenAfterCesareanSection:A- 706 [J].EuropeanJournalofAnaesthesiology,2006,23:183. [5] 侯振伟, 白鹤翔, 张风华. 布洛芬缓释凝胶治疗慢性牙周炎的临床研究 [J]. 使用口腔医学杂志,2008,24(5):

6 6 西南大学学报 ( 自然科学版 ) htp://xbbjb.swu.cn 第 34 卷 [6] KOLLENZC,PHLEPS W,KAEHLERST.ADIDAC Trial:AnalgesiawithDexibuprofen VersusIbuprofeninPatientsSuferingfrom PrimaryDysmenorrhea:aCrossoverTrial[J].Gynecologicand ObstetricInvestigation,2009, 67(1): [7] WANG Hao,JAMESBOLOGNESE,NICOLECALDER,etal.EfectofMorphineandPregabalinComparedWithDiphenhydramineHydrochlorideandPlaceboon HyperalgesiaandAlodyniaInducedbyIntradermalCapsaicinin Healthy MaleSubjects[J].TheJournalofPain,2008,9(12): [8] 李端, 殷明. 药理学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2006:173,275. [9] 黄志力, 曲卫敏. 组胺 H1 受体觉醒调节机制的研究进展 [C]//2006 年中国睡眠研究会第四届学术年会论文汇编, 北京 : 中国睡眠研究会,2006: [11] 罗永煌, 罗敏, 张玉洁, 等. 布洛芬苯海拉明分散片及其制备方法 : 中国, [P] [12] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典 ( 二部 )[S].2010 年版. 北京 : 中国医药科技出版社,2010: 附录 ⅠA,ⅩA. [13]GEZK,LUO Y H,ZHAO X Y,etal.SimultaneousDeterminationofIbuprofenandDiphenhydramineHClinOraly DisintegratingTabletsandItsDissolutionbyReverseḏPhase HighPerformanceLiquidChromatography (RP-HPLC) [J].AfricanJournalofPharmacyandPharmacology,2011,5(18): [14] 雷曙光, 罗永煌, 陈君. 兽用吲哚美辛注射液的含量测定及热稳定性考察 [J]. 西南大学学报 : 自然科学版,2011, 33(9): [15] 卢智玲, 刘华栋, 汪国华. 分散片的处方设计和工艺特点 [J]. 中国药业,2003,12(7): [16] 梁国成, 吕洁. 蒺藜总皂苷口腔崩解片的制备 [J]. 广东药学院学报,2010,26(1):5-8. [17] 杜青, 郑宁, 孙鹏, 等. 阿莫西林分散片的制备及性质考察 [J]. 河北医科大学学报,2000,21(3):135. PreparationofIbuprofenandDiphenhydramine HydrochlorideDispersibleTabletsandTheirQualityEvaluation ZHANG Yu-jie 1, LUO Yongẖuang 1,2, GEZheṉkai 2, TIANCui-cui 2, ZHANG He 2, Ni-Macangmula 3 1.SchoolofAnimalScienceandTechnology,SouthwestUniversity,Chongqing400715,China; 2. ChongqingEngineeringTechnologyResearchCentreofVeterinaryDrug,Chongqing400716,China; 3.PublicHygienHealthCareCenter,LaziCounty,Rikeze,Tipet,Tibet858100,China [10] MALATHI KANDAKATLA,DINESH DAYARAMJICHAKOLE,PRADEEP KUMAR REDDY CHELLEKKA- GARI,etal.PharmaceuticalFoamulationsComprisingIbuprofenandDiphenhydramine:us A1[P] Abstract:ObjectiveToprepareandevaluateibuprofenanddiphenhydraminehydrochloridedispersibletabletsin ordertoprovidedataforstatecategory Inewdrugapplication.MethodsTheformulationswereoptimizedwith disintegrationtime,dispersionhomogeneity,rigidityandtasteasreferenceparametersbysingle-factorandorthogonaltests.hplcwasperformedtodeterminethecontentanddissolutionofthetablets.resultsdisintegratingagent-6% PVPP (withaninternalandexternalratioof2 1);filingagent-24% MCC;adhesiveagent-2% PVPk30solution;andcorrectantwithanaspartame/steviosinratioof1 9.Thedispersibletabletsthus preparedweregoodintaste,withadisintegrationtimeof64.6±5.73s.thecumulativedissolutionpeṟ centagewasmorethan80% within5min.drugcontentanddispersionhomogeneitywerewithinthespecifiedscope.conclusiontheprescriptionofthedispersibletabletisreasonable;thepreparationprocessis simple;thequalityindexesconformtotherequirementofdispersibletablets. Keywords:ibuprofen;diphenhydraminehydrochloride;dispersibletablet;qualityevaluation 责任编辑汤振金

7 第 11 期张玉洁, 等 : 布洛芬盐酸苯海拉明分散片的制备及质量评价 7

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇