IL-4 和 IL-13 在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系刘瑞, 等 491 Keywords expression of IL-4 and IL-13 in the tissues. Results: The positive rate of IL-4 protein in

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1 490 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2018, 38(3) doi: /j.issn View this article at: IL-4 和 IL-13 在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系 刘瑞 1, 罗前程 2, 朱鸿玲 1, 尤文 1, 沈佩玲 1, 王星 1, 李湘麒 1 1, 顾明君 ( 上海市浦东新区公利医院 1. 内分泌科 ;2. 急诊医学科, 上海 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma,ptc) 肿瘤组织中 IL-4 和 IL-13 的表达情况及其与临床病理特征 患者术后复发 ( 包括转移 ) 的关系 方法 : 收集经病理证实的 PTC 及癌旁组织标本 185 例, 另取正常甲状腺组织 20 例作为对照组 采用免疫组织化学法检测组织中 IL-4 和 IL-13 蛋白表达情况 结果 : 癌组织中 IL-4 蛋白的阳性表达率为 95.68%, 显著高于癌旁组织 37.84% 和正常组织 5.00%(P<0.05) 癌组织中 IL-13 蛋白的阳性表达率为 90.81%, 显著高于癌旁组织 41.08% 和正常组织 0.00%(P<0.05) IL-4 和 IL-13 表达情况与肿瘤最大直径 浸润深度 分化程度 TNM 分期等临床特征均有明显相关性 (P<0.05) IL-4 高表达组术后复发率显著高于 IL-4 低表达组, 差异有统计学意义 (χ 2 =5.491,P=0.019) IL-13 高表达组术后复发率显著高于 IL-13 低表达组, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.345,P=0.037) COX 回归分析结果显示 :IL-4 高表达和 IL-13 高表达是影响 PCT 患者术后复发的独立危险因素 (P<0.05) 结论:IL-4 和 IL-13 在 PTC 肿瘤组织中表达上调, 与肿瘤最大直径 浸润深度 分化程度和 TNM 分期有关,IL-4 和 IL-13 在肿瘤组织中的高表达是术后复发 ( 包括转移 ) 的独立危险因素 [ 关键词 ] 甲状腺乳头状癌 ; 白细胞介素 -4; 白细胞介素 -13; 临床病理特征 ; 预后 Expression of IL-4 and IL-13 in thyroid papillary carcinoma and their relationship with clinicopathological parameters and prognosis LIU Rui 1, LUO Qiancheng 2, ZHU Hongling 1, YOU Wen 1, SHEN Peiling 1, WANG Xing 1, LI Xiangqi 1, GU Mingjun 1 (1. Department of Endocrinology; 2. Department of Emergency Medicine, Public Hospital of Shanghai Pudong District, Shanghai , China) Abstract Objective: To investigate the expression of IL-4 and IL-13 in papillary thyroid carcinoma (PTC) and its relationship with clinicopathological features and postoperative recurrence (including metastasis). Methods: A total of 185 cases of pathologically confirmed papillary thyroid carcinoma and adjacent tissues were collected. Another 20 cases of normal thyroid tissue as a control group. Immunohistochemistry was used to detect the 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 顾明君, Gumj1234@126.com 基金项目 (Foundation item): 上海市卫生和计划生育委员会科研课题 ( ) This work was supported by Shanghai Health and Family Planning Committee Research Project, China ( ).

2 IL-4 和 IL-13 在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系刘瑞, 等 491 Keywords expression of IL-4 and IL-13 in the tissues. Results: The positive rate of IL-4 protein in cancer tissues was 95.68%, which was significantly higher than that in adjacent tissues 37.84% and normal tissues 5.00% (P<0.05). The positive rate of IL-13 protein in cancer tissues was 90.81%, which was significantly higher than that in adjacent tissues 41.08% and normal tissues 0.00% (P<0.05). The expression of IL-4 and IL-13 had significant relationship with clinical features such as tumor size, depth of invasion, differentiation and TNM staging (P<0.05). The recurrence rate of high IL-4 expression group was significantly higher than that of low IL-4 expression group (χ 2 =5.491, P=0.019). The recurrence rate of IL-13 high expression group was significantly higher than that of IL- 13 low expression group, the difference was statistically significant (χ 2 =4.345, P=0.037). COX regression analysis showed that high expression of IL-4 and high expression of IL-13 were independent risk factors for postoperative recurrence in patients with PCT (P<0.05). Conclusion: IL-4 and IL-13 in PTC tumor tissue are upregulated, and are related to tumor size, depth of invasion, differentiation and TNM staging, and the high expression of IL-4 and IL-13 in tumor tissue is an independent risk factor for postoperative recurrence (including metastasis). thyroid papillary carcinoma; interleukin-4; interleukin-13; clinicopathological features; prognosis 甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma, PTC) 是甲状腺癌最常见的病理类型, 占所有甲状腺 癌的 80%~85% [1] 绝在多数 PTC 患者采用手术加辅 助治疗后预后良好,10 年生存率达 93%, 但对于术 后复发或转移患者, 病死率则显著上升 [2] [3] 研究 证实 : 淋巴结转移和肿瘤扩散到甲状腺腺叶外是 肿瘤复发的独立危险因素 因此, 探究 PTC 发生发 展及转移的相关机制, 以改善患者预后成为目前 研究的热点 IL-4 和 IL-13 是两种 Th2 型细胞因子, 具有促炎和免疫调节功能 [4] [5] 研究表明 :IL-4 和 IL-13 在多种肿瘤组织和外周血中的表达水平均增 [6] 加 近来研究表明 :IL-4 和 IL-13 表达异常在癌症 的发病机制中起重要作用, 与临床上多种的恶性 肿瘤发生发展 转移及预后密切相关 然而,IL-4 和 IL-13 在 PTC 中的研究相对较少 本研究旨在探 讨 PTC 肿瘤组织中 IL-4 和 IL-13 的表达情况及其与 临床病理特征的关系, 并初步探讨二者与患者术 后复发 ( 包括转移 ) 的关系, 现报告如下 1 资料与方法 1.1 一般资料 收集 2012 年 1 月至 2015 年 8 月上海市浦东 新区公利医院病理科归档的, 经手术切除的 PTC 及癌旁组织的冷冻组织标本 185 例, 年龄 18~65(42.17±8.46) 岁, 男 81 例, 女 104 例 纳入标 准 :1) 所有患者均经甲状腺彩超 术中快速冷冻 切片检查 术后组织病理学检查确诊 ;2) 术前未 行放疗 化疗或其他相关治疗 ;3) 所有患者均为 初发患者 ;4) 所有患者临床及随访资料完整 ;5) 所 有患者均知情同意并签署知情同意书 排除标准 :1) 伴其他部位恶性肿瘤 ;2) 伴因感染性 毒性或自身免疫性疾病 ;3) 伴严重心脑血管疾病及内分泌系统疾病 ;4) 随访资料不完整及失访患者 本研究经本院伦理委员会批准 另取尸检后经病理检验证实为正常甲状腺组织 20 例作为对照组, 年龄 19~64(42.44±11.07) 岁, 男 8 例, 女 12 例 纳入标准 :1) 所有尸检标本均已排除免疫性疾病 恶性肿瘤等相关疾病 ;2) 已签署知情同意书 所有患者术后随访 24 个月, 以影像学结合穿刺病理学活检方式确认患者预后 预后终点事件定义为术后 24 个月内的全因肿瘤复发 ( 包括转移 ) 或完成 24 个月随访未发生复发或转移 1.2 主要试剂辣根过氧化物酶标记山羊抗小鼠 IgG 购自英国 Abcam 公司 ;IP 裂解液购自碧云天生物技术研究所 ; 兔抗人 IL-4 和 IL13 抗体均购自美国 Sigma- Aldrich 公司 ;DAB 显色试剂盒购自上海沪震实业有限公司 1.3 免疫组织化学法检测所有冷冻组织标本经 4% 多聚甲醛固定 脱钙 脱水 透明 浸蜡及石蜡包埋后, 将石蜡切片 ( 厚 3 μm) 用二甲苯脱蜡, 梯度乙醇水合 于 0.01 mol/l 柠檬酸钠中孵育 20 min,3% 过氧化氢中孵育 10 min, 10% 正常山羊血清中孵育 30 min 将切片与白细胞介素 -17 受体 D(interleukin-17 receptor D,IL-17RD) 的一抗于 4 孵育过夜 以 PBS 孵育的切片作为阴性对照 室温下, 将切片

3 492 临床与病理杂志, 2018, 38(3) 与碱性磷酸酶 (ALP) 偶联的山羊抗兔 IgG 孵育 1 h PBS 洗涤 3 后, 加入 100 μl DAB 显色, 于光镜下观察 阳性染色为细胞质 细胞核和 / 或细胞膜呈棕黄色至深棕色染色 每张切片于光镜下随机选取 5 个高倍视野 ( 400), 采用双盲法判断着色细胞数及染色程度, 共同确定表达水平 : 着色细胞数 <10% 或未染色, 记 ( ); 着色细胞数为 10%~20% 而染色弱至中等, 记 (+); 着色细胞 10%~20% 且染色强, 或着色细胞 21%~50% 而染色弱至中等, 记 (++); 着色细胞 20%~50% 而染色强, 或着色细胞 >50%, 记 (+++) 其中,IL-4 和 IL-13 表达 ( ) 和 (+) 定义为低表达,(++) 和 (+++) 定义为高表达 1.4 统计学处理采用统计学软件 SPSS 21.0 进行数据分析 计数资料行 χ 2 检验或 Fisher 精确分析 ; 采用 Kaplan- Meier 曲线及 Log-rank 检验分析 IL-4 及 IL-13 与 PTC 患者复发的关系 ; 采用 COX 比例风险模型分析影响患者复发的危险因素因素 P<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 PTC 组织中 IL-4 表达情况癌组织中 IL-4 的阳性表达率显著高于癌旁组织和正常组织, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 癌旁组织中 IL-4 阳性表达率显著高于正常组织, 差异有统计学意义 (P<0.05; 图 1, 表 1) 2.2 PTC 组织中 IL-13 表达情况癌组织中 IL-13 的阳性表达率显著高于癌旁组织和正常组织, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 癌旁组织中 IL-13 阳性表达率显著高于正常组织, 差异有统计学意义 (P<0.05; 图 2, 表 2) A B C 图 1 免疫组织化学法检测 IL-4 的表达 ( 400) Figure 1 Immunohistochemical staining of IL-4 expression ( 400) (A) 正常组织 ;(B) 癌旁组织 ;(C) 癌组织 (A) Normal tissue; (B) Paracancer tissue; (C) Cancer tissue. 表 1 PTC 组织中 IL-4 表达情况 Table 1 IL-4 expression in PTC tissue 组别 n IL-4 表达 阳性表达率 /% 癌组织 * # 癌旁组织 * 正常组织 与正常组织相比,*P<0.05; 与癌旁组织相比, # P<0.05 *P<0.05 vs the normal tissue; # P<0.05 vs paracancerous tissue.

4 IL-4 和 IL-13 在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系刘瑞, 等 493 A B C 图 2 免疫组织化学法检测 IL-13 的表达 ( 400) Figure 2 Immunohistochemical staining of IL-13 expression ( 400) (A) 正常组织 ;(B) 癌旁组织 ;(C) 癌组织 (A) Normal tissue; (B) Paracancer tissue; (C) Cancer tissue. 表 2 PTC 组织中 IL-13 表达情况 Table 2 IL-13 expression in PTC tissue 组别 n IL 阳性表达率 /% 癌组织 * # 癌旁组织 * 正常组织 与正常组织相比,*P<0.05; 与癌旁组织相比, # P<0.05 *P<0.05 vs normal tissue; # P<0.05 vs paracancerous tissue. 2.3 PTC 组织中 IL-4 和 IL-13 与临床病理特征的关系 185 例 PTC 患者中,IL-4 高表达组 114 例,IL-4 低表达组 71 例, 高表达率 61.62%(114/185);IL-13 高表达组 107 例,IL-13 低表达组 78 例, 高表达率 57.84%(107/185) IL-4 和 IL-13 表达情况与 PTC 患者性别 年龄无明显关系 (P<0.05) IL-4 和 IL-13 表达情况与肿瘤最大直径 浸润深度 分化程度 TNM 分期等临床特征均有明显相关性 (P<0.05, 表 3) 2.4 PTC 组织中 IL-4 高表达与预后的关系 185 例 PTC 患者随访 24 个月, 术后复发 ( 包括转移 ) 患者 37 例, 未复发患者 148 例, 术后复发率为 20.0%(37/185) 其中,IL-4 高表达组中复发 29 例, 未复发 85 例, 术后复发率 25.44%(29/114);IL-4 低表达组中复发 8 例, 未复发 63 例, 术后复发率 11.27%(8/71) Kaplan-Meier 生存分析显示 :IL-4 高表达组术后复发率显著高于 IL-4 低表达组, 差异 有统计学意义 (χ 2 =5.491,P=0.019; 图 3) 2.5 PTC 组织中 IL-13 高表达与预后的关系 IL-13 高表达组中复发 27 例, 未复发 80 例, 术后复发率 25.23%(27/107);IL-13 低表达组中复发 10 例, 未复发 68 例, 术后复发率 12.82%(10/78) Kaplan-Meier 生存分析显示 :IL-13 高表达组术后复发率显著高于 IL-13 低表达组, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.345,P=0.037; 图 4) 2.6 PTC 预后的单因素和多因素 COX 回归分析采用 COX 比例风险回归模型进行 PTC 患者术后复发 ( 转移 ) 的单因素和多因素生存分析 单因素分析结果显示 : 肿瘤最大直径 浸润深度 分化程度 TNM 分期 IL-4 水平和 IL-13 水平均是影响 PCT 患者术后复发的影响因素 (P<0.05) 多因素分析结果显示 :TNM 分期 IL-4 表达和 IL-13 表达是影响 PCT 患者术后复发的独立危险因素 (P<0.05, 表 4)

5 494 临床与病理杂志, 2018, 38(3) 表 3 PTC 组织中 IL-4 和 IL-13 与临床病理特征的关系 Table 3 Correlation of IL-4 and IL-13 in PTC tissue with clinicopathological features IL-4 IL-13 参数 n χ 2 P 高表达 (n=114) 低表达 (n=71) 高表达 (n=107) 低表达 (n=78) 性别 男 女 年龄 / 岁 < 肿瘤最大直径 /cm < 浸润深度 T1+T T3+T 分化程度 < <0.001 高 中 低 TNM 分期 I+II III+IV χ 2 P 生存函数 生存函数 IL-4 高表达 IL-4 低表达 IL-13 高表达 IL-13 低表达 术后复发函数 术后复发函数 术后随访时间 / 月 图 3 PTC 组织中 IL-4 高表达与预后的关系 Figure 3 Correlation of IL-4 high expression in PTC tissue with prognosis 术后随访时间 / 月 图 4 PTC 组织中 IL-13 高表达与预后的关系 Figure 4 Correlation of IL-13 high expression in PTC tissue with prognosis

6 IL-4 和 IL-13 在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系刘瑞, 等 495 表 4 影响甲状腺乳头状癌患者预后的单因素和多因素 COX 分析 Table 4 Single and multifactorial COX analysis of prognosis of patients with papillary thyroid carcinoma 变量 分类 单因素多因素 HR (95%CI) P HR (95%CI) P 年龄 60 岁 vs <60 岁 0.63 (0.31~1.07) (0.36~1.18) 性别 男 vs 女 0.10 (0.11~1.26) (0.82~3.15) 肿瘤最大直径 <3 cm vs 3 cm 5.43 (2.89~10.48) < (0.61~3.89) 浸润浓度 T1+T2 vs T3+T (2.41~6.54) < (0.58~2.01) 分化程度 中高 vs 低 3.08 (1.56~3.73) < (0.33~3.68) TNM 分期 I+II vs III+IV 2.24 (1.43~3.64) (1.46~3.78) IL-4 水平 高表达 vs 低表达 5.72 (3.57~9.12) < (3.14~8.02) <0.001 IL-13 水平 高表达 vs 低表达 3.56 (1.78~7.12) < (1.67~6.06) < 讨论 [7] 近年来, 研究证实炎症性微环境在肿瘤的发 生发展中起重要作用 在肿瘤的炎症性微环境中 炎症细胞可能通过分泌一些炎性细胞因子来发挥 促肿瘤作用 IL-4 和 IL-13 是由活化的 Th2 细胞分泌 的炎性细胞因子, 在免疫抑制和免疫调节中发挥 [8] 重要作用 研究证实 :IL-4 和 IL-13 在肿瘤中起重 [9] 要作用 Liu 等发现 :IL-4 可直接诱导肿瘤细胞 增殖, 并通过介导对细胞凋亡的抗性而促进肿瘤 [10] 生长 To d a ro 等发现 : 人结肠癌和乳腺癌细胞 中 IL-4 表达的上调能够促进抗细胞凋亡蛋白表达, 从而抑制死亡配体诱导的细胞凋亡, 而 IL-4 表达 的抑制能够降低肿瘤生长 然而,IL-13 在不同肿 [8] 瘤中的作用截然相反 有研究发现 :IL-13 蛋白 在胰腺癌 结肠癌等恶性肿瘤中高表达, 且 IL-13 能够促进胰腺癌和前列腺癌细胞的增殖 另外一 [11] 些研究发现 :IL-13 能够抑制乳腺癌的增殖 这 些研究提示 IL-13 在肿瘤发生过程中表现出双重特 性 目前,IL-4 和 IL-13 与 PTC 的关系研究相对较 [12] 少 蔚青等研究发现 IL-13 在 PTC 中高表达, 而 [13] 在正常甲状腺组织中不表达 Tanciu 等发现 PTC 患者血清 IL-4 水平显著升高, 但在肿瘤组织中的表 达情况尚不清楚 本研究发现 :IL-4 和 IL-13 蛋白在 PTC 中的阳 性表达率显著高于癌旁组织和正常甲状腺组织, 提示 IL-4 和 IL-13 表达的上调可能在 PTC 的发生发 展中起重要作用 进一步分析发现 :IL-4 和 IL-13 在 PTC 中的表达情况与肿瘤最大直径有关, 提示 IL-4 和 IL-13 表达的上调可能促进肿瘤细胞增殖, 从而参与肿瘤生长 IL-4 和 IL-13 与肿瘤浸润深度 有关, 提示 IL-4 和 IL-13 表达的上调可能促进肿 瘤细胞迁移 侵袭, 引起肿瘤浸润 另外,IL-4 和 IL-13 与肿瘤分化程度 TNM 分期均有关, 提 示 IL-4 和 IL-13 表达的上调可能参与疾病的恶性 进展 尽管 IL-4 和 IL-3 在 PTC 发生发展中的作用 [14] 尚不明确, 但有研究表明 : 作为恶性和基质细 胞产物的 IL-4 和 IL-13 可以刺激肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 极化为 M2 表型, 从而促进肿瘤细胞的增 [15] 殖 存活和转移 研究发现 :IL-4 可直接诱导肿 瘤细胞增殖, 并传导对肿瘤细胞凋亡的抗性以促 [16] 进肿瘤生长 另有研究发现 :IL-4 和 IL-13 可能 通过调控 IL-4R 信号通路及其下游转录因子 STAT6 的激活, 触发肿瘤免疫监视的负调控作用, 进而 促进肿瘤细胞的增殖 迁移和组织侵袭 结合过 往研究推测 :IL-4 和 IL-13 可以直接作用于肿瘤细 胞促进 PTC 肿瘤细胞增殖生长, 也可间接将肿瘤相 关巨噬细胞极化, 或通过负向调控肿瘤免疫监视 作用, 促进肿瘤的发生发展和转移 局部复发和远处转移给 PTC 的临床治疗带来 困难, 且是导致患者术后预后差的主要原因 研 [17] 究表明 : 远处转移是 PTC 最主要的致死病因, 局部或远处转移患者的 10 年复发率高达 30%, 其中 8%PCT 局部复发患者直接致死, 且远处转移的复 发患者死亡率高达 50% 因此, 探寻影响 PTC 患者 术后转移和复发的机制, 对疾病预后的改善具有 重要临床意义 [13] Stanciu 等发现 :PTC 患者血清 IL-4 水平升高 与疾病持续性 / 复发性有关, 可用来预测 PTC 复发 [18] 风险 Li 等发现 :IL-13 高表达与食管癌患者疾

7 496 临床与病理杂志, 2018, 38(3) 病进展的晚期和预后不良有关 这些研究提示 : IL-13 和 IL-4 在肿瘤组织中的表达情况可能影响患者术后预后情况 本研究采用 Kaplan-Meier 分析评估 IL-4 和 IL-13 对 PTC 患者预后的影响发现 :IL-4 和 IL-13 高表达患者术后复发 ( 包括转移 ) 情况明显高于低表达患者 进一步进行 COX 比例风险回归模型分析发现 :IL-4 和 IL-13 高表达是 PTC 患者术后复发转移发生风险的独立危险因素 提示 IL-4 和 IL-13 高表达与 PTC 患者术后复发转移有关, 肿瘤来源的 IL-4 和 IL-13 可以作为癌症患者预后的生物标志和潜在治疗靶标 然而, 本研究还存在一些局限 首先, 本研究所纳入样本量较少,IL-4 和 IL-13 表达的预后意义需要在更大队列中进行验证 其次, 本研究仅选择正常甲状腺组织 PTC 组织及其癌旁组织进行研究, 而对其他甲状腺疾病组织中的表达情况未做探讨, 后续需进一步分析 IL-4 和 IL-13 在甲状腺疾病进展过程中作用 第三, 本研究是一项回顾性研究, 患者血液样本不可用, 因此基于血清的 IL-4 和 IL-13 水平与患者结果之间的关联并未建立, 应进一步检查血液样本 最后, 在后续实验中, 需要在 PTC 中评估 IL-4 和 IL-13 受体的预后价值, 以期阐明这些关联与疾病发生潜在机制的关系 综上所述,IL-4 和 IL-13 在 PTC 肿瘤组织中表达上调, 与肿瘤最大直径 浸润深度 分化程度和 TNM 分期有关,IL-4 和 IL-13 在肿瘤组织中的高表达是术后复发 ( 包括转移 ) 的独立危险因素 因此, 探究炎症性肿瘤微环境在 PTC 的发生进展中的作用, 对开发新型靶向治疗方式以预防术后复发具有重要临床意义 参考文献 1. 朱精强. 甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识 [ J]. 中国实用外科杂志, 2015, 35(7): ZHU Jingqiang. Conclusion of parathyroid glands in thyroid surgery[ J]. Chinese Journal of Practical Surgery, 2015, 35(7): 张敬伟, 段冬梅, 袁小笋, 等. 碘联合优甲乐治疗对甲状腺乳头状癌术后细胞转移及患者生存率的影响 [ J]. 中国地方病防治杂志, 2017, 32(3): ZHANG Jingwei, DUAN Dongmei, YUAN Xiaosun, et al. Effect of iodine combined with Euthyrox on the cell metastasis after thyroid papillary carcinoma surgery and patients survival[ J]. Chinese Journal of Control of Endemic Diseases, 2017, 32(3): 李晓京, 杨乐, 马斌林 例甲状腺微小乳头状癌颈部中央 区淋巴结转移危险因素分析 [ J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2017, 31(1): LI Xiaojing, YANG Le, MA Binlin. Risk factors for central lymph node metastasis in 1988 papillary thyroid microcarcinoma patients[ J]. Journal of Clinical Otorhinolaryngology, 2017, 31(1): May RD, Fung M. Strategies targeting the IL-4/IL-13 axes in disease[ J]. Cytokine, 2015, 75(1): Hallett MA, Venmar KT, Fingleton B. Cytokine stimulation of epithelial cancer cells: the similar and divergent functions of IL-4 and IL-13[ J]. Cancer Res, 2012, 72(24): Cheng J. Response to letter to editor: sacroiliac steroid injections do not predict ablation relief-not a surprise[ J]. Pain Med, 2013, 14(1): 马守宝, 林丹丹, 刘海燕. 炎症细胞因子在肿瘤微环境中的作用及其作为治疗靶点的研究进展 [ J]. 生命科学, 2016, 28(2): MA Shoubao, LIN Dandan, LIU Haiyan. Inflammatory cytokines as therapeutic targets in tumor immunotherapy[ J]. Chinese Bulletin of Life Sciences, 2016, 28(2): Wu Y, Doroshow JH. Abstract 5358: IL-4/IL-13 induce Duox2/ DuoxA2 expression and reactive oxygen production in human pancreatic and colon cancer cells[ J]. Cancer Res, 2014, 74(19 Supplement): Liu CT, Xin Y, Tong CY, et al. Production of interleukin-4 in CD133+ cervical cancer stem cells promotes resistance to apoptosis and initiates tumor growth[ J]. Mol Med Rep, 2016, 13(6): Todaro M, Lombardo Y, Francipane MG, et al. Apoptosis resistance in epithelial tumors is mediated by tumor-cell-derived interleukin-4[ J]. Cell Death Differ, 2008, 15(4): 李文林, 吴红, 孟闯, 等. IL-13 对与成纤维细胞共培养的乳腺癌细胞表达 Bcl-2 和 TIGAR 的影响 [ J]. 免疫学杂志, 2016, 32(2): LI Wenlin, WU Hong, MENG Chuang, et al. The effects of IL-13 on the expression of Bcl-2 and TIGAR in breast cancer cells co-cultured with fibroblasts[ J]. Journal of Immunology, 2016, 32(2): 蔚青, 金晓龙, 叶蕾, 等. IL-13 和 CXCR4 在甲状腺乳头状癌中的表达及其相关性 [ J]. 中华内分泌外科杂志, 2010, 4(2): WEI Qing, JIN Xiaolong, YE Lei, et al. Expression of IL-13 and CXCR4 in papillary thyroid carcinoma and their correlation[ J]. Chinese Journal of Endocrinology, 2010, 4(2): Stanciu AE, Serdarevic N, Hurduc AE, et al. IL-4, IL-10 and high sensitivity-crp as potential serum biomarkers of persistent/recurrent disease in papillary thyroid carcinoma with/without Hashimoto's thyroiditis[ J]. Scand J Clin Lab Invest, 2015, 75(7): Ruffell B, Affara NI, Coussens LM. Differential macrophage programming in the tumor microenvironment[ J]. Trends Immunol, 2012, 33(3):

8 IL-4 和 IL-13 在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系刘瑞, 等 Jia Y, Xie X, Shi X, et al. Associations of common IL-4 gene polymorphisms with cancer risk: a meta-analysis[ J]. Mol Med Rep, 2017, 16(2): 邹存义, 吴安华. IL-13Rα2 及 IL-13 在胶质瘤发生发展及治疗中的研究进展 [ J]. 转化医学电子杂志, 2017, 4(7): ZOU Cunyi, WU Anhua. Research progress of IL-13Rα2 and IL-13 in the development and treatment of glioma[ J]. Translational Medicine, 2017, 4(7): 何雨歆, 周雨秋, 李超, 等. 甲状腺乳头状癌淋巴管特性及转移机制研究进展 [ J]. 肿瘤预防与治疗, 2016, 29(2): HE Yuxin, ZHOU Yuqiu, LI Chao, et al. Progress in lymphangiogenesis and metastasis of papillary thyroid carcinoma[ J]. Journal of Cancer Control and Treatment, 2016, 29(2): Li J, Zhang BZ, Qin YR, et al. CD68 and interleukin 13, prospective immune markers for esophageal squamous cell carcinoma prognosis prediction[ J]. Oncotarget, 2016, 7(13): 本文引用 : 刘瑞, 罗前程, 朱鸿玲, 尤文, 沈佩玲, 王星, 李湘麒, 顾明君. IL-4 和 IL-13 在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征和预后的关系 [ J]. 临床与病理杂志, 2018, 38(3): doi: /j.issn Cite this article as: LIU Rui, LUO Qiancheng, ZHU Hongling, YOU Wen, SHEN Peiling, WANG Xing, LI Xiangqi, GU Mingjun. Expression of IL-4 and IL-13 in thyroid papillary carcinoma and their relationship with clinicopathological parameters and prognosis[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2018, 38(3): doi: /j.issn

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戊 酸 雌 二 醇 片 联 合 宫 颈 注 射 利 多 卡 因 用 于 绝 经 后 妇 女 取 环 的 临 床 效 果 评 价 陆 琴 芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临 床 与 病 理 杂 志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊 酸 雌 二 醇 片 联

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