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笈方
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1 第 22 卷第 6 期 2010 年 6 月生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 22, No. 6 Jun., 2010 文章编号 : (2010) PUMA 作为细胞保护和肿瘤治疗靶点的研究进展周长辉 1, 关方霞 1, 常建辉 2, 孟爱民 2* (1 郑州大学生物工程系, 郑州 ;2 中国医学科学院放射医学研究所, 天津市分子核医学重点实验室, 天津 ) 摘要 :PUMA(p53 up-regulated modulator of apoptosis) 是 Bcl-2 蛋白家族的促凋亡成员之一, 具有强大的促凋亡作用研究发现 PU MA 表达水平的降低与肿瘤的发生密切相关, 上调 PU MA 在肿瘤细胞中的表达可以增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性 PUMA 的缺失可以有效降低由放化疗引起的正常组织损伤该文简要综述了 PUMA 在肿瘤治疗以及在放化疗引起的正常组织损伤中的作用进展关键词 :PUMA; 肿瘤 ; 干细胞 ; 靶点 ; 细胞保护中图分类号 :R 文献标识码 :A PUMA: a new target in cytoprotective and tumor therapy ZHOU Chang-hui 1, GUAN Fang-xia 1, CHANG Jian-hui 2, MENG Ai-min 2 * (1Deptment of Bioengineering, Zhengzhou University, Zhengzhou , China; 2 Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical Collage, Tianjin Key Laboratory of Molecular Nuclear Medicine, Tianjin , China) Abstract: PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis) is a member of the Bcl-2 family and plays a powerful pro-apoptotic role. The studies showed that the decrease of PUMA expression was closely related to the occurrence of tumor and upregulation of PUMA expression could enhance tumor sensitivity to radiotherapy and chemotherapy. The deletion of PUMA could effectively reduce the damage of radiotherapy and chemotherapy to normal tissues. Here we review the research progress of PUMA as a therapeutic target in cancer treatment and cytoprotection. Key words: PUMA;tumor;stem cell;therapy target;cytoprotective effect 放疗化疗现今仍是肿瘤治疗的常规手段但放化疗在治疗肿瘤的同时会造成正常组织损伤, 导致肿瘤治疗效果不佳和患者生活质量下降因此, 寻找靶点提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性, 减少正常细胞的损伤具有重要的意义 p53 正向细胞凋亡调控因子 (p53 up-regulated modulator of apoptosis protein,puma) 是由两个独立研究小组在 2001 年同时发现的 p53 诱导凋亡作用的靶蛋白, 在肿瘤组织中弱表达 1 PUMA 的促凋亡功能细胞凋亡对维持胚胎正常发育组织稳定性具有重要作用哺乳动物细胞发生凋亡主要是通过死亡受体途径 ( 外在 ) 及 Bcl-2 途径 ( 线粒体途径或内在 ) [1] 介导 Bcl-2 家族成员有 17 种以上, 都含有特征性的 Bcl-2 同源域 (Bcl-2 homology region,bh) [2] Bcl-2 蛋白家族根据结构和功能可以分为 3 个亚型 ; 抗凋亡亚型, 即 Bcl-2 成员, 有 Bcl-2 Bcl-X L Mcl-1 Bcl-w 和 A1 等, 含有 4 个 BH 域, 在各种 [2] 细胞毒性情况下抑制细胞死亡, 保护细胞 ; 促凋亡收稿日期 : ; 修回日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( ); 天津市自然科学基金 (08JCYBJC07300); 教育部新教师基金课题 ( ); 教育部新世纪优秀人才支持项目计划资助 (2006NECT ) * 通讯作者 : aiminmeng00@yahoo.com; Tel:

2 第 6 期周长辉, 等 :P U M A 作为细胞保护和肿瘤治疗靶点的研究进展 557 亚型 (proapoptotic subfamily) 有 Bax 及 Bak, 含有多个 BH; 仅含 BH3 域蛋白 (BH3-only proteins,bops) 亚型, 至少有 8 个促凋亡蛋白组成, 包括 Bad Bid Bik Bim Bmf Hrk Noxa 及 PUMA 等 [2] BH3-only 蛋白是介导哺乳细胞凋亡反应的基本因子 Bcl-2 家族抗凋亡和促凋亡蛋白通过蛋白 - 蛋白作用维持平衡, 决定细胞是生存或死亡结构研究显示抗凋亡蛋白的 BH1 BH2 和 BH3 结构折叠成球形, 表面形成疏水沟槽, 而促凋亡分子 BH3 域的 α 螺旋 [3] 与疏水沟槽结合, 中和抗凋亡蛋白的作用正常细胞抗凋亡蛋白维持基础水平防止 Bax 和 Bak 被激活, 受到凋亡刺激之后,BH3-only 蛋白激活, 其 BH3 域与疏水性沟槽竞争性结合,Bax 和 Bak 解离从胞浆转位到线粒体, 形成多聚体, 线粒体外膜通透性增加, 完整性受损大部分凋亡信号通过 BH3 域蛋白最终汇聚到 Bax 和 Bak 凋亡程序一旦启动, 细胞会出现一系列级联反应, 线粒体电位变化, 线粒体内凋亡蛋白包括细胞色素 C SMAC/Diablo 和 AIF 释放,caspases 激活蛋白结合特性研究显示, 不同的 BH3-only 蛋白与抗凋亡蛋白的结合能力及抗凋亡作用存在差异 Bim PUMA 及 tbid 可以与所有的抗凋亡蛋白结合, 而其他的蛋白, 如 Bad 和 Noxa 只选择性地结合部分蛋白成纤维细胞毒性分析显示 Bim 和 PUMA 抗凋亡能力很强, 而 Bad 和 Noxa 单独作用很弱, 当 Noxa 与 Bad BH3 连接后杀伤能力增强 PUMA 作为一种促凋亡蛋白, 其特点是当机体受到内部或者外界刺激后, 在细胞凋亡的早期即可出现表达并通过各种途径快速有效地发生作用, 加速细胞凋亡 PUMA 可以通过 p53 依赖途径诱导细胞凋亡, 由射线照射 DNA 损伤药物缺氧和 NO [4,5] 等引起的细胞凋亡作用都是通过此途径实现的 [6] DNA 损伤时 p53 通过转录水平调节 PUMA 的表达 ; 另外,PUMA 还可以在血清饥饿撤除生长因子时通过不依赖 p53 的途径诱导细胞凋亡细胞因子撤 [7] 除则通过 FOXO3A 调节转录, MAP4K3 可以由 UV 照射和炎症因子 TNF-α 激活通过 RNAi 干扰技术扫描发现 M AP 4 K3 是新发现的内源性凋亡诱导因子 MAP4K3 通过 mtor 通路稳定 PUMA mrna 增 [8] 加其活性不论是通过 p53 依赖途径还是 p53 非依赖途径, PUMA 引发下游级联反应的通路都相同在各种因素诱导下, 细胞内的 PUMA 表达增加,PUMA 通过其 BH3 结构域与 Bcl-2 Bcl-xL Bcl-W Mcl-1 等抑凋亡蛋白结合, 并通过以下 3 种途径诱导细胞凋 [9-12] 亡 : (1) 与线粒体膜上的 Bcl-2/Bcl-xL 二聚体结合从而解除抗凋亡蛋白对 Bax/Bak 的抑制作用 ;(2) 与 p53/bcl-xl 二聚体中的 Bcl-xL 结合, 释放 p53, 进一步活化 Bax;(3) 直接与线粒体膜上的 Bax/Bak 二聚体作用, 使其构象发生改变, 从细胞质转位至线粒体外膜并寡聚化进而形成通道孔或改变原有的膜通道蛋白以上 3 种途径最终均可导致线粒体通透性增加并释放细胞色素 C 和 S M A C / DIABLO [13], 启动细胞凋亡 ( 图 1) [14] 利用无细胞分 [15] 析系统,Gallenne 等发现 PUMA 与 BAX 第一螺旋中的激活位点直接结合并激活 Bax 另外, 在人结肠癌细胞内源性 PUMA 参与 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂 ABT-737 诱导的凋亡最近又有报道提示,PUMA 可以通过 B ax 诱导线粒体发生自噬作用去除线粒体, 这个作用与细胞色素 C 释放一致抑制 PUMA [16] 和 Bax 诱导的自噬作用可以减缓凋亡反应图 1 PUMA 诱导细胞凋亡通路示意图在肿瘤细胞凋亡中, 最近一些研究结果表明, P U M A 与肿瘤的发生存在密切关系年, [17] Ishihara 等研究发现多种非甾体抗炎药 (NSAIDs) 可以通过上调 PUMA 表达从而诱导的胃癌细胞凋亡 [18] 同年,Hao 等相关研究也证明了黑色素瘤细胞凋亡通过上调 PU MA 表达从而被诱导的 2 PUMA 与肿瘤的治疗细胞凋亡是维持发育及组织稳定性必需的抵抗 [19,20] 细胞凋亡并产生放疗化疗耐受是癌症的基本特征 [21] 癌细胞中多种控制凋亡的关键性通路发生改变, 如近 50% 人类肿瘤 p53 突变,p53 诱导的凋亡作用缺失许多肿瘤多种抗凋亡蛋白过表达, 如 Bcl-2 Bcl-XL NF-kB 等肿瘤细胞通过这些遗传及表观

3 558 生命科学第 22 卷遗传学改变机制保持生存, 这也成为肿瘤潜在的理想治疗靶点如果针对肿瘤生存特异性改变开发出的药物将具有很高的选择性, 减少对正常组织细胞的损伤目前利用 PUMA 等 BH3-only 蛋白进行肿瘤靶向治疗及辅助治疗试验研究包括利用化合物刺激转基因手段提高肿瘤细胞内 P U M A 活性 ; 开发 BH3-only 蛋白类似小分子化合物, 起到激活促凋亡蛋白作用等 2.1 PUMA 与肿瘤基因治疗多种肿瘤细胞 PUMA 弱表达, 通过载体靶向特异性携带 PUMA 转染肿瘤细胞, 增加肿瘤组织细胞 PUMA 表达, 诱导肿瘤细胞凋亡可能是一种有效可行 [22] 的肿瘤治疗方法张克君等利用脂质体转染法将表达 PUMA 的质粒转染导人胰腺癌细胞裸鼠移植瘤实验观察发现肿瘤成瘤率下降, 生长速度明显减 [23] 慢 Giladi 等构建 PUMA 的重组腺病毒载体 (Ad- TOP-PUMA), 带有 β - 连环蛋白 /T 细胞因子 (β-catenin/tcf) 反应性启动子转染 β-catenin/tcf 通路被激活的人前列腺癌 PC-3 细胞后, 可诱导 PC-3 细胞死亡, 呈剂量和时间依赖性而在不表达 β-catenin/tcf 信号的 DU145 细胞则无促凋亡作用小分子多肽药物是一种新的药物发展领域, 与基因治疗肿瘤相比具低相对分子质量低毒性高生物利用率等优点, 因此利用小分子物质治疗肿瘤拥有广阔的应用前景研究发现, 受体趋化因子 CXCR4 至少在 23 种肿瘤中 ( 如乳腺癌, 神经胶质瘤等 ) 过量表达,DV 3 作为 CXCR4 的配体, 具有作为靶向治疗肿瘤的潜力, 人类免疫缺陷病毒 HIV-1 的 TAT 蛋白可使各种生物分子短时高效进入细胞 [24] Liu 等将 PUMA 的 BH3 功能域转录因子的靶向结合域和 DV3 制备成小分子多肽 TAT-DV3-BH3 给 HCT116 P53-/- 裸鼠尾静脉注射,3 h 后, 活体成像系统结果显示该多肽可以特异性转移到小鼠肿瘤组织中体外实验表明 : 该多肽对体外培养的肺腺癌 GLC-82 细胞系乳腺癌 MDA-MB-231 细胞系人结肠癌细胞系 (HCT116 P53-/- HCT116 P53+/+ ) 等的生长有明显的抑制作用, 提示将 PUMA 的功能域构建成小分子物质治疗肿瘤也是一种潜在而有效的方法之一 2.2 PUMA 与肿瘤放化疗放化疗是肿瘤治疗的常用手段, 目前在肿瘤临床治疗中, 癌细胞对放化疗出现耐受是影响放化疗效果的最主要因素, 因此如何增强肿瘤细 [25] 胞对放化疗的敏感性具有重要的意义 [26] 2006 年,Wang 等将携带 PUMA 和 p53 的重组腺病毒载体 (Ad-PUMA Ad-p53) 与抗癌药物 ( 顺铂紫杉醇 5- 氟尿嘧啶 ) 联合分别处理人食管癌 KYSE-150 KYSE-410 KYSE-510 和 YES-2 细胞后发现,PUMA 能通过诱导细胞凋亡显著增强食管癌细胞对化疗药物的敏感性, 且此增敏作用与 p53 状态无关, 与 Ad-p53 相比,Ad-PUMA 能更快速强烈地抑制癌细胞生长, 增加癌细胞对化疗药物的 [27] 敏感性同年,Yu 等对携带 PUMA 的重组腺病毒载体 (Ad-PUMA) 及分别同时与放疗及常见化疗药物紫杉醇 5- 氟尿嘧啶等联合处理人肺腺癌 A549 细胞的研究中也得到了相似结论针对肿瘤分子生物学改变特点进行靶向治疗是近年来肿瘤治疗中的重要进展, 如头颈部鳞癌 80% 以上表达 EG FR, 预后很差 EG FR 选择性激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tkis) 或抗体用于实体瘤的治疗, 但治疗反应率很低体外研究显示 EGFR-TKI 敏感性是与 PUMA 诱导活性有关, 这一效应通过 p 7 3 β 介导 P U M A s h R N A 抑制 T K I gefitinib 诱导的凋亡 PUMA 或 BH3 类似物增加 [28] gefitinib 诱导的凋亡, 这为肿瘤药物开发提供了新的靶点上述结果表明, 在基因联合放化疗治疗肿瘤方面,Ad-PUMA 作为一种细胞毒试剂通过增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性治疗肿瘤将成为一种比较有希望的肿瘤治疗方法 2.3 PUMA 与放化疗引起的疾病 [29] 在正常组织细胞凋亡中,Jeffers 等研究证明 PUMA 可以通过依赖 p53 的途径诱导小鼠胸腺细胞凋亡 γ- 射线能诱导 PUMA 野生型小鼠胸腺细胞的死亡,PUMA +/- 型小鼠的胸腺细胞凋亡率低于 PUMA 野生型小鼠, 但明显高于 PUMA -/- 型小鼠其他一些研究表明,PUMA 在撤除生长因子糖皮质激素的 [30] 情况下也可通过不依赖 p53 的途径诱导细胞凋亡 [4] Niizuma 等瞬时阻断双侧颈总动脉及低血压造成的脑缺血模型, 发现损伤敏感细胞海马 C A1 神经元 PUMA 上调 Western 及共沉淀分析显示 PUMA 定位于线粒体, 与 Bcl-X(L) 及 Bax 结合 P53 抑制剂 pifithrin-α 可以抑制 PUMA 的上调, 提示 PUMA 部分由 p53 转录因子通路调节过表达对缺血损伤有保护作用的 Cu/ZnSOD, 可以抑制 PUMA 的上调及 CA1 细胞死亡提示 PUMA 在迟发型 CA1 神经元死亡具有重要作用, 可能成为细胞保护靶分子人类

4 第 6 期周长辉, 等 :P U M A 作为细胞保护和肿瘤治疗靶点的研究进展 559 神经元突触形成是在孕期最后 3 个月及出生后头几年, 啮齿类动物则在出生后新出生小鼠乙醇单次暴露就可以引起大量的神经元凋亡利用基因敲除技术研究发现缺失 PUMA 对酒精诱导的 Caspase3 激活凋亡发生具有明显的保护作用, 而 p 53 及其他 BH3-only 蛋白 Noxa Bim Hrk 等缺失则无明显的保护作用, 表明 PUMA 在酒精诱导的急性神经元凋 [31] 亡中起关键作用放化疗在有效治疗肿瘤的同时引起的正常组织细胞损伤, 这也是放化疗临床治疗效果不理想的原因之一头颈部鳞癌放射治疗引起唾液腺损伤导致患者生活质量下降动物实验研究发现, 头颈部治疗性照射引起的小鼠唾液腺细胞凋亡是由 p53 介导的 PUMA 和 Bax 升高引起的 P53 敲除小鼠照 [32] 射后则不发生唾液腺细胞凋亡及功能损伤胃肠综合征 (GI) 是腹部及盆腔放疗产生的毒副作用之一, 一些实验研究证实由放疗引起的 GI 发生的主要原因是由于肠道祖细胞干细胞受到辐射损 [33] [34] 伤造成的 Qiu 等在对于 GI 的相关研究中发现 PUMA 在 GI 的发生中起到了关键性的作用 γ- 射线照射后,PUMA 主要通过 P53 依赖性途径诱导肠道祖细胞及干细胞凋亡 γ- 射线照射后鼠肠黏膜 PUMA mrna 表达上调, 在 PUMA -/- 的小鼠中由照射引起的肠道干细胞凋亡在 4 h 24 h 后比 PUMA 野生鼠分别减少了 92% 66% 对于 PUMA 野生型小鼠 PUMA -/- 小鼠及 P53 -/- 小鼠比较后发现 PUMA -/- 小鼠肠祖细胞的凋亡远低于 PUMA 野生型小鼠,P53 -/- 小鼠的肠祖细胞凋亡率介于两者之间, 说明 PUMA 对于肠祖干细胞的凋亡诱导作用优于 P53 另外,PUMA 的缺失不仅可以减少肠干细胞的凋亡, 还可以促进小肠隐窝的再生, 延长全身照射小鼠的存活时间,15 Gy 照射后 4 d 干细胞微集落形成实验的结果显示, 相对于 PU MA 野生型小鼠, PUMA 敲除小鼠小肠隐窝增长了一倍,PUMA 敲除小鼠经 Gy 全身照射后的存活时间比野生小鼠延长了将近 5 0 % 因此, 利用小分子 P U M A 抑制剂抑制 PUMA 在正常组织中的表达对于肿瘤的治疗会有相对的促进作用骨髓抑制是放化疗最常见的毒副作用之一急性骨髓抑制主要是造血祖细胞发生凋亡所致而在某些化疗药物或放射治疗情况下会引起造血干细胞的损伤, 造成持久性骨髓抑制这些毒副作用直接影响到治疗效果及患者的生存质量, 严重时可以导 [35] 致个体死亡 Shao 等研究表明, 敲除 PUMA 可以增加接受致死量照射的小鼠存活率, 对造血干细胞和祖细胞有保护作用, 而对成熟分化细胞则没有保护作用 PUMA 单拷贝缺失或 PUMA 活性暂时性抑制丧失 γ- 射线诱导 PUMA 表达作用, 可减少小鼠辐射死亡提示通过 PUMA 的活性可能是一种可有 [37] 效保护放疗患者造血干细胞的新策略 Wu 等的相关研究也发现 PUMA 的缺失可以有效地保护造血干细胞免受 p53 蛋白依赖性辐射诱导的细胞凋亡另外, 放疗还会引起外周血白细胞的减少及神经细胞的凋亡, 一些研究发现, 如果 PU MA 缺失, [36] 则不出现白细胞的减少, 与之相似, 在 PUMA 缺失 [37] 的小鼠, 放疗后也不出现神经细胞的凋亡综上所述, 利用一些小分子物质等抑制 PUMA 在正常组织的表达, 可以有效减少正常细胞的凋亡, 减轻由放化疗引起的正常组织损伤, 相对促进放化疗对肿瘤的治疗效果 3 问题与展望作为 p53 上调细胞凋亡调控因子,PUMA 可通过 p53 依赖及 p53 非依赖途径诱导细胞凋亡, 自 2001 年 PUMA 发现以来许多研究都证实了 PUMA 作为细胞凋亡必需介导者的重要作用, 并在一定程度上阐述了其促凋亡机制尽管如此,PUMA 在细胞凋亡中的具体作用及其在细胞凋亡信号通路中与其他分子间的相互作用还有待阐明随着对 P U M A 研究的不断深入, 一方面会更加明确 PUMA 的细胞凋亡信号通路及与其他相关基因的相互作用的机制 ; 另一方面也会发现更多可诱导 PUMA 活化的 DNA 元件和转录因子以及其他无毒性的小分子物质, 利用这些元件和因子诱导 P U M A 在肿瘤细胞内的表达, 或特异性地阻断 PUMA 在可能受到放化疗损伤的正常细胞内的表达, 在有效杀灭肿瘤细胞的同时最大限度降低放化疗对正常细胞的杀伤作用最后, 如何增加 PUMA 在肿瘤治疗中的靶向性是目前遇到的最大困难, 也是 PUMA 由实验室走向临床的最大障碍如何利用载体的靶向特异性携带 PUMA, 特异增加 PUMA 在肿瘤组织中的表达或封闭 PUMA 在正常组织细胞中的表达, 使其免受化疗药物的损伤为改善治疗肿瘤效果创造条件, 这将是今后 PUMA 研究的方向当然, 要实现上述目标还需进行大量的研究工作, 但由于 PUMA 强大的促凋亡作用及较之 p53 无

5 560 生命科学第 22 卷可比拟的优点, 它在癌症的基因治疗中将是一个很有希望的作用靶点,PUMA 相关领域研究的日益深入也必将给肿瘤治疗带来更多的希望 [ 参考文献 ] [1] 赵宝锋, 刘建香, 苏旭. 细胞凋亡信号通路调控与肿瘤辐射敏感性. 中华放射医学与防护杂志, 2005, 25(4): [2] Adams JM, Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene, 2007, 26(9): [3] Yu J, Wang Z, Kinzler KW, et al. PUMA mediates the apoptotic response to p53 in colorectal cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100 (4): 1931 [4] Niizuma K, Endo H, Nito C, et al. Potential role of PUMA in delayed death of hippocampal CA1 neurons after transient global cerebral ischemia. Stroke, 2009, 40(2): [5] Avila JL, Grundmann O, Burd R, et al. Radiation-induced salivary gland dysfunction results from p53-dependent apoptosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 73(2): [6] Nakano K, Vousden KH. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53. Mol Cell, 2001, 7(3): [7] You H, et al. FOXO3a-dependent regulation of Puma in response to cytokine/ growth factor withdrawal. 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Microsoft Word - 360145.doc 项目批准号 81273814 归口管理部门申请代码收件日期 H2716 360145 y 国家自然科学基金委员会资助项目计划书资助类别 : 面上项目亚类说明 : 非连续资助类项目附注说明 : 项目名称 : 益气养肺法拮抗 bfgf 对肺癌微环境介导化疗